Distrofi Endotel Kornea Fuchs (Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)

Distrofi Endotel Kornea Fuchs (FECD) adalah kelainan bilateral pada sel endotel kornea, dengan munculnya guttae di bagian tengah kornea yang secara bertahap meluas ke perifer.
Ketika fungsi barier dan pompa sel endotel menurun, terjadi edema stroma dan epitel kornea, yang akhirnya menyebabkan keratopati bulosa.
Pewarisan autosomal dominan adalah yang utama, dan ekspansi pengulangan trinukleotida CTG pada gen TCF4 adalah salah satu penyebab utama (26-79% pasien, bervariasi menurut ras) ^1,8).
Lebih sering pada wanita (rasio jenis kelamin 1:4), dan gejala menjadi nyata pada dekade ke-5 hingga ke-6. Pada orang Jepang, karena kepadatan sel endotel lebih tinggi dibandingkan orang Kaukasia, onset cenderung lebih lambat.
Pengobatan kuratif adalah transplantasi endotel kornea (DMEK atau DSAEK). Di Jepang, DSAEK telah ditanggung asuransi sejak 2009 dan DMEK sejak 2016.
Kombinasi Descemetorhexis (DSO) dan tetes mata penghambat ROCK (ripasudil) menjadi perhatian sebagai pilihan baru ¹⁴⁾.
Secara global, ini adalah salah satu penyebab paling umum transplantasi kornea ^1,6).

1. Apa itu Distrofi Endotel Kornea Fuchs

Distrofi Endotel Kornea Fuchs (FECD) adalah penyakit progresif yang memengaruhi sel endotel kornea secara bilateral. Pada tahun 1910, Ernst Fuchs melaporkan 13 kasus sebagai “dystrophia epithelialis corneae”, dan kemudian diketahui sebagai penyakit endotel, sehingga dinamai saat ini ¹⁾.

Guttae (guttata) muncul di permukaan endotel bagian tengah kornea dan secara bertahap menyebar ke perifer. Ketika fungsi barier dan pompa (Na⁺/K⁺-ATPase) sel endotel menurun, terjadi edema stroma kornea, kemudian edema epitel dan pembentukan bula. Membran Descemet menebal dan menjadi tidak teratur, menyebabkan hilangnya transparansi kornea.

Sejarah dan Klasifikasi

Dalam IC3D (Klasifikasi Distrofi Kornea Internasional) edisi ke-2 (Weiss 2015), FECD diklasifikasikan dalam kategori “distrofi endotel kornea” ¹⁵⁾. Berdasarkan waktu onset, dibagi menjadi dua tipe utama:

Tipe onset dini (FECD1): Muncul pada masa kanak-kanak hingga dewasa muda. Penyebab utama adalah mutasi titik (L450W, Q455K, dll.) pada gen COL8A2 (1p34.3-p32.3) yang mengkode rantai α2 kolagen tipe VIII ¹⁾.
Tipe onset lambat (FECD2 dan seterusnya): Muncul perlahan pada dekade ke-5 hingga ke-6. Penyebab paling umum adalah ekspansi pengulangan trinukleotida CTG pada gen TCF4 (79% di negara Barat) ¹⁾.

Epidemiologi (Perbandingan Jepang dan Internasional)

Indikator	Angka	Sumber
Frekuensi guttae kornea pada pasien pra-operasi katarak	1,2%	Survei multi-pusat domestik
Prevalensi di Jepang (Studi Kumejima) usia ≥40 tahun	4,1%	Higa 2011⁷⁾
Prevalensi wanita di Jepang (usia ≥40 tahun)	5,8%	Higa 2011⁷⁾
Jepang - Prevalensi pria (usia 40+ tahun)	2.4%	Higa 2011⁷⁾
Islandia - Reykjavik Eye Study usia 55+ tahun	Wanita 11%, Pria 7%	Zoega 2006¹⁰⁾
Rasio jenis kelamin (internasional)	2.5:1 hingga 3.5:1 (dominasi wanita)	Matthaei 2019¹⁾
Frekuensi ekspansi ulangan TCF4 pada orang Jepang	12 dari 47 kasus (26%)	Nakano 2015⁸⁾

Orang Jepang, yang merupakan ras kuning, cenderung memiliki insidensi FECD yang lebih rendah dibandingkan ras kulit putih dan hitam. Namun, di Jepang, diperkirakan jumlahnya akan meningkat seiring dengan penuaan masyarakat. Orang Jepang memiliki kepadatan sel endotel kornea yang lebih tinggi dibandingkan orang kulit putih, sehingga onset penyakit dianggap relatif lebih lambat.

