สารยับยั้ง Rho kinase (ROCK) ช่วยเพิ่มการเพิ่มจำนวน การเคลื่อนที่ และการยึดเกาะของเซลล์เยื่อบุผิวดวงตา (corneal endothelial cells) และยับยั้งการตายของเซลล์แบบโปรแกรม (apoptosis)
Ripasudil (ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่น) และ netarsudil (ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกา) ถูกใช้ในทางคลินิก ทั้งสองเดิมเป็นยารักษาโรคต้อหิน
ในโรค Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD ) ใช้ร่วมกับการผ่าตัดลอกเยื่อเดสเซเม็ท (DSO) เพื่อส่งเสริมการใสของกระจกตา
การฉีดเซลล์เยื่อบุผิวดวงตาที่เพาะเลี้ยงร่วมกับสารยับยั้ง ROCK เข้าสู่ช่องหน้าดวงตาเป็นการบำบัดด้วยเซลล์ที่มีแนวโน้มดีในการแก้ปัญหาการขาดแคลนกระจกตา บริจาค
ผลข้างเคียงหลักคือ ภาวะเลือดคั่งของเยื่อบุตา (conjunctival hyperemia), เปลือกตาอักเสบ (blepharitis), และกระจกตา ขุ่นเป็นเกลียว (cornea verticillata) ซึ่งทั้งหมดสามารถกลับคืนสู่ปกติได้
Rho-associated coiled-coil containing protein kinase (ROCK) เป็น serine/threonine kinase ที่ทำงานต่อจาก RhoA ซึ่งเป็น GTPase ขนาดเล็ก 2) มีการระบุไอโซฟอร์มสองชนิดคือ ROCK1 และ ROCK2 ซึ่งมีความเหมือนกัน 92% ในโดเมน kinase 2) มีการแสดงออกในเยื่อบุผิว สโตรมา และเยื่อบุผิวดวงตา และเกี่ยวข้องกับการจัดโครงสร้างไซโทสเกเลตอนใหม่ การเพิ่มจำนวนเซลล์ การเคลื่อนที่ การยึดเกาะ และการควบคุม apoptosis 2)
เซลล์เยื่อบุผิวดวงตา (CEC) แสดงออก ROCK และสารยับยั้ง ROCK (RKI) ช่วยส่งเสริมการสมานแผลและการสร้างใหม่ของ CEC 3) 4) คุณสมบัตินี้ทำให้ RKI เป็นแนวทางทางเภสัชวิทยาที่มีแนวโน้มดีสำหรับโรคของเยื่อบุผิวดวงตา 1)
RKI ที่ใช้ในทางคลินิกคือ ripasudil และ netarsudil ทั้งสองเดิมถูกพัฒนาเป็นยารักษาโรคต้อหิน แต่ผลในการส่งเสริมการสร้างใหม่ของเยื่อบุผิวดวงตาได้รับการยืนยันแล้ว ทำให้การประยุกต์ใช้ในโรคกระจกตา ขยายกว้างขึ้น 1) 2)
ยา รูปแบบและขนาดยา ภูมิภาคที่ได้รับการอนุมัติ Ripasudil ยาหยอดตา 0.4% วันละ 2 ครั้ง ญี่ปุ่นและจีน เนตาร์ซูดิล ยาหยอดตา 0.02% วันละครั้ง สหรัฐอเมริกาและยุโรป Y-27632 สารเคมีสำหรับการวิจัย ยังไม่ได้รับการอนุมัติ
Y-27632 เป็น RKI ที่ใช้ในการวิจัยอย่างกว้างขวางที่สุด และมีบทบาทสำคัญในเทคนิคการเพาะเลี้ยง CEC และการศึกษาก่อนทางคลินิก3) .
Q
ทำไมยารักษาโรคต้อหินจึงมีประสิทธิภาพต่อโรคกระจกตาด้วย?
