Penghambat Rho kinase

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu Penghambat Rho Kinase

Rho-associated coiled-coil containing protein kinase (ROCK) adalah serin/treonin kinase yang bekerja di hilir RhoA, suatu GTPase kecil ²⁾. Dua isoform telah diidentifikasi, ROCK1 dan ROCK2, dengan homologi 92% pada domain kinase ²⁾. Diekspresikan di epitel, stroma, dan endotel kornea, serta terlibat dalam reorganisasi sitoskeleton, proliferasi sel, migrasi, adhesi, dan regulasi apoptosis ²⁾.

Sel endotel kornea (CEC) mengekspresikan ROCK, dan penghambat ROCK (RKI) meningkatkan penyembuhan luka dan regenerasi CEC ³⁾⁴⁾. Sifat ini menjadikan RKI sebagai pendekatan farmakologis yang menjanjikan untuk penyakit endotel kornea ¹⁾.

RKI yang digunakan secara klinis adalah ripasudil dan netarsudil. Keduanya awalnya dikembangkan sebagai obat glaukoma, tetapi efeknya dalam meningkatkan regenerasi endotel kornea telah dikonfirmasi, memperluas aplikasinya pada penyakit kornea ¹⁾²⁾.

Obat	Sediaan & Dosis	Wilayah Persetujuan
Ripasudil	Tetes mata 0,4%, 2 kali sehari	Jepang & China
Netarsudil	Tetes mata 0,02%, sekali sehari	Amerika Serikat dan Eropa
Y-27632	Reagen penelitian	Belum disetujui

Y-27632 adalah RKI penelitian yang paling banyak digunakan dan memainkan peran penting dalam teknik kultur CEC dan studi praklinis³⁾.

Q Mengapa obat glaukoma juga efektif untuk penyakit kornea?

Inhibitor ROCK dikembangkan sebagai obat glaukoma dengan meningkatkan permeabilitas trabekular meshwork dan kanal Schlemm untuk menurunkan tekanan intraokular. Namun, ROCK juga diekspresikan pada sel endotel kornea, dan penghambatannya terbukti meningkatkan proliferasi, migrasi, dan adhesi CEC serta menekan apoptosis³⁾. Dengan demikian, obat ini juga diterapkan pada penyakit kornea melalui mekanisme yang berbeda, yaitu regenerasi endotel kornea.

2. Indikasi utama dan efek klinis

Penyakit target

Penyakit endotel kornea

Distrofi endotel Fuchs (FECD): Indikasi yang paling banyak diteliti. Dilaporkan peningkatan kejernihan kornea, penurunan ketebalan kornea sentral, dan perbaikan penglihatan bila dikombinasikan dengan prosedur pengelupasan membran Descemet (DSO)¹⁾.

Keratiopati bulosa (PBK): Dengan injeksi CEC yang dikultur bersama inhibitor ROCK ke bilik mata depan, 10 dari 11 kasus mencapai kepadatan CEC ≥ 1000 sel/mm² pada 24 minggu pasca operasi⁴⁾.

Sindrom iridokorneal endotel (ICE): Potensi manfaat RKI untuk disfungsi endotel kornea telah disarankan²⁾.

Aplikasi Perioperatif

Perlindungan CEC setelah operasi katarak: Pada operasi katarak pasien FECD, penggunaan RKI perioperatif mempertahankan kepadatan sel endotel kornea (ECD) dan mengurangi ketebalan kornea ¹⁾

Mempercepat pemulihan setelah transplantasi kornea: Berpotensi meningkatkan regenerasi sel endotel setelah transplantasi kornea ²⁾

Penyembuhan luka epitel kornea: RKI meningkatkan migrasi sel epitel kornea dan mempercepat penutupan luka ²⁾

Temuan Klinis

Setelah pemberian inhibitor ROCK, perubahan klinis berikut diamati.