Pada orang Jepang yang sering memiliki sudut bilik mata depan sempit, tidak jarang terjadi penurunan sel endotel setelah iridektomi laser (LI), sehingga diperlukan kewaspadaan untuk deteksi dini FECD.

Q Seberapa sering penyakit ini terjadi?

Dalam studi populasi yang dilakukan di Okinawa/Pulau Kumejima (Kumejima Study), guttae kornea terdeteksi pada 4,1% individu berusia 40 tahun ke atas. Pada wanita sebesar 5,8%, dan pada pria sebesar 2,4% ⁷⁾. Ada juga data nasional yang menunjukkan bahwa 1,2% pasien yang menjalani pemeriksaan praoperasi katarak memiliki kornea guttata. Orang Jepang dianggap memiliki frekuensi lebih rendah dibandingkan orang Eropa/Amerika, namun prevalensinya cenderung meningkat seiring dengan masyarakat yang menua.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambar slit-lamp, specular, dan AS-OCT dari distrofi endotel kornea Fuchs. Menunjukkan guttae endotel dan temuan reflektifitas tinggi pada permukaan posterior.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

Gambar komposit yang menunjukkan kelainan endotel kornea pada distrofi endotel kornea Fuchs. Slit-lamp menunjukkan penampilan seperti logam ditempa, specular dan AS-OCT menunjukkan hilangnya sel endotel dan titik-titik reflektifitas tinggi pada permukaan posterior kornea.

Gejala subjektif

Biasanya, tidak ada gejala pada individu di bawah usia 50 tahun. Gejala berkembang perlahan seiring dengan tingkat keparahan edema.

Penglihatan kabur di pagi hari: Edema kornea memburuk saat kelopak mata tertutup di malam hari, menyebabkan ketajaman penglihatan terendah saat bangun tidur. Dengan mata terbuka di siang hari, edema membaik dan penglihatan pulih di malam hari, pola yang khas ¹⁾.
Penurunan penglihatan sepanjang hari: Ketika edema menjadi parah, terjadi penurunan penglihatan yang berlangsung sepanjang hari ²⁾.
Fotofobia dan silau: Diperburuk oleh hamburan cahaya dari membran Descemet yang tidak teratur ¹⁾.
Nyeri mata dan lakrimasi: Ketika edema epitel menjadi parah, terbentuk lepuh, dan pecahnya lepuh menyebabkan nyeri mata hebat dan lakrimasi ¹⁾.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pemeriksaan dasar adalah dengan slit-lamp. Kombinasikan iluminasi langsung, iluminasi hamburan balik, dan metode refleksi spekuler untuk observasi.

Grade 0-1 (tidak ada hingga ringan)

Temuan: 12 guttae atau kurang di pusat (Grade 0) atau lebih dari 12 guttae yang tidak menyatu (Grade 1)

Gejala: Biasanya asimtomatik. Terdeteksi sebagai bintik gelap pada mikroskop spekuler.

Grade 2-3 (Sedang)

Temuan: Guttae konfluen sentral 1-5 mm. Tampilan beaten-metal ringan.

Gejala: Penglihatan kabur di pagi hari. Gambaran endotel tidak jelas dengan spekular.

Grade 4 (Berat)

Temuan: Guttae konfluen luas >5 mm sentral. Tampilan beaten-metal dengan pigmentasi.

Gejala: Penglihatan kabur persisten dan fotofobia dari pagi hingga siang.

Grade 4+ Edema (Sangat Berat)

Temuan: Edema stroma dan epitel, pembentukan bula. Kekeruhan kornea yang nyata.

Gejala: Penurunan tajam penglihatan berat sepanjang hari, nyeri mata, lakrimasi. Kualitas hidup menurun drastis.