A
สารยับยั้ง ROCK ได้รับการพัฒนาเป็นยารักษาโรคต้อหิน โดยการเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านของ trabecular meshwork และคลอง Schlemm เพื่อลดความดันลูกตา อย่างไรก็ตาม ROCK ยังแสดงออกบนเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา และการยับยั้ง ROCK พบว่าส่งเสริมการเพิ่มจำนวน การเคลื่อนที่ และการยึดเกาะของ CEC และยับยั้งการตายของเซลล์แบบโปรแกรม 3) ดังนั้นจึงถูกนำมาใช้ในโรคกระจกตา ผ่านกลไกที่แตกต่างกันคือการสร้างเยื่อบุผนังกระจกตา ขึ้นใหม่
โรคเยื่อบุผนังกระจกตา
โรคฟุคส์เสื่อมของเยื่อบุผนังกระจกตา (FECD ) : เป็นข้อบ่งชี้ที่มีการศึกษามากที่สุด มีรายงานการปรับปรุงความใสของกระจกตา การลดความหนากระจกตา ส่วนกลาง และการมองเห็น ดีขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับการลอกเยื่อเดสเซเมท (DSO)1)
โรคกระจกตาพุพอง (PBK)ม่านตา 10 ใน 11 รายมีความหนาแน่นของ CEC ≥ 1,000 เซลล์/ตร.มม. ที่ 24 สัปดาห์หลังผ่าตัด4)
กลุ่มอาการเยื่อบุผนังกระจกตา ร่วมกับม่านตา (ICE) : มีการเสนอถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ RKI สำหรับความผิดปกติของเยื่อบุผนังกระจกตา 2)
การใช้ในช่วงผ่าตัด
การปกป้อง CEC หลังการผ่าตัดต้อกระจก : ในการผ่าตัดต้อกระจก ในผู้ป่วย FECD การใช้ RKI ในช่วงผ่าตัดช่วยรักษาความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผิวกระจกตา (ECD ) และลดความหนาของกระจกตา 1)
การฟื้นตัวเร็วขึ้นหลังปลูกถ่ายกระจกตา : อาจส่งเสริมการสร้างเซลล์เยื่อบุผิวใหม่หลังปลูกถ่ายกระจกตา 2)
การสมานแผลของเยื่อบุผิวกระจกตา : RKI ส่งเสริมการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผิวกระจกตา และเร่งการปิดแผล 2)
หลังจากให้ยา ROCK inhibitor จะสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกดังต่อไปนี้
ความใสของกระจกตา : ในกลุ่ม DSO + ripasudil ความใสของกระจกตา ทำได้ใน 22 จาก 23 ราย เมื่อเทียบกับกลุ่ม DSO เพียงอย่างเดียว การบรรลุความใสเร็วกว่า โดยมีการปรับปรุงการมองเห็นที่แก้ไขแล้ว (BCVA) อย่างมีนัยสำคัญ และความหนากระจกตา ส่วนกลาง (CCT) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ 1) การเปลี่ยนแปลงรูปร่างของเซลล์เยื่อบุผิวกระจกตา : หลังจากให้ ripasudil จะสังเกตเห็นความขุ่นของขอบเซลล์ชั่วคราวหรือ pseudo-guttae สันนิษฐานว่าเกิดจากการสร้างส่วนยื่นเนื่องจากการหดตัวของแอคโตไมโอซินที่ลดลง 3) ผลข้างเคียง : ภาวะเลือดคั่งของเยื่อบุตา เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด กระจกตา ขุ่นเป็นเกลียว (cornea verticillata) เป็นลักษณะเฉพาะของ netarsudil 2)
Q
ผู้ป่วยประเภทใดที่คาดว่าจะได้ผลจาก ROCK inhibitor?