Kejernihan kornea: Pada kelompok DSO + ripasudil, kejernihan kornea tercapai pada 22 dari 23 kasus. Dibandingkan dengan kelompok DSO saja, pencapaian kejernihan lebih cepat, dengan perbaikan signifikan pada ketajaman visual terkoreksi (BCVA) dan penurunan signifikan pada ketebalan kornea sentral (CCT) ¹⁾
Perubahan morfologi sel endotel kornea: Setelah pemberian ripasudil, pengaburan batas sel sementara atau pseudo-guttae diamati. Hal ini diduga disebabkan oleh pembentukan tonjolan akibat penurunan kontraksi aktomiosin ³⁾
Temuan efek samping: Hiperemia konjungtiva adalah yang paling umum. Kekeruhan kornea berbentuk spiral (cornea verticillata) khas untuk netarsudil ²⁾

Q Pada pasien seperti apa efek inhibitor ROCK diharapkan?

Inhibitor ROCK dianggap paling efektif pada kasus dengan cadangan sel endotel sehat yang tersisa di kornea perifer ¹⁾. Berguna pada FECD dini hingga sedang bila dikombinasikan dengan DSO, atau untuk perlindungan endotel kornea selama operasi katarak. Pada kasus defisiensi sel endotel berat, transplantasi kornea tetap menjadi terapi definitif ¹⁾.

3. Mekanisme Aksi dan Farmakologi

Jalur Sinyal RhoA/ROCK

Ketika RhoA menjadi bentuk terikat GTP (aktif), ia berikatan dengan domain pengikat Rho pada ROCK dan mengaktifkan ROCK melalui perubahan konformasi ²⁾. ROCK yang teraktivasi memfosforilasi langsung rantai ringan miosin (MLC), dan menghambat miosin fosfatase melalui fosforilasi subunit target 1 (MYPT1) ²⁾. Hal ini meningkatkan kontraktilitas sel, pembentukan serat stres, dan adhesi fokal.

ROCK juga mengaktifkan LIM kinase, memfosforilasi dan menginaktivasi cofilin, sehingga menghambat depolimerisasi filamen aktin ²⁾.

Efek pada Berbagai Lapisan Kornea

Epitel Kornea: Penghambatan ROCK mengurangi tegangan aktomiosin, meningkatkan penyebaran dan migrasi sel. Penutupan luka dipercepat ²⁾
Stroma Kornea: Menghambat diferensiasi yang diinduksi TGF-β dari sel stroma menjadi miofibroblas. Y-27632 mengurangi sel positif α-SMA dari 4% menjadi 0,3% ²⁾. Menghambat pembentukan jaringan parut fibrotik
Endotel Kornea: Dalam kondisi fisiologis, berkontribusi pada stabilisasi sitoskeleton dan pemeliharaan fungsi sawar. Di bawah stres oksidatif atau inflamasi, hiperaktivasi ROCK menyebabkan kontraksi sel, kerusakan sambungan, dan apoptosis ²⁾. RKI mempromosikan progresi siklus sel fase G1/S dengan meningkatkan siklin D dan menghambat fosforilasi p27Kip1, menginduksi proliferasi sel endotel kornea ³⁾

Efek Anti-inflamasi dan Anti-angiogenesis

ROCK mempromosikan produksi sitokin melalui NF-κB dan mobilisasi sel imun. RKI menghambat jalur ini, mengurangi inflamasi dan fibrosis ²⁾. Pada model hewan, dilaporkan efek penghambatan neovaskularisasi kornea ²⁾. Pada model transplantasi kornea, mengurangi penolakan dengan meningkatkan sel T regulator dan menekan respons Th17 ²⁾.

4. Obat yang Digunakan dan Keamanan

Obat Utama

Ripasudil (Glanatec®)

Sediaan: Tetes mata 0,4%. Diberikan dua kali sehari

Karakteristik: Penghambat non-selektif ROCK1/ROCK2. Disetujui di Jepang pada tahun 2014 untuk glaukoma dan hipertensi okular ³⁾. Penetrasi cepat ke kornea dan efek intra-kornea sekitar 6 jam ²⁾

Aplikasi Kornea: Digunakan untuk mempercepat klirens kornea setelah DSO. Pasien yang diobati dengan ripasudil menunjukkan kepadatan sel endotel yang lebih tinggi pada 3, 6, dan 12 bulan setelah DSO dibandingkan kelompok kontrol ¹⁾

