Rho-ассоциированная протеинкиназа с суперспиральным доменом (ROCK) представляет собой серин/треониновую киназу, действующую ниже малой ГТФазы RhoA2). Идентифицированы две изоформы, ROCK1 и ROCK2, с 92% гомологией в киназном домене2). Они экспрессируются в эпителии, строме и эндотелии роговицы и участвуют в реорганизации цитоскелета, пролиферации, миграции, адгезии и регуляции апоптоза2).
Клетки эндотелия роговицы (CEC) экспрессируют ROCK, и ингибиторы ROCK (RKI) способствуют заживлению ран и регенерации CEC3)4). Благодаря этому свойству RKI рассматриваются как перспективный фармакологический подход к заболеваниям эндотелия роговицы1).
Клинически используемые RKI — это рипасудил и нетарсудил. Оба изначально были разработаны как препараты для лечения глаукомы, но их эффект стимуляции регенерации эндотелия роговицы был подтвержден, что расширяет их применение при заболеваниях роговицы1)2).
Препарат
Форма выпуска и дозировка
Регион одобрения
Рипасудил
0,4% глазные капли, 2 раза в день
Япония, Китай
Нетарсудил
0,02% глазные капли, 1 раз в день
США и Европа
Y-27632
Исследовательский реагент
Не одобрен
Y-27632 является наиболее широко используемым исследовательским RKI и играет важную роль в культивировании CEC и доклинических исследованиях3).
QПочему лекарство от глаукомы эффективно и при заболеваниях роговицы?
A
Ингибиторы ROCK были разработаны как средства для лечения глаукомы, улучшающие проницаемость трабекулярной сети и шлеммова канала, снижая внутриглазное давление. Однако ROCK также экспрессируется в эндотелиальных клетках роговицы, и его ингибирование способствует пролиферации, миграции и адгезии CEC, а также подавляет апоптоз3). Таким образом, они также применяются при заболеваниях роговицы через другой механизм регенерации эндотелия роговицы.
Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD) : наиболее изученное показание. В сочетании с десцеметорексисом (DSO) способствует прозрачности роговицы, уменьшению центральной толщины роговицы и улучшению остроты зрения1).
Буллезная кератопатия (PBK) : Интракамеральная инъекция культивированных CEC с ингибитором ROCK позволила достичь плотности CEC ≥ 1000 клеток/мм² через 24 недели после операции у 10 из 11 пациентов4).
Защита CEC после операции по удалению катаракты: У пациентов с FECD, перенесших операцию по удалению катаракты, периоперационное применение RKI способствует поддержанию плотности эндотелиальных клеток роговицы (ECD) и уменьшению толщины роговицы1)
Ускорение восстановления после трансплантации роговицы: Может способствовать регенерации эндотелиальных клеток после трансплантации роговицы2)
Заживление ран эпителия роговицы: RKI стимулируют миграцию эпителиальных клеток роговицы и ускоряют закрытие ран2)
После введения ингибиторов ROCK наблюдаются следующие клинические изменения.
Прозрачность роговицы: В группе DSO + рипасудил прозрачность роговицы была достигнута у 22 из 23 пациентов. По сравнению с группой только DSO, прозрачность достигалась быстрее, с значительным улучшением максимально корригированной остроты зрения (BCVA) и значительным уменьшением центральной толщины роговицы (CCT)1)
Морфологические изменения эндотелиальных клеток роговицы: После введения рипасудила наблюдается временное нечеткость границ клеток и псевдо-гутты. Считается, что это связано с образованием выпячиваний из-за снижения сокращения актомиозина3)
Побочные эффекты: Наиболее часто встречается гиперемия конъюнктивы. Роговичная вертициллята характерна для нетарсудила2)
QУ каких пациентов можно ожидать эффекта от ингибиторов ROCK?
A
Считается, что ингибиторы ROCK наиболее эффективны у пациентов, у которых сохранился резерв здоровых эндотелиальных клеток в периферической роговице1). Они полезны при ранней и умеренной FECD в сочетании с DSO или для защиты эндотелия роговицы во время операции по удалению катаракты. При тяжелой потере эндотелиальных клеток трансплантация роговицы остается основным методом лечения1).