A
ROCK inhibitor ถือว่ามีประสิทธิภาพมากที่สุดในกรณีที่ยังมีแหล่งสำรองของเซลล์เยื่อบุผิวที่แข็งแรงในกระจกตา ส่วนปลาย 1) มีประโยชน์ใน FECD ระยะต้นถึงปานกลางเมื่อใช้ร่วมกับ DSO หรือเพื่อปกป้องเยื่อบุผิวกระจกตา ระหว่างการผ่าตัดต้อกระจก ในกรณีที่เซลล์เยื่อบุผิวบกพร่องอย่างรุนแรง การปลูกถ่ายกระจกตา ยังคงเป็นการรักษาที่ถาวร 1)
เมื่อ RhoA กลายเป็นรูปแบบที่จับกับ GTP (รูปแบบแอคทีฟ) มันจะจับกับโดเมนจับ Rho ของ ROCK และกระตุ้น ROCK ผ่านการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง 2) ROCK ที่ถูกกระตุ้นจะฟอสโฟรีเลตสายเบาของไมโอซิน (MLC) โดยตรง และยับยั้งไมโอซินฟอสฟาเตสผ่านฟอสโฟรีเลชันของซับยูนิตเป้าหมาย 1 (MYPT1) 2) สิ่งนี้ช่วยเพิ่มการหดตัวของเซลล์ การสร้างเส้นใยความเครียด และการยึดเกาะแบบโฟกัส
ROCK ยังกระตุ้น LIM kinase ฟอสโฟรีเลตและยับยั้ง cofilin ซึ่งขัดขวางการแยกพอลิเมอร์ของเส้นใยแอคติน 2)
เยื่อบุกระจกตา : การยับยั้ง ROCK ลดแรงตึงของแอคโตไมโอซิน ส่งเสริมการแผ่และการเคลื่อนที่ของเซลล์ การปิดแผลจะเร็วขึ้น 2) สโตรมาของกระจกตา : ยับยั้งการเปลี่ยนแปลงที่เหนี่ยวนำโดย TGF-β จากเซลล์สโตรมาเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ Y-27632 ลดเซลล์ที่แสดง α-SMA จาก 4% เหลือ 0.3% 2) ยับยั้งการเกิดแผลเป็นพังผืดเอ็นโดทีเลียมของกระจกตา : ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ช่วยรักษาเสถียรภาพของโครงร่างเซลล์และการทำงานของสิ่งกีดขวาง ภายใต้ภาวะเครียดออกซิเดชัน หรือการอักเสบ การกระตุ้น ROCK มากเกินไปทำให้เกิดการหดตัวของเซลล์ การทำลายจุดเชื่อมต่อ และอะพอพโทซิส 2) RKI ส่งเสริมการดำเนินวัฏจักรเซลล์ระยะ G1/S โดยเพิ่มไซคลิน D และยับยั้งฟอสโฟรีเลชันของ p27Kip1 กระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์เอ็นโดทีเลียมของกระจกตา 3)
ROCK ส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์ผ่าน NF -κB และการระดมเซลล์ภูมิคุ้มกัน RKI ยับยั้งวิถีนี้ ลดการอักเสบและพังผืด 2) ในแบบจำลองสัตว์ มีรายงานฤทธิ์ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ในกระจกตา 2) ในแบบจำลองการปลูกถ่ายกระจกตา ลดการปฏิเสธโดยเพิ่มเซลล์ทีควบคุมและยับยั้งการตอบสนอง Th17 2)
ริปาซูดิล (Glanatec®)
รูปแบบยา : ยาหยอดตา 0.4% ใช้วันละ 2 ครั้ง
ลักษณะเด่น : ยายับยั้ง ROCK1/ROCK2 แบบไม่เลือก อนุมัติในญี่ปุ่นปี 2014 สำหรับโรคต้อหิน และความดันลูกตา สูง 3) ซึมผ่านกระจกตา ได้เร็วและมีฤทธิ์ในกระจกตา ประมาณ 6 ชั่วโมง 2)
การใช้ทางกระจกตา : ใช้เพื่อส่งเสริมการใสของกระจกตา หลัง DSO ผู้ป่วยที่รักษาด้วยริปาซูดิลมีความหนาแน่นของเซลล์เอ็นโดทีเลียมสูงกว่าที่ 3, 6 และ 12 เดือนหลัง DSO เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม 1)
เนทาร์ซูดิล (Rhopressa®)
รูปแบบยา : ยาหยอดตา 0.02% ใช้วันละ 1 ครั้ง
ลักษณะเด่น : นอกจากยับยั้ง ROCK1/ROCK2 แล้ว ยังมีฤทธิ์ยับยั้งตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน (NET) จึงเป็นยาที่ออกฤทธิ์สองทาง 2) อนุมัติในสหรัฐอเมริกาและยุโรปสำหรับรักษาโรคต้อหิน
การทดลองทางคลินิก : ในการทดลองแบบปกปิดสองทางที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วย FECD มีรายงานการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของความหนากระจกตา ส่วนกลางและการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญของ BCVA 1)
เยื่อบุตาอักเสบ (conjunctival hyperemia)2) โดยทั่วไปไม่รุนแรงและเกิดขึ้นชั่วคราว และลดลงเมื่อใช้ต่อเนื่องเปลือกตาอักเสบ (blepharitis)2) ภาวะภูมิแพ้เป็นปัจจัยเสี่ยงกระจกตา ขุ่นเป็นเกลียว (cornea verticillata)2) เป็นการสะสมของเยื่อบุผิวรูปเกลียวสีน้ำตาลอ่อน ไม่ทำให้การมองเห็น ลดลง และหายไปหลังจากหยุดยา ไม่มีรายงานกับ ripasudilโรคกระจกตา แบบรังผึ้ง (honeycomb keratopathy) : มีรายงานกับยาทั้งสองชนิด 1) 5) เกิดขึ้นได้ง่ายในกรณีที่กระจกตา เสียสมดุล ส่วนใหญ่สามารถกลับคืนได้หลังจากหยุดยา
Q
มีผลข้างเคียงของยายับยั้ง ROCK ที่ส่งผลต่อการมองเห็นหรือไม่?
