Thuốc ức chế Rho kinase

Những điểm chính trong nháy mắt

Thuốc ức chế Rho kinase (ROCK) thúc đẩy sự tăng sinh, di chuyển và bám dính của tế bào nội mô giác mạc, đồng thời ức chế apoptosis.
Ripasudil (được phê duyệt tại Nhật Bản) và netarsudil (được phê duyệt tại Hoa Kỳ) được sử dụng trên lâm sàng. Cả hai ban đầu đều là thuốc điều trị glôcôm.
Trong bệnh loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs (FECD), kết hợp với thủ thuật bóc màng Descemet (DSO) để thúc đẩy làm sáng giác mạc.
Tiêm tế bào nội mô giác mạc nuôi cấy + thuốc ức chế ROCK vào tiền phòng là một liệu pháp tế bào đầy hứa hẹn để khắc phục tình trạng thiếu giác mạc hiến tặng.
Các tác dụng phụ chính là xung huyết kết mạc, viêm bờ mi và đục giác mạc hình xoáy (cornea verticillata), tất cả đều có thể hồi phục.

1. Thuốc ức chế Rho kinase là gì

Rho-associated coiled-coil containing protein kinase (ROCK) là một serine/threonine kinase hoạt động ở hạ nguồn của RhoA, một GTPase nhỏ ²⁾. Hai đồng dạng đã được xác định, ROCK1 và ROCK2, với 92% tương đồng trong vùng kinase ²⁾. ROCK được biểu hiện ở biểu mô, nhu mô và nội mô giác mạc, tham gia vào tái tổ chức khung xương tế bào, tăng sinh tế bào, di chuyển, bám dính và điều hòa apoptosis ²⁾.

Tế bào nội mô giác mạc (CEC) biểu hiện ROCK, và thuốc ức chế ROCK (RKI) thúc đẩy quá trình lành vết thương và tái tạo CEC ³⁾⁴⁾. Đặc tính này làm cho RKI trở thành một phương pháp dược lý đầy hứa hẹn cho các bệnh nội mô giác mạc ¹⁾.

Các RKI được sử dụng trên lâm sàng là ripasudil và netarsudil. Cả hai ban đầu được phát triển như thuốc điều trị glôcôm, nhưng tác dụng thúc đẩy tái tạo nội mô giác mạc đã được xác nhận, mở rộng ứng dụng của chúng trong các bệnh giác mạc ¹⁾²⁾.

Thuốc	Dạng bào chế & Liều dùng	Khu vực được phê duyệt
Ripasudil	Thuốc nhỏ mắt 0,4%, 2 lần/ngày	Nhật Bản & Trung Quốc
Netarsudil	Thuốc nhỏ mắt 0,02%, ngày 1 lần	Mỹ và Châu Âu
Y-27632	Thuốc thử nghiên cứu	Chưa được phê duyệt

Y-27632 là RKI nghiên cứu được sử dụng rộng rãi nhất và đóng vai trò quan trọng trong kỹ thuật nuôi cấy CEC và các nghiên cứu tiền lâm sàng³⁾.

Q Tại sao thuốc điều trị glôcôm lại có hiệu quả đối với bệnh giác mạc?

Thuốc ức chế ROCK được phát triển như thuốc điều trị glôcôm bằng cách cải thiện tính thấm của lưới bè và ống Schlemm để hạ nhãn áp. Tuy nhiên, ROCK cũng được biểu hiện trên tế bào nội mô giác mạc, và việc ức chế nó đã được chứng minh là thúc đẩy sự tăng sinh, di chuyển và bám dính của CEC, đồng thời ức chế quá trình chết theo chương trình³⁾. Do đó, nó cũng được ứng dụng trong các bệnh giác mạc thông qua một cơ chế khác, đó là tái tạo nội mô giác mạc.