Netarsudil (Rhopressa®)

Sediaan: Tetes mata 0,02%. Diberikan sekali sehari

Karakteristik: Selain menghambat ROCK1/ROCK2, juga memiliki efek penghambatan pada transporter norepinefrin (NET), sehingga merupakan obat kerja ganda ²⁾. Disetujui di AS dan Eropa untuk pengobatan glaukoma

Uji klinis: Dalam uji coba terkontrol plasebo tersamar ganda pada pasien FECD, dilaporkan penurunan signifikan pada ketebalan kornea sentral dan perbaikan signifikan pada BCVA ¹⁾

Efek samping

Hiperemia konjungtiva: Efek samping yang paling umum. Terjadi pada 50-55% dengan netarsudil dan 60-65% dengan ripasudil ²⁾. Biasanya ringan dan sementara, berkurang dengan penggunaan terus-menerus
Blefaritis: Lebih sering dengan ripasudil. Terjadi pada sekitar 25% dalam 12 bulan, dan merupakan penyebab paling umum penghentian pengobatan ²⁾. Faktor risiko termasuk diatesis atopik
Kekeruhan kornea berbentuk pusaran (cornea verticillata): Terjadi pada sekitar 20% dengan netarsudil ²⁾. Merupakan deposit epitel berbentuk pusaran berwarna coklat muda, tidak menyebabkan penurunan penglihatan dan menghilang setelah penghentian. Tidak dilaporkan dengan ripasudil
Keratiopati sarang lebah (honeycomb keratopathy): Dilaporkan pada kedua obat ¹⁾⁵⁾. Lebih sering terjadi pada kasus dekompensasi kornea. Sebagian besar reversibel setelah penghentian obat

Q Apakah ada efek samping inhibitor ROCK yang mempengaruhi penglihatan?

Hiperemia konjungtiva bersifat sementara dan tidak mempengaruhi penglihatan. Kekeruhan kornea berbentuk pusaran (cornea verticillata) terjadi pada sekitar 20% dengan netarsudil tetapi tidak menyebabkan penurunan penglihatan ²⁾. Keratiopati sarang lebah (honeycomb keratopathy) dapat terjadi pada pasien dengan riwayat dekompensasi kornea, tetapi biasanya reversibel setelah penghentian obat ¹⁾. Semuanya jarang menyebabkan gangguan penglihatan berat.

5. Aplikasi klinis standar

Terapi kombinasi DSO + inhibitor ROCK

Descemet Stripping Only (DSO) adalah prosedur yang mengangkat membran Descemet sentral, mengandalkan migrasi sel endotel kornea sehat dari perifer untuk regenerasi endotel ³⁾. Penambahan inhibitor ROCK mempercepat migrasi sel endotel kornea dan mempercepat pencapaian kejernihan kornea ¹⁾.

Dalam studi terapi kombinasi DSO + inhibitor ROCK, kejernihan kornea tercapai pada 22 dari 23 kasus pada kelompok DSO + ripasudil ¹⁾. Dibandingkan dengan kelompok DSO saja (9 kasus), kelompok inhibitor ROCK mencapai kejernihan secara signifikan lebih cepat, dan perbaikan BCVA serta ketebalan kornea sentral juga signifikan ¹⁾.

Terapi sel dengan kultur sel endotel kornea + inhibitor ROCK

Dalam uji klinis inovatif oleh Kinoshita dkk., terapi seluler dilakukan dengan menambahkan Y-27632 ke dalam kultur sel endotel kornea manusia dan menyuntikkannya ke bilik mata depan ⁴⁾. Sebanyak 11 pasien dengan keratopati bulosa diikutsertakan, dan 24 minggu pascaoperasi, 10 dari 11 pasien mencapai kepadatan sel endotel ≥1.000 sel/mm² ⁴⁾. Edema kornea membaik menjadi ≤630 μm pada 10 dari 11 pasien ⁴⁾. Selama dua tahun masa tindak lanjut, kejernihan kornea yang baik dipertahankan tanpa reaksi imun ³⁾.