A
เยื่อบุตาอักเสบ เกิดขึ้นชั่วคราวและไม่ส่งผลต่อการมองเห็น กระจกตา ขุ่นเป็นเกลียว (cornea verticillata) เกิดขึ้นประมาณ 20% กับ netarsudil แต่ไม่ทำให้การมองเห็น ลดลง 2) โรคกระจกตา แบบรังผึ้ง (honeycomb keratopathy) อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีประวัติกระจกตา เสียสมดุล แต่โดยทั่วไปสามารถกลับคืนได้หลังจากหยุดยา 1) ทั้งหมดนี้ไม่ค่อยทำให้เกิดความบกพร่องทางการมองเห็น อย่างรุนแรง
การลอกเยื่อเดสเซเม็ตเพียงอย่างเดียว (DSO: Descemet Stripping Only) เป็นขั้นตอนการผ่าตัดที่นำเยื่อเดสเซเม็ตส่วนกลางออก โดยอาศัยการเคลื่อนย้ายของเซลล์บุผนังกระจกตา ที่แข็งแรงจากบริเวณรอบนอกเพื่อสร้างเซลล์บุผนังใหม่ 3) การใช้ยายับยั้ง ROCK ร่วมด้วยจะช่วยเร่งการเคลื่อนย้ายของเซลล์บุผนังกระจกตา และเร่งให้กระจกตา ใสเร็วขึ้น 1)
ในการศึกษาการรักษาแบบผสมผสาน DSO + ยายับยั้ง ROCK กระจกตา ใสสำเร็จใน 22 จาก 23 รายในกลุ่ม DSO + ripasudil 1) เมื่อเทียบกับกลุ่ม DSO เพียงอย่างเดียว (9 ราย) กลุ่มยายับยั้ง ROCK บรรลุความใสได้เร็วกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และการปรับปรุงของ BCVA และความหนากระจกตา ส่วนกลางก็มีนัยสำคัญเช่นกัน 1)
ในการทดลองทางคลินิกที่ก้าวล้ำของ Kinoshita และคณะ ได้ทำการบำบัดด้วยเซลล์โดยการเติม Y-27632 ลงในเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยง และฉีดเข้าไปในช่องหน้าม่านตา 4) ผู้ป่วยโรคกระจกตาพุพอง 11 รายเข้าร่วมการศึกษา หลังการผ่าตัด 24 สัปดาห์ ผู้ป่วย 10 ใน 11 รายมีความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา ≥1,000 เซลล์/ตร.มม. 4) อาการบวมน้ำของกระจกตา ดีขึ้นเหลือ ≤630 ไมโครเมตรในผู้ป่วย 10 ใน 11 ราย 4) ในระหว่างการติดตามผลสองปี ความใสของกระจกตา ยังคงดีโดยไม่มีปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกัน 3)
การผ่าตัดต้อกระจก ในผู้ป่วย FECD เป็นกรณีที่มีความเสี่ยงสูงต่อความเสียหายของเยื่อบุผนังกระจกตา และ 70% จำเป็นต้องได้รับการปลูกถ่ายกระจกตา ในภายหลัง 1) การให้ยายับยั้ง ROCK (RKI) ในช่วงผ่าตัดช่วยเพิ่มความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา และลดความหนากระจกตา ส่วนกลาง 1) ในการทดลองแบบสุ่มใน 48 ตา กลุ่ม RKI แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา และความหนากระจกตา ส่วนกลางเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม 1)
Q
สามารถหลีกเลี่ยงการปลูกถ่ายกระจกตาด้วยยายับยั้ง ROCK ได้หรือไม่?