2. Chỉ định chính và hiệu quả lâm sàng

Bệnh mục tiêu

Bệnh nội mô giác mạc

Loạn dưỡng nội mô Fuchs (FECD): Là chỉ định được nghiên cứu nhiều nhất. Đã có báo cáo về cải thiện độ trong suốt của giác mạc, giảm độ dày giác mạc trung tâm và cải thiện thị lực khi kết hợp với thủ thuật bóc màng Descemet (DSO)¹⁾.

Bệnh giác mạc bọng nước (PBK): Với việc tiêm CEC nuôi cấy cùng với thuốc ức chế ROCK vào tiền phòng, 10 trong số 11 trường hợp đạt mật độ CEC ≥ 1000 tế bào/mm² sau 24 tuần phẫu thuật⁴⁾.

Hội chứng nội mô mống mắt giác mạc (ICE): Tiềm năng hữu ích của RKI đối với suy chức năng nội mô giác mạc đã được gợi ý²⁾.

Ứng dụng trong chu phẫu

Bảo vệ CEC sau phẫu thuật đục thủy tinh thể: Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể ở bệnh nhân FECD, sử dụng RKI trong chu phẫu giúp duy trì mật độ tế bào nội mô giác mạc (ECD) và giảm độ dày giác mạc ¹⁾

Thúc đẩy phục hồi sau ghép giác mạc: Có khả năng thúc đẩy tái tạo tế bào nội mô sau ghép giác mạc ²⁾

Lành vết thương biểu mô giác mạc: RKI thúc đẩy sự di chuyển của tế bào biểu mô giác mạc và đẩy nhanh quá trình đóng vết thương ²⁾

Kết quả lâm sàng

Sau khi dùng thuốc ức chế ROCK, các thay đổi lâm sàng sau đây được quan sát.

Độ trong suốt của giác mạc: Ở nhóm DSO + ripasudil, độ trong suốt của giác mạc đạt được ở 22/23 trường hợp. So với nhóm chỉ dùng DSO, việc đạt được độ trong suốt nhanh hơn, với cải thiện đáng kể thị lực điều chỉnh (BCVA) và giảm đáng kể độ dày giác mạc trung tâm (CCT) ¹⁾
Thay đổi hình thái tế bào nội mô giác mạc: Sau khi dùng ripasudil, quan sát thấy sự mờ ranh giới tế bào tạm thời hoặc pseudo-guttae. Nguyên nhân được cho là do hình thành các chồi lồi do giảm co bóp actomyosin ³⁾
Kết quả tác dụng phụ: Xung huyết kết mạc là phổ biến nhất. Đục giác mạc hình xoắn ốc (cornea verticillata) là đặc trưng của netarsudil ²⁾

Q Thuốc ức chế ROCK có hiệu quả ở những bệnh nhân nào?

Thuốc ức chế ROCK được cho là hiệu quả nhất ở những trường hợp còn dự trữ tế bào nội mô khỏe mạnh ở giác mạc ngoại vi ¹⁾. Hữu ích trong FECD giai đoạn sớm đến trung bình khi kết hợp với DSO, hoặc để bảo vệ nội mô giác mạc trong phẫu thuật đục thủy tinh thể. Ở những trường hợp thiếu hụt tế bào nội mô nặng, ghép giác mạc vẫn là phương pháp điều trị triệt để ¹⁾.

3. Cơ chế tác dụng và Dược lý học

Con đường tín hiệu RhoA/ROCK

Khi RhoA trở thành dạng liên kết GTP (dạng hoạt động), nó liên kết với miền liên kết Rho của ROCK và kích hoạt ROCK thông qua thay đổi cấu trúc ²⁾. ROCK được kích hoạt sẽ phosphoryl hóa trực tiếp chuỗi nhẹ myosin (MLC), và ức chế myosin phosphatase thông qua phosphoryl hóa tiểu đơn vị đích 1 (MYPT1) ²⁾. Điều này làm tăng khả năng co bóp tế bào, hình thành sợi ứng suất và kết dính tiêu điểm.

