Die Rho-assoziierte Coiled-Coil-haltige Proteinkinase (ROCK) ist eine Serin/Threonin-Kinase, die nachgeschaltet von der kleinen GTPase RhoA wirkt2). Zwei Isoformen, ROCK1 und ROCK2, wurden identifiziert, mit 92% Homologie in der Kinasedomäne2). Sie werden im Hornhautepithel, -stroma und -endothel exprimiert und sind an der Zytoskelett-Umorganisation, Zellproliferation, Migration, Adhäsion und Apoptoseregulation beteiligt2).
Hornhautendothelzellen (CEC) exprimieren ROCK, und ROCK-Hemmer (RKI) fördern die Wundheilung und Regeneration der CEC3)4). Aufgrund dieser Eigenschaft gelten RKI als vielversprechender pharmakologischer Ansatz für Hornhautendothel-Erkrankungen1).
Klinisch eingesetzte RKI sind Ripasudil und Netarsudil. Beide wurden ursprünglich als Glaukom-Medikamente entwickelt, aber ihre Wirkung zur Förderung der Hornhautendothel-Regeneration wurde bestätigt, was ihre Anwendung bei Hornhauterkrankungen erweitert1)2).
Medikament
Formulierung und Dosierung
Zulassungsregion
Ripasudil
0,4% Augentropfen, zweimal täglich
Japan, China
Netarsudil
0,02% Augentropfen, einmal täglich
USA und Europa
Y-27632
Forschungsreagenz
Nicht zugelassen
Y-27632 ist das am weitesten verbreitete Forschungs-RKI und spielt eine wichtige Rolle in der CEC-Kultur und präklinischen Forschung3).
QWarum ist ein Medikament gegen Glaukom auch bei Hornhauterkrankungen wirksam?
A
ROCK-Inhibitoren wurden als Glaukombehandlungen entwickelt, indem sie die Durchlässigkeit des Trabekelwerks und des Schlemm-Kanals verbessern und so den Augeninnendruck senken. ROCK wird jedoch auch in Hornhautendothelzellen exprimiert, und seine Hemmung fördert die Proliferation, Migration und Adhäsion von CEC und hemmt die Apoptose3). Daher werden sie auch über einen anderen Mechanismus der Hornhautendothelregeneration bei Hornhauterkrankungen eingesetzt.
Fuchs-Endotheldystrophie (FECD) : Die am besten untersuchte Indikation. In Kombination mit einer Descemetorhexis (DSO) fördert sie die Hornhautklarheit, reduziert die zentrale Hornhautdicke und verbessert die Sehschärfe1).
Bullöse Keratopathie (PBK) : Die intrakamerale Injektion von kultivierten CEC plus ROCK-Inhibitor erreichte bei 10 von 11 Patienten 24 Wochen postoperativ eine CEC-Dichte von ≥ 1.000 Zellen/mm²4).
Iris-Kornea-Endothel-Syndrom (ICE) : Die potenzielle Nützlichkeit von RKI bei Hornhautendothel-Insuffizienz wurde vorgeschlagen2).
Perioperative Anwendung
Schutz der CEC nach Kataraktoperation: Bei FECD-Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterziehen, führt die perioperative Anwendung von RKI zur Aufrechterhaltung der Hornhaut-Endothelzelldichte (ECD) und zur Verringerung der Hornhautdicke1)
Beschleunigte Erholung nach Hornhauttransplantation: Kann die Regeneration von Endothelzellen nach einer Hornhauttransplantation fördern2)
Wundheilung des Hornhautepithels: RKI fördert die Migration von Hornhautepithelzellen und beschleunigt den Wundverschluss2)
Nach der Verabreichung von ROCK-Inhibitoren werden folgende klinische Veränderungen beobachtet.