A
ในผู้ป่วย FECD ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง การรวม DSO กับยายับยั้ง ROCK สามารถทำให้กระจกตา ใสและชะลอหรือหลีกเลี่ยงการปลูกถ่ายกระจกตา ได้ 1) อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่ลุกลามซึ่งมีความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา ลดลงอย่างรุนแรง การปลูกถ่ายกระจกตา (EK) ยังคงเป็นการรักษาที่ถาวร 1) ยายับยั้ง ROCK ยังเป็นองค์ประกอบสำคัญของการบำบัดด้วยเซลล์เพื่อแก้ปัญหาการขาดแคลนกระจกตา บริจาค 4)
ในเยื่อบุผนังกระจกตา FECD สัญญาณ ROCK ถูกกระตุ้นมากเกินไป ทำให้เกิดการหดตัวของเซลล์เพิ่มขึ้นและความสามารถในการเพิ่มจำนวนและเคลื่อนที่ลดลง 1) ความเครียดออกซิเดชัน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการประมวลผลโปรตีน/อาร์เอ็นเอที่ผิดปกติมีส่วนเกี่ยวข้อง และเกิดอะพอพโทซิส ที่ขึ้นกับ caspase-3 1) 2)
กิจกรรม ROCK ที่เพิ่มขึ้นยังมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) เซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา FECD หลั่งโปรตีนเมทริกซ์ เช่น คอลลาเจน อย่างผิดปกติ และสะสมเป็น guttae บนเยื่อหุ้มเดสเซเม็ท 1) การยับยั้ง ROCK สามารถยับยั้งการผลิต ECM ที่ผิดปกตินี้ได้ 1)
RKI ทำให้การหดตัวของแอคโตไมโอซินคลายตัวและส่งเสริมการแผ่ขยายของเซลล์ การเพิ่มขึ้นของไซคลินดีกระตุ้นการดำเนินไปของระยะ G1/S และเหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา 3) Ripasudil กระตุ้น Rac1 และควบคุม Snail และ Vimentin ให้สูงขึ้น เพิ่มการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตา อย่างมีนัยสำคัญ 2) มีผลในการเปลี่ยนเยื่อบุผนังกระจกตา ที่ปกติอยู่ในสภาพสงบให้เป็นฟีโนไทป์ที่สามารถซ่อมแซมได้ 2)
Y-27632 มีส่วนช่วยในการสร้างระบบเพาะเลี้ยง CEC (เซลล์เยื่อบุผิวก่อนกระจกตา ) ที่ปราศจากเชื้อโรคจากสัตว์ 3) การเติม RKI (สารยับยั้ง ROCK) ช่วยเพิ่มผลผลิต CEC ได้ 1.96 ถึง 3.36 เท่า 3) มีการยืนยันการเพิ่มการยึดเกาะเซลล์-เมทริกซ์ การส่งเสริมการเพิ่มจำนวน การเพิ่มอัตราการรอดชีวิต และการปรับปรุงผลการเก็บรักษาในสภาพเยือกแข็ง 3)
การประยุกต์ใช้สารยับยั้ง ROCK ในโรคกระจกตา กำลังขยายตัวอย่างรวดเร็ว นอกเหนือจาก ripasudil และ netarsudil แล้ว การพัฒนาสารยับยั้ง ROCK ชนิดใหม่ที่มีความจำเพาะสูงกว่า (เช่น ITRI-E-212, NRL-1049) กำลังดำเนินการอยู่ 2) สารยับยั้ง ROCK2 แบบเลือกจำเพาะคาดว่าจะช่วยเพิ่มความจำเพาะต่อเนื้อเยื่อและลดผลกระทบนอกเป้าหมาย 2)
การพัฒนาสูตรยาปล่อยแบบต่อเนื่อง (นาโนแคริเออร์, ระบบเจลในแหล่ง) ก็กำลังก้าวหน้าเช่นกัน ทำให้สามารถลดความถี่ในการให้ยาและประยุกต์ใช้ในระยะยาวสำหรับโรคกระจกตา เรื้อรัง 2)
การบำบัดด้วยเซลล์โดยใช้ CEC ที่เพาะเลี้ยงร่วมกับสารยับยั้ง ROCK เป็นแนวทางที่สร้างสรรค์ในการเอาชนะการขาดแคลนกระจกตา จากผู้บริจาคทั่วโลก 3) 4) มีการทดลองทางคลินิกหลายรายการกำลังดำเนินการอยู่ และรอข้อมูลด้านความปลอดภัยและประสิทธิผลในระยะยาว 1)
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
ถาม AI เกี่ยวกับบทความนี้
คัดลอกข้อความบทความแล้ววางในผู้ช่วย AI ที่คุณต้องการใช้
เปิดผู้ช่วย AI ด้านล่าง แล้ววางข้อความที่คัดลอกลงในช่องแชต