ROCK cũng kích hoạt LIM kinase, phosphoryl hóa và bất hoạt cofilin, do đó ức chế sự khử trùng hợp các sợi actin ²⁾.

Tác động lên các lớp khác nhau của giác mạc

Biểu mô giác mạc: Ức chế ROCK làm giảm lực căng actin-myosin, thúc đẩy sự lan rộng và di chuyển của tế bào. Quá trình đóng vết thương được tăng tốc ²⁾
Nhu mô giác mạc: Ức chế sự biệt hóa do TGF-β gây ra từ tế bào nhu mô thành nguyên bào sợi cơ. Y-27632 làm giảm tế bào dương tính với α-SMA từ 4% xuống 0,3% ²⁾. Ức chế sự hình thành sẹo xơ
Nội mô giác mạc: Trong điều kiện sinh lý, góp phần ổn định khung tế bào và duy trì chức năng hàng rào. Dưới stress oxy hóa hoặc viêm, hoạt hóa quá mức ROCK gây co tế bào, phá hủy các kết nối và apoptosis ²⁾. RKI thúc đẩy tiến triển chu kỳ tế bào pha G1/S bằng cách tăng cyclin D và ức chế phosphoryl hóa p27Kip1, kích thích tăng sinh tế bào nội mô giác mạc ³⁾

Tác dụng chống viêm và chống tạo mạch

ROCK thúc đẩy sản xuất cytokine qua NF-κB và huy động tế bào miễn dịch. RKI ức chế con đường này, làm giảm viêm và xơ hóa ²⁾. Trên mô hình động vật, đã ghi nhận tác dụng ức chế tân mạch giác mạc ²⁾. Trên mô hình ghép giác mạc, làm giảm thải ghép bằng cách tăng tế bào T điều hòa và ức chế đáp ứng Th17 ²⁾.

4. Thuốc sử dụng và tính an toàn

Các thuốc chính

Ripasudil (Glanatec®)

Dạng bào chế: Thuốc nhỏ mắt 0,4%. Dùng 2 lần/ngày

Đặc điểm: Thuốc ức chế không chọn lọc ROCK1/ROCK2. Được phê duyệt tại Nhật Bản năm 2014 cho bệnh tăng nhãn áp và tăng nhãn áp ³⁾. Thấm nhanh vào giác mạc và có tác dụng trong giác mạc khoảng 6 giờ ²⁾

Ứng dụng trên giác mạc: Được sử dụng để thúc đẩy làm sáng giác mạc sau DSO. Bệnh nhân được điều trị bằng ripasudil cho thấy mật độ tế bào nội mô cao hơn ở các thời điểm 3, 6 và 12 tháng sau DSO so với nhóm đối chứng ¹⁾

Netarsudil (Rhopressa®)

Dạng bào chế: Thuốc nhỏ mắt 0,02%. Dùng 1 lần/ngày

Đặc điểm: Ngoài ức chế ROCK1/ROCK2, còn có tác dụng ức chế chất vận chuyển noradrenalin (NET), là thuốc tác dụng kép ²⁾. Được phê duyệt tại Mỹ và châu Âu để điều trị bệnh tăng nhãn áp

Thử nghiệm lâm sàng: Trong một thử nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược trên bệnh nhân FECD, đã ghi nhận sự giảm đáng kể độ dày giác mạc trung tâm và cải thiện đáng kể BCVA ¹⁾

Tác dụng phụ

Xung huyết kết mạc: Tác dụng phụ thường gặp nhất. Xảy ra ở 50-55% với netarsudil và 60-65% với ripasudil ²⁾. Thường nhẹ và thoáng qua, giảm dần khi sử dụng liên tục
Viêm bờ mi: Thường gặp hơn với ripasudil. Khoảng 25% xảy ra trong 12 tháng, là nguyên nhân hàng đầu gây ngừng thuốc ²⁾. Cơ địa dị ứng là yếu tố nguy cơ
Đục giác mạc hình xoắn ốc (cornea verticillata): Xảy ra ở khoảng 20% với netarsudil ²⁾. Là các lắng đọng biểu mô hình xoắn ốc màu nâu nhạt, không gây giảm thị lực và biến mất sau khi ngừng thuốc. Không được báo cáo với ripasudil
Bệnh giác mạc dạng tổ ong (honeycomb keratopathy): Đã được báo cáo với cả hai thuốc ¹⁾⁵⁾. Dễ xảy ra hơn ở các trường hợp mất bù giác mạc. Hầu hết có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc

Q Có tác dụng phụ nào của thuốc ức chế ROCK ảnh hưởng đến thị lực không?