Hornhautklarheit: In der DSO + Ripasudil-Kombinationsgruppe wurde bei 22 von 23 Patienten eine Hornhautklarheit erreicht. Im Vergleich zur DSO-Monotherapie wurde die Klarheit schneller erreicht, mit einer signifikanten Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) und einer signifikanten Abnahme der zentralen Hornhautdicke (CCT)1)
Morphologische Veränderungen der Hornhautendothelzellen: Nach Ripasudil-Gabe werden vorübergehende Zellgrenzen-Unschärfe und Pseudo-Guttae beobachtet. Dies wird auf die Bildung von Ausstülpungen aufgrund einer verminderten Aktomyosin-Kontraktion zurückgeführt3)
Nebenwirkungen: Konjunktivale Hyperämie ist am häufigsten. Cornea verticillata ist charakteristisch für Netarsudil2)
QBei welchen Patienten kann man eine Wirkung von ROCK-Inhibitoren erwarten?
A
ROCK-Inhibitoren gelten als am wirksamsten bei Patienten, bei denen noch ein Reservoir gesunder Endothelzellen in der peripheren Hornhaut vorhanden ist1). Sie sind nützlich bei früher bis mittelschwerer FECD in Kombination mit DSO oder zum Schutz des Hornhautendothels während einer Kataraktoperation. Bei schwerem Endothelzellverlust bleibt die Hornhauttransplantation die grundlegende Behandlung1).
Wenn RhoA in der GTP-gebundenen (aktiven) Form vorliegt, bindet es an die Rho-Bindungsdomäne von ROCK und aktiviert ROCK durch eine Konformationsänderung2). Aktiviertes ROCK phosphoryliert direkt die Myosin-Leichtkette (MLC) und unterdrückt die Myosin-Phosphatase durch Phosphorylierung der Myosin-Phosphatase-Zieluntereinheit 1 (MYPT1)2). Dies verstärkt die Zellkontraktilität, die Bildung von Stressfasern und fokale Adhäsionen.
ROCK aktiviert auch die LIM-Kinase, die Cofilin phosphoryliert und inaktiviert, wodurch die Depolymerisation von Aktinfilamenten gehemmt wird2).
Hornhautepithel: Durch ROCK-Hemmung wird die Aktomyosin-Spannung verringert und die Zellausbreitung und -migration gefördert. Der Wundverschluss wird beschleunigt2)
Hornhautstroma: Unterdrückt die TGF-β-induzierte Differenzierung von Keratozyten zu Myofibroblasten. Y-27632 reduzierte α-SMA-positive Zellen von 4 % auf 0,3 %2). Hemmt die Bildung fibrotischer Narben
Hornhautendothel: Unter physiologischen Bedingungen trägt es zur Stabilisierung des Zytoskeletts und zur Aufrechterhaltung der Barrierefunktion bei. Bei oxidativem Stress oder Entzündung führt eine Überaktivierung von ROCK zu Zellkontraktion, Zerstörung von Zellverbindungen und Apoptose2). RKIs fördern den G1/S-Phasenübergang durch Erhöhung von Cyclin D und Unterdrückung der p27Kip1-Phosphorylierung und induzieren so die CEC-Proliferation3)
ROCK fördert die Zytokinproduktion über NF-κB und die Rekrutierung von Immunzellen. RKIs hemmen diesen Signalweg und reduzieren Entzündung und Fibrose2). In Tiermodellen wurde auch eine Unterdrückung der Hornhautneovaskularisation berichtet2). In einem Hornhauttransplantationsmodell verringerten RKIs die Abstoßung durch Erhöhung regulatorischer T-Zellen und Unterdrückung der Th17-Antwort2).