Klasifikasi klinis ini didasarkan pada klasifikasi modifikasi oleh Krachmer dkk. (1978)⁵⁾.

Rincian Temuan Slit-lamp:

Guttae: Tonjolan setengah bola pada permukaan posterior membran Descemet, terdiri dari material kolagen abnormal yang diproduksi oleh sel endotel yang mengalami degenerasi. Tampak sebagai butiran keabu-abuan atau kecoklatan di permukaan posterior kornea.
Tampilan beaten-metal (seperti logam dipalu): Tampilan khas akibat fusi dan peningkatan guttae dengan pigmentasi. Paling baik diamati dengan metode refleksi spekular.
Edema kornea: Berkembang dari iregularitas membran Descemet → pembengkakan stroma (edema stroma) → akumulasi cairan subepitel (edema epitel).

Q Mengapa penglihatan kabur di pagi hari dan membaik di siang hari?

Kornea yang sehat tetap jernih karena sel endotel terus memompa air ke bilik mata depan. Pada FECD, fungsi pompa endotel menurun, sehingga saat tidur (saat kelopak mata tertutup) penguapan air juga berhenti, dan kornea paling edema di pagi hari dengan penglihatan kabur yang berat. Saat mata terbuka, air menguap dari permukaan kornea, dan edema membaik pada siang hari sehingga penglihatan pulih. Seiring perkembangan penyakit, variasi harian ini hilang dan penglihatan kabur berlangsung sepanjang hari.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Genetik

FECD terutama diturunkan secara autosomal dominan, namun terdapat variasi dalam penetrasi dan ekspresivitas, dan ada kasus dengan riwayat keluarga yang tidak jelas.

Gen penyebab utama:

Gen TCF4 (18q21.2): Ekspansi pengulangan trinukleotida CTG (CTG18.1) adalah penyebab paling umum. Pengulangan lebih dari 50 dianggap patologis, ditemukan pada sekitar 79% pasien FECD di Barat^1,9). Pada 47 pasien Jepang, ditemukan pada 12 kasus (26%), lebih rendah daripada di Barat⁸⁾, dan berkorelasi dengan keparahan di Barat tetapi korelasinya lemah pada orang Jepang¹⁾.
Gen COL8A2 (1p34.3-p32.3): Mengkode rantai α2 kolagen tipe VIII. Mutasi titik seperti L450W, Q455K, Q455V menyebabkan tipe onset dini (FECD1)¹⁾.
Gen kandidat lainnya: SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU dan lainnya telah dilaporkan¹⁾.

Pada orang Jepang, frekuensi ekspansi pengulangan TCF4 lebih rendah daripada di Barat, sehingga diperlukan penjelasan latar belakang genetik lainnya⁸⁾.

Faktor Risiko Non-Genetik

Perempuan: Risiko lebih tinggi, rasio jenis kelamin secara global 2,5:1 hingga 3,5:1^1,2)
Penuaan: Gejala muncul pada dekade ke-5 hingga ke-6¹⁾
Riwayat keluarga: Adanya pasien derajat pertama meningkatkan risiko²⁾
Merokok: Mempercepat onset melalui peningkatan stres oksidatif²⁾
Diabetes melitus: Gangguan metabolisme mempengaruhi sel endotel²⁾
Latar belakang penyakit mata: Sindrom pseudoeksfoliasi (PEX), sudut sempit, penurunan endotel setelah iridotomi laser (LI)
Komplikasi sistemik: Dilaporkan terkait dengan distrofi miotonik (DM1) ¹⁾

Q Apakah ini diturunkan? Apakah memengaruhi anak-anak?

FECD terutama diturunkan secara autosomal dominan. Secara teori, probabilitas pewarisan pada anak adalah 50%. Namun, terdapat variasi besar dalam waktu onset dan tingkat keparahan (penetrasi tidak lengkap), dan banyak orang yang mewarisi gen tersebut menjalani hidup dengan gejala yang sangat ringan. Terutama pada orang Jepang, proporsi kelainan gen TCF4, yang merupakan penyebab paling umum di Barat, rendah ⁸⁾, menunjukkan latar belakang genetik yang berbeda. Jika Anda khawatir, disarankan berkonsultasi dengan dokter spesialis genetika.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Tidak ada kriteria diagnosis yang seragam di Jepang, tetapi diagnosis klinis dilakukan dengan kombinasi pemeriksaan berikut.