Когда RhoA находится в GTP-связанной (активной) форме, он связывается с Rho-связывающим доменом ROCK и активирует ROCK посредством изменения конформации2). Активированный ROCK напрямую фосфорилирует легкую цепь миозина (MLC) и подавляет миозиновую фосфатазу путем фосфорилирования субъединицы-мишени 1 миозиновой фосфатазы (MYPT1)2). Это усиливает сократимость клеток, образование стресс-фибрилл и фокальных контактов.
ROCK также активирует LIM-киназу, которая фосфорилирует и инактивирует кофилин, ингибируя деполимеризацию актиновых филаментов2).
Эпителий роговицы: Ингибирование ROCK снижает напряжение актомиозина, способствуя распластыванию и миграции клеток. Ускоряется закрытие раны2)
Строма роговицы: Подавляет TGF-β-индуцированную дифференцировку кератоцитов в миофибробласты. Y-27632 снижает количество α-SMA-положительных клеток с 4% до 0,3%2). Подавляет образование фиброзных рубцов
Эндотелий роговицы: В физиологических условиях способствует стабилизации цитоскелета и поддержанию барьерной функции. При окислительном стрессе или воспалении гиперактивация ROCK вызывает сокращение клеток, разрушение межклеточных контактов и апоптоз2). RKI способствуют прогрессии G1/S-фазы за счет повышения циклина D и подавления фосфорилирования p27Kip1, индуцируя пролиферацию CEC3)
ROCK способствует продукции цитокинов через NF-κB и рекрутированию иммунных клеток. RKI подавляют этот путь, уменьшая воспаление и фиброз2). На животных моделях также сообщалось о подавлении неоваскуляризации роговицы2). На модели трансплантации роговицы RKI уменьшали отторжение за счет увеличения регуляторных T-клеток и подавления Th17-ответа2).
Форма выпуска: Глазные капли 0,4%. Применение два раза в день
Особенности: Неселективный ингибитор ROCK1/ROCK2. Одобрен в Японии в 2014 году для лечения глаукомы и офтальмогипертензии3). Быстрое проникновение в роговицу и внутрироговичное действие около 6 часов2)
Применение на роговице: Используется для ускорения очищения роговицы после DSO. Пациенты, получавшие рипасудил, показали более высокую ECD через 3, 6 и 12 месяцев после DSO по сравнению с контрольной группой1)
Нетарсудил (Rhopressa®)
Форма выпуска: Глазные капли 0,02%. Применение один раз в день
Особенности: Помимо ингибирования ROCK1/ROCK2, обладает ингибирующим действием на транспортер норадреналина (NET), что делает его препаратом двойного действия2). Одобрен в США и Европе для лечения глаукомы
Клиническое исследование: В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с FECD было зарегистрировано значительное уменьшение центральной толщины роговицы и значительное улучшение BCVA1)
Гиперемия конъюнктивы: Наиболее частый побочный эффект. Наблюдается у 50–55% пациентов на нетаруздиле и у 60–65% на рипазудиле2). Обычно легкая и преходящая, уменьшается при продолжении применения.
Блефарит: Чаще встречается при приеме рипазудила. Развивается примерно у 25% пациентов через 12 месяцев и является наиболее частой причиной отмены препарата2). Атопический диатез является фактором риска.
Cornea verticillata (завитковое помутнение роговицы): Наблюдается примерно у 20% пациентов на нетаруздиле2). Представляет собой светло-коричневые завитковые эпителиальные отложения, не вызывающие снижения остроты зрения и исчезающие после отмены препарата. Не зарегистрировано при приеме рипазудила.
Сотовидная кератопатия (honeycomb keratopathy): Зарегистрирована для обоих препаратов1)5). Чаще возникает при декомпенсации роговицы. В большинстве случаев обратима после отмены препарата.
QЕсть ли побочные эффекты ингибиторов ROCK, влияющие на зрение?
A
Гиперемия конъюнктивы преходяща и не влияет на зрение. Cornea verticillata наблюдается примерно у 20% пациентов на нетаруздиле, но не вызывает снижения остроты зрения2). Сотовидная кератопатия может возникать у пациентов с декомпенсацией роговицы в анамнезе, но обычно обратима после отмены препарата1). Тяжелые нарушения зрения редки.
Десцеметорексис без трансплантации эндотелия (DSO: Descemet Stripping Only) — это процедура, при которой удаляется центральная десцеметова мембрана, что позволяет ожидать регенерации эндотелия за счет миграции здоровых CEC из периферии3). Совместное применение ингибитора ROCK ускоряет миграцию CEC и достижение прозрачности роговицы1).
