Rho ile ilişkili sarmal içeren protein kinaz (ROCK), küçük GTPaz RhoA’nın aşağı akışında etki eden bir serin/treonin kinazdır 2). ROCK1 ve ROCK2 olmak üzere iki izoform tanımlanmıştır ve kinaz alanında %92 homoloji gösterirler 2). Kornea epiteli, stroması ve endotelinde eksprese edilir ve hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi, hücre çoğalması, göçü, yapışması ve apoptozun düzenlenmesinde rol oynar 2).
Kornea endotel hücreleri (CEC) ROCK eksprese eder ve ROCK inhibitörleri (RKI), CEC’lerin yara iyileşmesini ve rejenerasyonunu hızlandırır 3)4). Bu özellik nedeniyle RKI’ler, kornea endotel hastalıkları için umut verici bir farmakolojik yaklaşım olarak dikkat çekmektedir 1).
Klinik olarak kullanılan RKI’ler ripasudil ve netarsudil’dir. Her ikisi de aslen glokom tedavisi için geliştirilmiş olmakla birlikte, kornea endotel rejenerasyonunu hızlandırma etkileri doğrulanmış ve kornea hastalıklarına uygulamaları genişlemektedir 1)2).
İlaç
Formülasyon ve doz
Onay bölgesi
Ripasudil
%0.4 göz damlası, günde 2 kez
Japonya ve Çin
Netarsudil
%0.02 göz damlası, günde 1 kez
ABD ve Avrupa
Y-27632
Araştırma reaktifi
Onaylanmamış
Y-27632 en yaygın kullanılan araştırma amaçlı RKI’dir ve kültüre edilmiş CEC teknolojisi ile preklinik çalışmalarda önemli bir rol oynar3).
QGlokom ilacı neden kornea hastalıklarında da etkilidir?
A
ROCK inhibitörleri, trabeküler ağ ve Schlemm kanalı geçirgenliğini artırarak göz içi basıncını düşüren glokom ilaçları olarak geliştirilmiştir. Ancak ROCK, kornea endotel hücrelerinde de eksprese edilir ve inhibisyonu, CEC’lerin proliferasyonunu, göçünü ve yapışmasını artırır, apoptozu baskılar3). Bu nedenle, kornea endotel rejenerasyonu gibi farklı bir mekanizma yoluyla kornea hastalıklarında da uygulanmaktadır.
Fuchs endotel distrofisi (FECD): En çok araştırılan endikasyondur. Descemet membran soyulması (DSO) ile birlikte kullanımı, kornea şeffaflığının hızlanması, merkezi kornea kalınlığının azalması ve görme iyileşmesi ile sonuçlanmıştır1).
Büllöz keratopati (PBK): Kültüre edilmiş CEC + ROCK inhibitörünün ön kamaraya enjeksiyonu, 11 hastanın 10’unda ameliyat sonrası 24. haftada 1.000 hücre/mm²’nin üzerinde CEC yoğunluğu sağlamıştır4).
İris-kornea endotel sendromu (ICE): RKI’nin kornea endotel yetmezliği için potansiyel faydası öne sürülmüştür2).
Perioperatif Uygulama
Katarakt Cerrahisi Sonrası Kornea Endotel Hücrelerinin Korunması: FECD hastalarında katarakt cerrahisi sırasında perioperatif RKI kullanımı, kornea endotel hücre yoğunluğunun (ECD) korunması ve kornea kalınlığının azalması ile ilişkilendirilmiştir1)
Kornea Nakli Sonrası İyileşmenin Hızlandırılması: Kornea nakli sonrası endotel hücre rejenerasyonunu hızlandırabilir2)
ROCK inhibitörü uygulamasından sonra aşağıdaki klinik değişiklikler gözlenir.
Kornea Şeffaflığı: DSO + ripasudil kombinasyonu grubunda 23 hastanın 22’sinde kornea şeffaflığı elde edildi. Sadece DSO grubuna kıyasla şeffaflığa daha hızlı ulaşıldı, düzeltilmiş en iyi görme keskinliğinde (BCVA) anlamlı iyileşme ve merkezi kornea kalınlığında (CCT) anlamlı azalma gözlendi1)
Kornea Endotel Hücre Morfolojisinde Değişiklikler: Ripasudil uygulamasından sonra geçici hücre sınırı belirsizliği ve pseudo-guttae gözlenir. Bunun, aktomiyozin kasılmasının azalmasına bağlı çıkıntı oluşumundan kaynaklandığı düşünülmektedir3)
Yan Etki Bulguları: En sık konjonktival hiperemi görülür. Kornea vertisillata (cornea verticillata) netarsudil için karakteristiktir2)
QROCK inhibitörünün etkili olması hangi hastalarda beklenir?
A
ROCK inhibitörünün, periferik korneada sağlıklı endotel hücre rezervi kalmış vakalarda en etkili olduğu düşünülmektedir1). Hafif-orta FECD’de DSO ile birlikte kullanıldığında veya katarakt cerrahisi sırasında kornea endotelini korumada faydalıdır. İleri derecede endotel hücre kaybı olan vakalarda kornea nakli hala temel tedavidir1).