Pemeriksaan Lampu Celah

Evaluasi guttae dan edema pada permukaan posterior kornea dengan iluminasi langsung.
Metode refleksi spekuler adalah yang terpenting, sangat penting untuk mengonfirmasi penampilan beaten-metal.
Menilai derajat edema stroma dan kekeruhan dengan iluminasi hamburan balik.
Karena kepadatan sel endotel kornea pada orang Jepang lebih tinggi daripada orang kulit putih, perlu diperhatikan bahwa gejala mungkin tidak mudah muncul meskipun dengan penurunan endotel yang sama.

Mikroskop Spekuler (Pemindai Sel Endotel Refleksi Spekuler)

Ini adalah pemeriksaan terpenting untuk diagnosis dan pemantauan FECD.

Parameter	Nilai Normal	Ambang Abnormal
Kepadatan sel endotel (periode neonatal)	3.500–4.000 sel/mm²	—
Kepadatan sel endotel (usia 20-an)	2.700 sel/mm²	—
Kepadatan sel endotel (usia 70 tahun ke atas)	Rata-rata 2.200 sel/mm²	—
Batas minimal untuk menjaga transparansi	—	400–500 sel/mm² atau kurang
Nilai CV (koefisien variasi)	0,2–0,3	≥ 0,35
Persentase sel heksagonal (hexagonality)	60-70%	≤ 50%

bintik gelap: Tonjolan guttae keluar dari bidang pantulan spekular, dan diamati sebagai area bundar hitam pada spekulum. Sel endotel sebenarnya tidak hilang, tetapi tidak terlihat karena tidak berada pada bidang yang sama akibat tonjolan.
Pada kasus edema dan kekeruhan yang parah, mikroskop spekular kontak lebih berguna daripada tipe non-kontak, memberikan gambaran endotel yang lebih luas dan lebih jelas.
Laju kehilangan sel endotel normal adalah 0,5%/tahun. Setelah operasi katarak menjadi 2%/tahun, setelah operasi glaukoma menjadi 10%/tahun.

Pemeriksaan Lainnya

Mikroskop konfokal: Dapat mengamati seluruh lapisan kornea secara berlapis. Morfologi guttae dan detail membran Descemet dapat dievaluasi¹⁾.
OCT segmen anterior: Dapat mengukur ketebalan kornea, penebalan membran Descemet, dan edema subepitel secara non-invasif¹⁾.
Pachimetri ultrasonik (pengukuran ketebalan kornea): Standar emas untuk evaluasi praoperasi. Ketebalan kornea sentral >640 μm merupakan indikator peningkatan risiko dekompensasi kornea pascaoperasi¹⁾.
Pencitraan Scheimpflug: Dapat mengevaluasi rasio ketebalan sentral-ke-perifer¹⁾.
Klasifikasi Krachmer yang dimodifikasi (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: Digunakan untuk menentukan stadium penyakit dan indikasi operasi.

Diagnosis Banding

Penyakit	Poin pembeda
Distrofi kornea polimorfus posterior (PPCD)	Pewarisan AD, bilateral, kekeruhan seperti pita atau bula pada membran Descemet. Gen: PPCD1 (20p11.2-q11.2), PPCD2 (COL8A2), PPCD3 (ZEB1)
Distrofi endotel kornea herediter kongenital (CHED)	Pewarisan AR (mutasi SLC4A11), onset saat lahir hingga bayi, edema dan kekeruhan kornea sejak lahir
Keratiopati bulosa pseudofakia (PBK)	Gangguan endotel pasca operasi katarak. Tidak ada guttae, riwayat operasi ada
Keratiopati sindrom pseudoeksfoliasi	Deposit material PEX, peningkatan tekanan intraokular, material PEX di permukaan anterior lensa menjadi kunci diagnosis banding
Sindrom ICE (Iridokorneal Endothelial)	Unilateral, disertai atrofi iris, perlekatan anterior, dan glaukoma. Tidak ada guttae
Perubahan endotel pada mata dengan sudut sempit	Kadang menunjukkan gambaran seperti guttae kornea. Dibedakan dengan tekanan intraokular dan morfologi sudut

Q Apa itu mikroskop spekular? Apa yang dapat diketahui?