Penggunaan Perioperatif pada Pasien FECD yang Menjalani Operasi Katarak

Operasi katarak pada pasien FECD merupakan kasus berisiko tinggi untuk kerusakan endotel kornea, dan 70% memerlukan transplantasi kornea kemudian hari ¹⁾. Pemberian inhibitor ROCK (RKI) perioperatif dilaporkan memperbaiki kepadatan sel endotel dan mengurangi ketebalan kornea sentral ¹⁾. Dalam uji acak pada 48 mata, kelompok RKI menunjukkan perbedaan signifikan dalam kepadatan sel endotel dan ketebalan kornea sentral dibandingkan kelompok kontrol ¹⁾.

Q Dapatkah transplantasi kornea dihindari dengan inhibitor ROCK?

Pada pasien FECD derajat ringan hingga sedang, kombinasi DSO dengan inhibitor ROCK dapat mencapai kejernihan kornea dan menunda atau menghindari transplantasi kornea ¹⁾. Namun, pada kasus lanjut dengan penurunan kepadatan sel endotel yang parah, transplantasi kornea (EK) tetap menjadi terapi definitif ¹⁾. Inhibitor ROCK juga merupakan komponen penting dalam terapi seluler untuk mengatasi kekurangan donor kornea ⁴⁾.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Hiperaktivasi ROCK pada Endotel Kornea FECD

Pada endotel kornea FECD, sinyal ROCK mengalami hiperaktivasi, menyebabkan peningkatan kontraktilitas sel dan penurunan kemampuan proliferasi serta migrasi ¹⁾. Stres oksidatif, disfungsi mitokondria, dan pemrosesan protein/RNA abnormal berperan, dan terjadi apoptosis yang bergantung pada caspase-3 ¹⁾²⁾.

Peningkatan aktivitas ROCK juga berkontribusi pada kelainan matriks ekstraseluler (ECM). Sel endotel FECD mensekresi protein matriks seperti kolagen secara abnormal, yang mengendap sebagai guttae pada membran Descemet ¹⁾. Penghambatan ROCK dapat menekan produksi ECM patologis ini ¹⁾.

Mekanisme Regenerasi Endotel melalui Penghambatan ROCK

RKI merelaksasi kontraksi aktomiosin dan mendorong penyebaran sel. Peningkatan siklin D mengaktifkan progresi fase G1/S dan menginduksi proliferasi sel endotel kornea ³⁾. Ripasudil merangsang Rac1 dan mengatur naik Snail dan Vimentin, secara signifikan meningkatkan motilitas sel endotel kornea ²⁾. Efeknya adalah mengubah endotel kornea yang biasanya diam menjadi fenotip yang dapat diperbaiki ²⁾.

Peran Inhibitor ROCK dalam Kultur Sel Endotel Kornea

Y-27632 berkontribusi pada pembentukan sistem kultur CEC (sel endotel kornea) bebas patogen hewan ³⁾. Penambahan RKI (inhibitor ROCK) meningkatkan hasil CEC sebesar 1,96 hingga 3,36 kali lipat ³⁾. Peningkatan adhesi sel-substrat, promosi proliferasi, peningkatan kelangsungan hidup, dan perbaikan hasil kriopreservasi telah dikonfirmasi ³⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Aplikasi inhibitor ROCK pada penyakit kornea berkembang pesat. Selain ripasudil dan netarsudil, pengembangan inhibitor ROCK baru dengan selektivitas lebih tinggi (seperti ITRI-E-212, NRL-1049) sedang berlangsung ²⁾. Inhibitor selektif ROCK2 diharapkan meningkatkan spesifisitas jaringan dan mengurangi efek di luar target ²⁾.

Pengembangan formulasi lepas lambat (nanocarrier, sistem gelasi in situ) juga maju, memungkinkan pengurangan frekuensi pemberian dan aplikasi jangka panjang pada penyakit kornea kronis ²⁾.

Terapi sel dengan CEC kultur + inhibitor ROCK diposisikan sebagai pendekatan inovatif untuk mengatasi kekurangan donor kornea global ³⁾⁴⁾. Beberapa uji klinis sedang berlangsung, dan data keamanan serta efektivitas jangka panjang dinantikan ¹⁾.

8. Referensi

Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.