Eigenschaften: Nicht-selektiver ROCK1/ROCK2-Inhibitor. 2014 in Japan für Glaukom und okuläre Hypertension zugelassen3). Schnelle Penetration in die Hornhaut und etwa 6 Stunden intrahornhautwirksam2)
Hornhautanwendung: Wird zur Förderung der Hornhautklärung nach DSO verwendet. Mit Ripasudil behandelte Patienten zeigten 3, 6 und 12 Monate nach DSO eine höhere ECD als die Kontrollgruppe1)
Netarsudil (Rhopressa®)
Formulierung: 0,02 % Augentropfen. Einmal täglich
Eigenschaften: Zusätzlich zur ROCK1/ROCK2-Hemmung besitzt es eine hemmende Wirkung auf den Noradrenalin-Transporter (NET) und ist somit ein dual wirkendes Medikament2). In den USA und Europa zur Behandlung des Glaukoms zugelassen
Klinische Studie: In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an Patienten mit FECD wurde eine signifikante Abnahme der zentralen Hornhautdicke und eine signifikante Verbesserung des BCVA berichtet1)
Bindehautrötung (konjunktivale Hyperämie): Die häufigste Nebenwirkung. Tritt bei 50–55 % unter Netarsudil und bei 60–65 % unter Ripasudil auf2). Meist leicht und vorübergehend, lässt bei fortgesetzter Anwendung nach.
Blepharitis (Lidrandentzündung): Häufiger bei Ripasudil. Tritt nach 12 Monaten bei etwa 25 % auf und ist der häufigste Grund für das Absetzen des Medikaments2). Atopische Diathese ist ein Risikofaktor.
Cornea verticillata (hornhautwirbelartige Trübung): Tritt bei etwa 20 % unter Netarsudil auf2). Es handelt sich um hellbraune, wirbelförmige Epithelablagerungen, die keine Sehverschlechterung verursachen und nach Absetzen verschwinden. Nicht berichtet unter Ripasudil.
Honigwaben-Keratopathie (honeycomb keratopathy): Wird für beide Medikamente berichtet1)5). Tritt leichter bei Hornhautdekompensation auf. Meist nach Absetzen reversibel.
QGibt es Nebenwirkungen von ROCK-Inhibitoren, die das Sehvermögen beeinträchtigen?
A
Die Bindehautrötung ist vorübergehend und beeinträchtigt das Sehvermögen nicht. Cornea verticillata tritt bei etwa 20 % unter Netarsudil auf, verursacht jedoch keine Sehverschlechterung2). Eine Honigwaben-Keratopathie kann bei Patienten mit Vorgeschichte einer Hornhautdekompensation auftreten, ist aber nach Absetzen des Medikaments in der Regel reversibel1). Schwere Sehstörungen sind selten.
Die Descemetorhexis ohne Endotheltransplantation (DSO: Descemet Stripping Only) ist ein Verfahren, bei dem die zentrale Descemet-Membran entfernt wird, um eine Endothelregeneration durch Migration gesunder CEC aus der Peripherie zu erwarten3). Die gleichzeitige Anwendung eines ROCK-Inhibitors fördert die CEC-Migration und beschleunigt das Erreichen der Hornhautklarheit1).
In einer Studie zur DSO + ROCK-Inhibitor Kombinationstherapie wurde bei 22 von 23 Patienten der DSO + Ripasudil-Gruppe eine Hornhautklarheit erreicht1). Im Vergleich zur DSO-Monotherapie-Gruppe (9 Patienten) erreichte die RKI-Gruppe die Klarheit signifikant schneller, und auch die Verbesserungen von BCVA und zentraler Hornhautdicke waren signifikant1).
Zelltherapie mit kultivierten CEC + ROCK-Inhibitor
In der bahnbrechenden klinischen Studie von Kinoshita et al. wurde eine Zelltherapie durchgeführt, bei der kultivierte humane CEC mit Y-27632 in die Vorderkammer injiziert wurden 4). Von 11 Patienten mit bullöser Keratopathie erreichten 10 eine CEC-Dichte von ≥ 1.000 Zellen/mm² nach 24 Wochen 4). Das Hornhautödem besserte sich bei 10 von 11 Patienten auf ≤ 630 μm 4). Nach 2 Jahren Nachbeobachtung blieb die Hornhauttransparenz ohne Immunreaktion erhalten 3).