Mikroskop spekular (alat pencitraan sel endotel dengan refleksi cermin) adalah alat yang memotret dan mengukur sel endotel di lapisan terdalam kornea secara non-invasif menggunakan pantulan cahaya khusus. Pemeriksaan mengukur jumlah sel endotel (densitas sel), variasi ukuran (nilai CV), dan keseragaman bentuk (persentase sel heksagonal). Pada FECD, guttae tampak sebagai titik hitam (dark spot) yang membantu menilai stadium penyakit. Pemotretan selesai dalam beberapa menit dan tidak menimbulkan nyeri.

5. Metode pengobatan standar

Tujuan pengobatan adalah memulihkan kejernihan kornea dan mempertahankan penglihatan. Terapi simtomatik atau bedah dipilih sesuai stadium penyakit.

Terapi Simtomatik (Terapi Obat)

Bertujuan untuk meredakan gejala sebelum operasi. Tidak ada efek pada pemulihan jumlah sel endotel atau memperlambat perkembangan penyakit.

Tetes mata dan salep mata NaCl 5%: Menarik air dari kornea melalui perbedaan tekanan osmotik untuk mengurangi edema. Terutama berguna untuk mengurangi penglihatan kabur di pagi hari.
Lensa kontak terapeutik: Digunakan untuk mengurangi nyeri mata dan air mata akibat pecahnya bula.
Pengeringan kornea dengan pengering rambut: Mengarahkan udara hangat ke mata tertutup untuk meningkatkan penguapan air dari permukaan kornea ¹⁾. Memperbaiki edema sementara.

Terapi Bedah (Terapi Kuratif)

DMEK (Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty)

Cangkok: Membran Descemet + endotel saja (ketebalan sekitar 15 μm)

Karakteristik: Pertama kali dilaporkan oleh Melles pada tahun 2006 ¹¹⁾. Pemulihan penglihatan cepat, tingkat penolakan rendah. Membutuhkan ahli bedah yang terampil.

Cakupan asuransi di Jepang: Sejak 2016

DSAEK (Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty)

Cangkok: Stroma tipis + Membran Descemet + endotel (ketebalan 50-150 μm)

Karakteristik: Ultra-tipis (UT-DSAEK <130 μm), nano-tipis (<70 μm) memberikan hasil penglihatan mendekati DMEK. Prosedur lebih mudah dan kurva pembelajaran pendek ^4,12).

Cakupan asuransi di Jepang: Sejak 2009

PKP (Cangkok Kornea Penuh)

Cangkok: Kornea seluruh ketebalan (diameter 7,0–8,5 mm)

Karakteristik: Pilihan klasik. Tantangan meliputi penjahitan, manajemen astigmatisme, dan risiko penolakan jangka panjang. Di bidang FECD, secara bertahap digantikan oleh transplantasi endotel.

DSO (Descemetorhexis Tanpa Keratoplasti Endotel)

Prosedur: Pengelupasan selektif hanya pada bagian tengah membran Descemet sebesar 4 mm. Tidak perlu cangkok.

Indikasi: Kasus di mana sel endotel perifer yang tersisa dapat bermigrasi dan berproliferasi ke pusat. Sekitar 75% mengalami penjernihan kornea¹⁴⁾.

Tetes mata penghambat ROCK: Penggunaan ripasudil pasca operasi meningkatkan penjernihan bahkan pada kasus yang tidak responsif¹⁴⁾.