Xung huyết kết mạc là thoáng qua và không ảnh hưởng đến thị lực. Đục giác mạc hình xoắn ốc (cornea verticillata) xảy ra ở khoảng 20% với netarsudil nhưng không gây giảm thị lực ²⁾. Bệnh giác mạc dạng tổ ong (honeycomb keratopathy) có thể xảy ra ở bệnh nhân có tiền sử mất bù giác mạc, nhưng thường hồi phục sau khi ngừng thuốc ¹⁾. Tất cả đều hiếm khi gây suy giảm thị lực nghiêm trọng.

5. Ứng dụng lâm sàng tiêu chuẩn

Liệu pháp phối hợp DSO + thuốc ức chế ROCK

Phẫu thuật bóc màng Descemet đơn thuần (DSO: Descemet Stripping Only) là thủ thuật loại bỏ màng Descemet trung tâm, dựa vào sự di chuyển của các tế bào nội mô giác mạc khỏe mạnh từ vùng ngoại vi để tái tạo nội mô ³⁾. Việc bổ sung thuốc ức chế ROCK thúc đẩy sự di chuyển của tế bào nội mô giác mạc và đẩy nhanh quá trình đạt được độ trong suốt của giác mạc ¹⁾.

Trong một nghiên cứu về liệu pháp phối hợp DSO + thuốc ức chế ROCK, độ trong suốt của giác mạc đạt được ở 22/23 trường hợp trong nhóm DSO + ripasudil ¹⁾. So với nhóm chỉ DSO (9 trường hợp), nhóm thuốc ức chế ROCK đạt được độ trong suốt nhanh hơn đáng kể, và sự cải thiện về BCVA cũng như độ dày giác mạc trung tâm cũng có ý nghĩa thống kê ¹⁾.

Liệu pháp tế bào với nuôi cấy tế bào nội mô giác mạc + thuốc ức chế ROCK

Trong thử nghiệm lâm sàng đột phá của Kinoshita và cộng sự, liệu pháp tế bào được thực hiện bằng cách thêm Y-27632 vào tế bào nội mô giác mạc người nuôi cấy và tiêm vào tiền phòng ⁴⁾. Nghiên cứu bao gồm 11 bệnh nhân mắc bệnh giác mạc bọng nước; 24 tuần sau phẫu thuật, 10 trong số 11 bệnh nhân đạt mật độ tế bào nội mô ≥1.000 tế bào/mm² ⁴⁾. Phù giác mạc cải thiện xuống ≤630 μm ở 10 trong số 11 bệnh nhân ⁴⁾. Trong hai năm theo dõi, độ trong suốt của giác mạc được duy trì tốt mà không có phản ứng miễn dịch ³⁾.

Sử dụng Chu Phẫu ở Bệnh nhân FECD Phẫu thuật Đục Thủy tinh thể

Phẫu thuật đục thủy tinh thể ở bệnh nhân FECD là trường hợp nguy cơ cao gây tổn thương nội mô giác mạc, và 70% cần ghép giác mạc sau đó ¹⁾. Dùng thuốc ức chế ROCK (RKI) chu phẫu giúp cải thiện mật độ tế bào nội mô và giảm độ dày giác mạc trung tâm ¹⁾. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 48 mắt, nhóm RKI cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về mật độ tế bào nội mô và độ dày giác mạc trung tâm so với nhóm đối chứng ¹⁾.