Perioperativer Einsatz bei FECD-Patienten während der Kataraktoperation
Die Kataraktoperation bei FECD-Patienten ist ein Hochrisikoeingriff für Hornhautendothelschäden, und 70 % benötigen später eine Hornhauttransplantation1). Die perioperative Gabe von RKI führte zu einer Verbesserung des ECD und einer Abnahme der zentralen Hornhautdicke 1). In einer randomisierten Studie mit 48 Augen zeigte die RKI-Gruppe signifikante Unterschiede in ECD und zentraler Hornhautdicke im Vergleich zur Kontrollgruppe 1).
QKönnen ROCK-Inhibitoren eine Hornhauttransplantation vermeiden?
A
Bei Patienten mit früher bis mittelschwerer FECD wurde durch die Kombination von DSO + ROCK-Inhibitor eine Hornhautklärung erreicht, und in einigen berichteten Fällen konnte eine Hornhauttransplantation verzögert oder vermieden werden 1). Bei fortgeschrittenen Fällen mit schwerer CEC-Reduktion bleibt die Hornhauttransplantation (EK) jedoch die grundlegende Behandlung 1). ROCK-Inhibitoren sind auch ein wichtiger Bestandteil der Zelltherapie zur Lösung des Spendermangels 4).
Im FECD-Hornhautendothel ist der ROCK-Signalweg überaktiviert, was zu erhöhter Zellkontraktilität und verminderter Proliferations- und Migrationsfähigkeit führt 1). Oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und abnormale Protein-/RNA-Prozessierung sind beteiligt, was zu einer Caspase-3-abhängigen Apoptose führt 1)2).
Die erhöhte ROCK-Aktivität ist auch an extrazellulären Matrixanomalien (ECM) beteiligt. FECD-Endothelzellen sezernieren abnormal Matrixproteine wie Kollagen, die sich als Guttae auf der Descemet-Membran ablagern 1). ROCK-Hemmung kann diese pathologische ECM-Produktion unterdrücken 1).
Mechanismus der endothelialen Regeneration durch ROCK-Hemmung
RKI entspannen die Aktomyosin-Kontraktion und fördern die Zellausbreitung. Der Anstieg von Cyclin D aktiviert den G1/S-Phasenübergang und induziert die CEC-Proliferation 3). Ripasudil stimuliert Rac1 und reguliert Snail und Vimentin hoch, wodurch die CEC-Motilität deutlich erhöht wird 2). Es hat die Wirkung, das normalerweise ruhende Hornhautendothel in einen reparierbaren Phänotyp umzuwandeln 2).
Y-27632 trug zur Etablierung eines tierpathogenfreien CEC-Kultursystems bei 3). Die Zugabe von RKI erhöht die CEC-Ausbeute um das 1,96- bis 3,36-fache 3). Eine verstärkte Zell-Matrix-Adhäsion, Förderung der Proliferation, verbesserte Überlebensrate und verbesserte Kryokonservierungsergebnisse wurden bestätigt 3).
Die Anwendung von ROCK-Inhibitoren bei Hornhauterkrankungen nimmt rasant zu. Neben Ripasudil und Netarsudil werden neue ROCK-Inhibitoren mit höherer Selektivität (z. B. ITRI-E-212, NRL-1049) entwickelt 2). ROCK2-selektive Inhibitoren versprechen eine verbesserte Gewebespezifität und reduzierte Off-Target-Effekte 2).
Auch die Entwicklung von Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (Nanoträger, In-situ-Gelierungssysteme) schreitet voran, was eine Reduzierung der Anwendungshäufigkeit und eine langfristige Anwendung bei chronischen Hornhauterkrankungen ermöglicht 2).
Die Zelltherapie mit kultivierten CEC plus ROCK-Inhibitor gilt als innovativer Ansatz zur Überwindung des weltweiten Mangels an Spenderhornhäuten 3)4). Mehrere klinische Studien laufen, und die langfristigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden erwartet 1).
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