В исследовании комбинированной терапии DSO + ингибитор ROCK прозрачность роговицы была достигнута у 22 из 23 пациентов в группе DSO + рипазудил1). По сравнению с группой только DSO (9 пациентов), в группе RKI прозрачность достигалась значительно быстрее, а улучшение BCVA и центральной толщины роговицы также было значительным1).
Клеточная терапия культивированными CEC + ингибитор ROCK
В новаторском клиническом исследовании Kinoshita и соавт. была проведена клеточная терапия с инъекцией культивированных человеческих CEC с добавлением Y-27632 в переднюю камеру 4). Из 11 пациентов с буллезной кератопатией у 10 была достигнута плотность CEC ≥ 1000 клеток/мм² через 24 недели после операции 4). Отек роговицы уменьшился до ≤ 630 мкм у 10 из 11 пациентов 4). При двухлетнем наблюдении сохранялась хорошая прозрачность роговицы без иммунной реакции 3).
Периоперационное применение у пациентов с FECD при хирургии катаракты
Хирургия катаракты у пациентов с FECD является процедурой высокого риска повреждения эндотелия роговицы, и 70% впоследствии нуждаются в трансплантации роговицы 1). Периоперационное введение RKI приводило к улучшению ECD и уменьшению центральной толщины роговицы 1). В рандомизированном исследовании 48 глаз в группе RKI были обнаружены значимые различия в ECD и центральной толщине роговицы по сравнению с контрольной группой 1).
QМогут ли ингибиторы ROCK избежать трансплантации роговицы?
A
У пациентов с ранней и умеренной FECD комбинация DSO + ингибитор ROCK позволила достичь очищения роговицы, и в некоторых сообщенных случаях удалось отсрочить или избежать трансплантации роговицы 1). Однако при запущенных случаях с выраженным снижением CEC трансплантация роговицы (EK) остается основным лечением 1). Ингибиторы ROCK также являются важным компонентом клеточной терапии для решения проблемы нехватки донорских роговиц 4).
6. Патофизиология и детальные механизмы патогенеза
В эндотелии роговицы при FECD сигнальный путь ROCK гиперактивирован, что приводит к увеличению сократимости клеток и снижению способности к пролиферации и миграции 1). Окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и аномальная процессинг белков/РНК вовлечены в процесс, приводя к каспазо-3-зависимому апоптозу 1)2).
Повышенная активность ROCK также участвует в аномалиях внеклеточного матрикса (ECM). Эндотелиальные клетки FECD аномально секретируют матриксные белки, такие как коллаген, которые откладываются в виде гутт на мембране Десцемета 1). Ингибирование ROCK может подавлять эту патологическую продукцию ECM 1).
Механизм регенерации эндотелия при ингибировании ROCK
RKI расслабляют сокращение актомиозина и способствуют распластыванию клеток. Повышение циклина D активирует прогрессию фазы G1/S, индуцируя пролиферацию CEC 3). Рипасудил стимулирует Rac1 и повышает регуляцию Snail и виментина, значительно усиливая подвижность CEC 2). Он обладает эффектом преобразования обычно покоящегося эндотелия роговицы в ремонтопригодный фенотип 2).
Y-27632 способствовал созданию системы культивирования CEC, свободной от патогенов животного происхождения 3). Добавление RKI увеличивает выход CEC в 1,96–3,36 раза 3). Подтверждено усиление адгезии клеток к субстрату, стимуляция пролиферации, повышение выживаемости и улучшение результатов криоконсервации 3).
Применение ингибиторов ROCK при заболеваниях роговицы быстро расширяется. Помимо рипасудила и нетарсудила, разрабатываются новые ингибиторы ROCK с более высокой селективностью (например, ITRI-E-212, NRL-1049) 2). Ожидается, что селективные ингибиторы ROCK2 улучшат тканевую специфичность и уменьшат нецелевые эффекты 2).
Также ведется разработка составов с пролонгированным высвобождением (наноносители, системы in situ гелеобразования), что позволяет снизить частоту введения и обеспечить долгосрочное применение при хронических заболеваниях роговицы 2).
Клеточная терапия с использованием культивированных CEC и ингибитора ROCK рассматривается как инновационный подход для преодоления глобального дефицита донорских роговиц 3)4). Проводится несколько клинических испытаний, и ожидаются долгосрочные данные по безопасности и эффективности 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