RhoA, GTP bağlı (aktif) forma geçtiğinde ROCK’un Rho bağlanma alanına bağlanır ve yapısal değişiklik yoluyla ROCK’u aktive eder2). Aktive olan ROCK, miyozin hafif zincirini (MLC) doğrudan fosforile eder ve miyozin fosfataz hedef alt birimi 1’in (MYPT1) fosforilasyonu yoluyla miyozin fosfatazı inhibe eder2). Bu, hücre kasılmasını, stres fiber oluşumunu ve fokal adezyonu artırır.
ROCK ayrıca LIM kinazı aktive eder ve kofilini fosforile ederek inaktive eder, böylece aktin filamentlerinin depolimerizasyonunu inhibe eder2).
Kornea Endoteli: Fizyolojik koşullarda hücre iskeletinin stabilizasyonuna ve bariyer fonksiyonunun korunmasına katkıda bulunur. Oksidatif stres veya inflamasyon altında ROCK’un aşırı aktivasyonu hücre büzülmesine, bağlantıların bozulmasına ve apoptoza yol açar2). RKI, siklin D artışı ve p27Kip1 fosforilasyonunun inhibisyonu ile G1/S faz ilerlemesini hızlandırarak kornea endotel hücre proliferasyonunu indükler3)
ROCK, NF-κB aracılı sitokin üretimini ve immün hücre göçünü artırır. RKI bu yolu inhibe ederek inflamasyonu ve fibrozu azaltır2). Hayvan modellerinde korneal neovaskülarizasyonu baskıladığı da rapor edilmiştir2). Kornea nakli modelinde, düzenleyici T hücrelerinin artışı ve Th17 yanıtının baskılanması yoluyla reddi azaltmıştır2).
Formülasyon: %0.4 göz damlası. Günde iki kez uygulanır
Özellikler: ROCK1/ROCK2’nin seçici olmayan inhibitörü. Japonya’da 2014 yılında glokom ve oküler hipertansiyon için onaylanmıştır3). Korneaya hızlı geçiş ve yaklaşık 6 saatlik korneal etki süresine sahiptir2)
Korneal Uygulama: DSO sonrası kornea saydamlaşmasını hızlandırmak için kullanılır. Ripasudil ile tedavi edilen hastalar, DSO sonrası 3., 6. ve 12. aylarda kontrol grubuna göre daha yüksek endotel hücre yoğunluğu göstermiştir1)
Netarsudil (Rhopressa®)
Formülasyon: %0.02 göz damlası. Günde bir kez uygulanır
Özellikler: ROCK1/ROCK2 inhibisyonuna ek olarak norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe eden ikili etkili bir ilaçtır2). ABD ve Avrupa’da glokom tedavisi için onaylanmıştır
Klinik çalışma: FECD hastalarında yapılan plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada, merkezi kornea kalınlığında anlamlı azalma ve BCVA’da anlamlı iyileşme bildirilmiştir1)
Konjonktival hiperemi: En sık görülen yan etkidir. Netarsudil ile %50-55, ripasudil ile %60-65 oranında görülür2). Genellikle hafif ve geçicidir, sürekli kullanımla azalır
Blefarit (göz kapağı iltihabı): Ripasudilde daha sıktır. 12 ayda yaklaşık %25 oranında gelişir ve ilacı bırakmanın en sık nedenidir2). Atopik yatkınlık risk faktörüdür
Kornea verticillata (sarmal kornea bulanıklığı): Netarsudilde yaklaşık %20 oranında görülür2). Açık kahverengi sarmal epitelyal birikimlerdir, görme azalmasına neden olmaz ve ilaç kesildiğinde kaybolur. Ripasudilde bildirilmemiştir
Petek kornea ödemi (honeycomb keratopathy): Her iki ilaçla da bildirilmiştir1)5). Kornea dekompansasyonu olan vakalarda daha sık görülür. Çoğu ilaç kesildikten sonra geri dönüşümlüdür
QROCK inhibitörlerinin görmeyi etkileyen bir yan etkisi var mıdır?
A
Konjonktival hiperemi geçicidir ve görmeyi etkilemez. Kornea verticillata da netarsudil kullananların yaklaşık %20’sinde görülür ancak görme azalmasına neden olmaz2). Petek kornea ödemi (honeycomb keratopathy) daha önce kornea dekompansasyonu öyküsü olan hastalarda ortaya çıkabilir, ancak ilaç kesildikten sonra genellikle geri dönüşümlüdür1). Bunların hiçbiri ciddi görme bozukluğuna nadiren yol açar.
Descemet membran soyulması (DSO: Descemet Stripping Only), merkezi Descemet membranının çıkarıldığı ve çevredeki sağlıklı kornea endotel hücrelerinin göçü yoluyla endotel rejenerasyonunun beklendiği bir cerrahi yöntemdir3). ROCK inhibitörünün eşlik etmesi, kornea endotel hücre göçünü hızlandırarak kornea şeffaflığına ulaşmayı hızlandırır1).