Perbandingan DMEK vs UT-DSAEK

Indikator	DMEK	UT-DSAEK	Sumber
BCVA 12 bulan (perbedaan logMAR)	−0,06 (DMEK unggul)	—	Sela 2023 meta-analisis³⁾
Tingkat pencapaian 20/25 atau lebih baik	66%	33% (p=0,02)	Dunker 2020 RCT⁴⁾
Rasio odds rebubbling	—	2,76 (DSAEK unggul)	Sela 2023³⁾
ECD 12 bulan	Tidak ada perbedaan	Tidak ada perbedaan	Dunker 2020⁴⁾
Ketebalan graft <70 μm	—	Tidak ada perbedaan ketajaman penglihatan dengan DMEK	Sela 2023³⁾

Meta-analisis oleh Sela dkk. (2023) (8 studi, 376 mata) menunjukkan bahwa BCVA pada 12 bulan secara signifikan lebih baik pada DMEK (−0,06 logMAR) ³⁾. Uji coba multisenter oleh Dunker dkk. (2020) juga menunjukkan bahwa DMEK memiliki tingkat pencapaian 20/25 atau lebih tinggi dibandingkan UT-DSAEK (66% vs 33%, p=0,02) ⁴⁾. Namun, UT-DSAEK dengan ketebalan graft <70 μm mengurangi perbedaan dengan DMEK ³⁾.

Terapi Injeksi Sel Endotel Kornea Manusia Kultur (Protokol Kyoto)

Kelompok Universitas Kyoto (Kinoshita 2018) mengembangkan terapi dengan menyuntikkan sel endotel kornea donor sehat yang dikultur bersama dengan inhibitor ROCK (Y-27632) ke dalam bilik mata depan ¹³⁾.

Pada 10 dari 11 mata (91%), kepadatan sel pulih menjadi >1.000 sel/mm² pada 24 minggu pasca operasi
Pada 10 dari 11 mata, ketebalan kornea membaik menjadi <630 μm
Tidak memerlukan graft, berpotensi merawat banyak pasien dengan sedikit sel donor

Inhibitor ROCK bekerja dengan meningkatkan adhesi sel endotel, menghambat apoptosis, dan mendorong progresi siklus sel ¹³⁾.

Operasi Gabungan dengan Operasi Katarak

Pada FECD, sering terdapat katarak bersamaan, sehingga pemilihan waktu dan metode operasi perlu hati-hati.

Ketebalan kornea sentral preoperatif >640 μm berisiko tinggi dekompensasi kornea setelah operasi katarak saja, sehingga dianjurkan operasi simultan dengan transplantasi endotel ^1,16).
Pada derajat Krachmer 2,5–4, sekitar 20% pasien memerlukan transplantasi endotel setelah operasi katarak saja, sehingga operasi simultan dianjurkan ¹⁾.
Selama operasi, gunakan teknik perlindungan endotel seperti metode Soft-shell dengan bahan viskoelastik ¹⁾.

Q Manakah yang harus dipilih: DMEK atau DSAEK?

DMEK memiliki graft paling tipis (sekitar 15 μm), sehingga pemulihan penglihatan lebih cepat dan perubahan refraksi pasca operasi lebih sedikit. Meta-analisis juga menunjukkan BCVA 12 bulan lebih unggul pada DMEK ³⁾. Di sisi lain, DSAEK sedikit lebih mudah dalam penanganan graft dan kurva pembelajaran lebih pendek, serta banyak dilakukan di dalam negeri. DSAEK ultra-tipis (<70 μm) dilaporkan memberikan hasil penglihatan hampir setara dengan DMEK ³⁾. Pemilihan dilakukan berdasarkan penilaian komprehensif terhadap pengalaman operator, pengalaman fasilitas, dan kondisi kornea pasien. Kedua prosedur telah dicakup asuransi di dalam negeri sejak 2016 (DMEK) atau 2009 (DSAEK).

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail

Kehilangan progresif sel endotel dan perubahan membran Descemet

Sel endotel kornea normal tidak membelah di bilik anterior. Ketika endotel mengalami defek, sel-sel di sekitarnya membesar dan bermigrasi untuk menutupi defek, sehingga kepadatan sel menurun secara ireversibel seiring bertambahnya usia. Di bawah 400-500 sel/mm², menjaga transparansi kornea menjadi sulit.

Pada FECD, sel endotel yang mengalami degenerasi memproduksi dan mengendapkan zat kolagen abnormal di permukaan posterior membran Descemet, membentuk guttae. Membran Descemet menebal dan menjadi tidak teratur, menciptakan lingkaran setan yang semakin mengganggu fungsi endotel.