Q Có thể tránh ghép giác mạc bằng thuốc ức chế ROCK không?

Ở bệnh nhân FECD mức độ nhẹ đến trung bình, kết hợp DSO với thuốc ức chế ROCK có thể đạt được độ trong của giác mạc và trì hoãn hoặc tránh ghép giác mạc ¹⁾. Tuy nhiên, ở các trường hợp tiến triển với mật độ tế bào nội mô giảm nghiêm trọng, ghép giác mạc (EK) vẫn là điều trị triệt để ¹⁾. Thuốc ức chế ROCK cũng là thành phần quan trọng của liệu pháp tế bào để giải quyết tình trạng thiếu giác mạc hiến tặng ⁴⁾.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế Chi tiết

Hoạt hóa Quá mức ROCK ở Nội mô Giác mạc FECD

Ở nội mô giác mạc FECD, tín hiệu ROCK bị hoạt hóa quá mức, dẫn đến tăng co rút tế bào và giảm khả năng tăng sinh và di chuyển ¹⁾. Stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể và xử lý protein/RNA bất thường có liên quan, và quá trình apoptosis phụ thuộc caspase-3 tiến triển ¹⁾²⁾.

Hoạt động ROCK tăng cao cũng góp phần vào bất thường chất nền ngoại bào (ECM). Tế bào nội mô FECD tiết ra các protein chất nền như collagen một cách bất thường, lắng đọng dưới dạng guttae trên màng Descemet ¹⁾. Ức chế ROCK có thể ngăn chặn sản xuất ECM bệnh lý này ¹⁾.

Cơ chế Tái tạo Nội mô qua Ức chế ROCK

RKI làm giãn co thắt actin-myosin và thúc đẩy sự lan rộng tế bào. Tăng cyclin D kích hoạt tiến triển pha G1/S và gây tăng sinh tế bào nội mô giác mạc ³⁾. Ripasudil kích thích Rac1 và điều chỉnh tăng Snail và Vimentin, tăng cường đáng kể khả năng di động của tế bào nội mô giác mạc ²⁾. Nó có tác dụng chuyển đổi nội mô giác mạc, thường ở trạng thái nghỉ, thành kiểu hình có thể sửa chữa ²⁾.

Vai trò của Thuốc ức chế ROCK trong Nuôi cấy Tế bào Nội mô Giác mạc

Y-27632 đã góp phần thiết lập hệ thống nuôi cấy CEC (tế bào nội mô giác mạc) không có mầm bệnh từ động vật ³⁾. Việc bổ sung RKI (chất ức chế ROCK) làm tăng sản lượng CEC lên 1,96 đến 3,36 lần ³⁾. Sự tăng cường bám dính tế bào-chất nền, thúc đẩy tăng sinh, cải thiện tỷ lệ sống và cải thiện kết quả bảo quản lạnh đã được xác nhận ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Ứng dụng của các chất ức chế ROCK trong bệnh giác mạc đang mở rộng nhanh chóng. Ngoài ripasudil và netarsudil, các chất ức chế ROCK mới có tính chọn lọc cao hơn (như ITRI-E-212, NRL-1049) đang được phát triển ²⁾. Các chất ức chế chọn lọc ROCK2 được kỳ vọng sẽ cải thiện tính đặc hiệu mô và giảm tác dụng ngoài mục tiêu ²⁾.

Việc phát triển các công thức giải phóng kéo dài (chất mang nano, hệ thống tạo gel tại chỗ) cũng đang tiến triển, cho phép giảm tần suất dùng thuốc và ứng dụng lâu dài trong các bệnh giác mạc mãn tính ²⁾.

Liệu pháp tế bào với CEC nuôi cấy + chất ức chế ROCK được coi là một phương pháp tiếp cận sáng tạo để khắc phục tình trạng thiếu giác mạc hiến tặng trên toàn cầu ³⁾⁴⁾. Một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành và dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâu dài đang được chờ đợi ¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.