DSO + ROCK inhibitörü kombinasyon tedavisinin değerlendirilmesinde, DSO + ripasudil grubunda (23 vaka) 22 vakada kornea şeffaflığı sağlanmıştır1). Sadece DSO grubu (9 vaka) ile karşılaştırıldığında, RKI grubunda şeffaflığa ulaşma anlamlı derecede daha hızlıydı ve BCVA ile merkezi kornea kalınlığındaki iyileşme de anlamlıydı1).
Kültüre edilmiş CEC + ROCK inhibitörü ile hücre tedavisi
Kinoshita ve arkadaşlarının çığır açan klinik çalışmasında, kültüre edilmiş insan CEC’lerine Y-27632 eklenerek ön kamaraya enjekte edildiği bir hücre tedavisi uygulandı 4). Büllöz keratopatili 11 hasta üzerinde yapılan çalışmada, ameliyat sonrası 24. haftada 10 hastada CEC yoğunluğu 1.000 hücre/mm²’nin üzerine çıktı 4). Kornea ödemi 11 hastanın 10’unda 630 μm’nin altına düştü 4). İki yıllık takipte immün yanıt olmaksızın iyi kornea şeffaflığı korundu 3).
FECD Hastalarının Katarakt Cerrahisinde Perioperatif Kullanım
FECD hastalarında katarakt cerrahisi, kornea endotel hasarı açısından yüksek risklidir ve %70’i daha sonra kornea nakline ihtiyaç duyar 1). Perioperatif RKI uygulaması, ECD’de iyileşme ve santral kornea kalınlığında azalma ile ilişkilendirilmiştir 1). 48 gözü içeren randomize bir çalışmada, RKI grubunda ECD ve santral kornea kalınlığı açısından kontrol grubuna kıyasla anlamlı fark bulunmuştur 1).
QROCK inhibitörü ile kornea naklinden kaçınılabilir mi?
A
Hafif-orta dereceli FECD hastalarında, DSO + ROCK inhibitörü kombinasyonu kornea şeffaflığı sağlayabilir ve kornea naklini geciktirebilir veya önleyebilir 1). Ancak ileri derecede CEC kaybı olan ilerlemiş vakalarda kornea nakli (EK) hala kesin tedavidir 1). ROCK inhibitörü ayrıca donör kornea kıtlığını çözmeye yönelik hücre tedavisinin önemli bir bileşenidir 4).
FECD kornea endotelinde ROCK sinyali aşırı aktiftir, bu da hücre kasılmasında artışa ve proliferasyon ile migrasyon yeteneğinde azalmaya yol açar 1). Oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve anormal protein/RNA işlenmesi rol oynar ve kaspaz-3 bağımlı apoptoz ilerler 1)2).
ROCK aktivitesindeki artış, hücre dışı matriks anormalliklerinde de rol oynar. FECD endotel hücreleri, kollajen gibi matriks proteinlerini anormal şekilde salgılar ve Descemet membranında guttae olarak biriktirir 1). ROCK inhibisyonu bu patolojik ECM üretimini baskılayabilir 1).
ROCK İnhibisyonu ile Endotel Rejenerasyon Mekanizması
RKI, aktomiyozin kasılmasını gevşetir ve hücre yayılmasını teşvik eder. Siklin D’nin yükselmesiyle G1/S faz ilerlemesi aktive olur ve CEC proliferasyonu indüklenir 3). Ripasudil, Rac1’i uyarır ve Snail ile Vimentin’i yukarı regüle ederek CEC motilitesini belirgin şekilde artırır 2). Normalde durağan olan kornea endotelini onarılabilir bir fenotipe dönüştürme etkisine sahiptir 2).
Y-27632, hayvan kaynaklı patojen içermeyen bir CEC kültür sisteminin kurulmasına katkıda bulunmuştur 3). RKI eklenmesi, CEC verimini 1,96 ila 3,36 kat artırır 3). Hücre-matris adezyonunda artış, proliferasyonun teşviki, sağkalımın iyileştirilmesi ve kriyoprezervasyon sonuçlarının iyileştirildiği doğrulanmıştır 3).
ROCK inhibitörlerinin kornea hastalıklarında uygulaması hızla genişlemektedir. Ripasudil ve netarsudile ek olarak, daha yüksek seçiciliğe sahip yeni ROCK inhibitörleri (ITRI-E-212, NRL-1049 gibi) geliştirilmektedir 2). ROCK2 seçici inhibitörlerinin doku özgüllüğünü artırması ve hedef dışı etkileri azaltması beklenmektedir 2).
Sürekli salım formülasyonlarının (nanotaşıyıcılar, in situ jelleşen sistemler) geliştirilmesi de ilerlemekte olup, uygulama sıklığının azaltılması ve kronik kornea hastalıklarında uzun süreli kullanım mümkün hale gelmektedir 2).
Kültüre edilmiş CEC + ROCK inhibitörü ile hücre tedavisi, küresel donör kornea kıtlığının üstesinden gelmek için yenilikçi bir yaklaşım olarak konumlandırılmıştır 3)4). Birden fazla klinik çalışma devam etmekte olup, gelecekteki uzun dönem güvenlik ve etkinlik verileri beklenmektedir 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