Model lingkaran setan (Ong Tone 2021) ²⁾

Jalur stres oksidatif: Paparan sinar UV, merokok, dan penuaan → produksi spesies oksigen reaktif (ROS) → disfungsi mitokondria → peningkatan produksi ROS → kerusakan DNA dan apoptosis
Jalur stres retikulum endoplasma (ER): Akumulasi protein mutan (misalnya COL8A2) di dalam retikulum endoplasma → aktivasi respons protein tidak terlipat (UPR) → promosi apoptosis
Transisi endotel-mesenkimal (EndMT): Transformasi sel endotel menjadi seperti fibroblas → deposisi matriks ekstraseluler (ECM) abnormal → promosi pembentukan guttae
Stres sekunder akibat guttae: Kerusakan mekanis dan stres kontak dari guttae → apoptosis lebih lanjut dari sel endotel yang tersisa → percepatan lingkaran setan

Penuaan, paparan UV, dan merokok semuanya meningkatkan stres oksidatif dan menjadi pintu masuk lingkaran setan ²⁾.

Mekanisme molekuler ekspansi pengulangan CTG TCF4 ¹⁾

Pembentukan fokus RNA inti: RNA yang ditranskripsi dari pengulangan CTG yang diperluas beragregasi di dalam nukleus membentuk fokus.
Sekuestrasi protein MBNL1: Fokus RNA menjebak dan mengisolasi faktor penyambungan (splicing) MBNL1.
Penyambungan mRNA abnormal: Kehilangan fungsi MBNL1 → penyambungan abnormal banyak mRNA → disfungsi sel endotel.
Translasi terkait pengulangan (RAN translation): Peptida toksik diproduksi melalui translasi non-ATG terkait pengulangan (RAN translation), merusak sel endotel.

Gangguan fungsi pompa dan sawar

Fungsi pompa endotel kornea bergantung pada Na⁺/K⁺-ATPase. Ketika sel endotel rusak, edema terjadi melalui jalur berikut.

Penurunan fungsi pompa endotel → pergerakan air dari aqueous humor ke stroma kornea → pembengkakan stroma (edema stroma)
Edema stroma yang parah → akumulasi cairan di bawah epitel → edema epitel → pembentukan lepuh → nyeri akibat pecahnya lepuh

Jika terjadi peningkatan tekanan intraokular yang melebihi tekanan pengembangan stroma kornea, edema epitel dapat terjadi bahkan jika endotel relatif sehat, dan hal ini perlu diperhatikan.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Terapi Gen dan Terapi Target Molekuler

Terapi antisense oligonucleotide (ASO): Menargetkan fokus RNA yang berasal dari pengulangan TCF4 CTG, bertujuan untuk menghilangkan fokus inti, membebaskan MBNL1, dan menormalkan penyambungan yang salah (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
Terapi pengurangan stres oksidatif: Obat antioksidan seperti NAC (N-acetyl cysteine), lithium, dan sulforaphane sedang diteliti sebagai kandidat¹⁾.

Penyebaran Pengobatan Regeneratif dan Terapi Sel

Ekspansi multisenter terapi injeksi sel endotel kornea yang dikultur (Protokol Kyoto)¹³⁾. Sejumlah besar pasien dapat dirawat dari sejumlah kecil kornea donor, menjadikannya solusi yang menjanjikan untuk kekurangan donor.
Perluasan indikasi inhibitor ROCK (ripasudil, Y-27632) saja atau sebagai terapi tambahan setelah DSO¹⁴⁾.

Diagnosis Dini dan Stratifikasi Risiko

Pengembangan sistem skor diagnosis dini yang menggabungkan genotipe (jumlah pengulangan TCF4), jenis kelamin, usia, ras, dan riwayat merokok¹⁾.
Penjelasan patogenesis dan skrining obat menggunakan model tikus in vivo yang diinduksi UV²⁾.

Karena kontribusi ekspansi ulangan TCF4 relatif kecil pada orang Jepang⁸⁾, penjelasan latar belakang genetik dan lingkungan yang khas pada orang Jepang merupakan isu penting di masa depan.

8. Referensi

Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.
Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.
Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.
Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.
Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.
Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.
Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.
Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.
Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.
Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.