كيناز البروتين المرتبط بـRho ذو الملف الحلزوني (ROCK) هو كيناز سيرين/ثريونين يعمل في مسار البروتين الصغير GTPase RhoA 2). تم تحديد اثنين من الأشكال الإسوية، ROCK1 وROCK2، مع تماثل بنسبة 92% في مجال الكيناز 2). يتم التعبير عنه في جميع طبقات القرنية (الظهارة، السدى، البطانة) ويشارك في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي، تكاثر الخلايا، الحركة، الالتصاق، وتنظيم موت الخلايا المبرمج2).
تعبر الخلايا البطانية للقرنية (CEC) عن ROCK، وتعمل مثبطات ROCK (RKI) على تعزيز التئام الجروح وتجديد CEC 3)4). هذه الخاصية تجعل RKI نهجًا دوائيًا واعدًا لأمراض بطانة القرنية1).
مثبطات RKI المستخدمة سريريًا هي ريباسوديل ونتارسوديل. تم تطوير كلاهما في الأصل كأدوية لعلاج الجلوكوما، ولكن تم تأكيد تأثيرهما في تعزيز تجديد بطانة القرنية، مما وسع تطبيقهما في أمراض القرنية1)2).
الدواء
الشكل والجرعة
منطقة الموافقة
ريباسوديل
قطرة عين 0.4%، مرتين يوميًا
اليابان والصين
نيتارسوديل
قطرة عينية بتركيز 0.02%، مرة واحدة يوميًا
الولايات المتحدة وأوروبا
Y-27632
كاشف بحثي
غير معتمد
Y-27632 هو أكثر مثبطات RKI استخدامًا في الأبحاث، ويلعب دورًا مهمًا في تقنيات زراعة الخلايا البطانية للقرنية والدراسات قبل السريرية3).
Qلماذا يكون دواء الجلوكوما فعالًا أيضًا في أمراض القرنية؟
A
تم تطوير مثبطات ROCK كعلاج للجلوكوما عن طريق تحسين نفاذية الشبكة التربيقية وقناة شليم لخفض ضغط العين. ومع ذلك، فقد تبين أن ROCK يُعبر عنه أيضًا في الخلايا البطانية للقرنية، وأن تثبيطه يعزز تكاثر الخلايا البطانية للقرنية وحركتها والتصاقها ويمنع موت الخلايا المبرمج3). وبالتالي، يتم تطبيقه أيضًا في أمراض القرنية من خلال آلية مختلفة وهي تجديد البطانة القرنية.
حثل فوكس البطاني للقرنية (FECD): هو المؤشر الأكثر دراسة. تم الإبلاغ عن تحسن في صفاء القرنية، وانخفاض في سمك القرنية المركزي، وتحسن في الرؤية عند استخدامه مع تقشير غشاء دسميه (DSO)1).
اعتلال القرنية الفقاعي (PBK): عن طريق حقن الخلايا البطانية للقرنية المزروعة مع مثبط ROCK في الغرفة الأمامية، تم تحقيق كثافة خلايا بطانية للقرنية ≥ 1000 خلية/مم² بعد 24 أسبوعًا من الجراحة في 10 من 11 حالة4).
متلازمة القزحيةالقرنية البطانية (ICE): يُقترح أن مثبطات RKI قد تكون مفيدة محتملة لقصور وظيفة البطانة القرنية2).
التطبيق في الفترة المحيطة بالجراحة
حماية الخلايا البطانية للقرنية بعد جراحة الساد: في جراحة الساد لمرضى FECD، استخدام RKI في الفترة المحيطة بالجراحة يحافظ على كثافة الخلايا البطانية للقرنية (ECD) ويقلل من سمك القرنية1)
تسريع التعافي بعد زرع القرنية: قد يعزز تجديد الخلايا البطانية بعد زرع القرنية2)
التئام الجروح الظهارية للقرنية: يعزز RKI حركة الخلايا الظهارية للقرنية ويسرع إغلاق الجرح 2)
بعد إعطاء مثبطات ROCK، تُلاحظ التغيرات السريرية التالية.
صفاء القرنية: في مجموعة DSO + ريباسوديل، تحقق صفاء القرنية في 22 من 23 حالة. مقارنة بمجموعة DSO فقط، كان تحقيق الصفاء أسرع، مع تحسن ملحوظ في حدة البصر المصححة (BCVA) وانخفاض ملحوظ في سمك القرنية المركزي (CCT) 1)
التغيرات الشكلية للخلايا البطانية للقرنية: بعد إعطاء ريباسوديل، تُلاحظ غموض مؤقت في حدود الخلايا أو pseudo-guttae. يُعتقد أن ذلك ناتج عن تكوين نتوءات بسبب انخفاض تقلص الأكتوميوسين 3)
الآثار الجانبية: احتقان الملتحمة هو الأكثر شيوعًا. عتامة القرنية الحلزونية (cornea verticillata) مميزة لنتارسوديل 2)
Qفي أي المرضى يمكن توقع فعالية مثبطات ROCK؟
A
تُعتبر مثبطات ROCK أكثر فعالية في الحالات التي لا يزال فيها خزان من الخلايا البطانية السليمة في القرنية المحيطية 1). مفيدة في FECD المبكر إلى المتوسط عند استخدامها مع DSO، أو لحماية البطانة القرنية أثناء جراحة الساد. في حالات النقص الشديد في الخلايا البطانية، يظل زرع القرنية هو العلاج الجذري 1).
عندما يصبح RhoA مرتبطًا بـ GTP (شكل نشط)، يرتبط بمجال ربط Rho في ROCK وينشط ROCK من خلال تغيير هيكلي 2). ينشط ROCK المنشط سلسلة الميوسين الخفيفة (MLC) مباشرة، ويمنع فوسفاتاز الميوسين عن طريق فسفرة الوحدة الفرعية المستهدفة 1 (MYPT1) 2). وهذا يعزز انقباض الخلايا، وتشكيل ألياف الإجهاد، والالتصاقات البؤرية.
ينشط ROCK أيضًا كيناز LIM، ويفسفر ويعطل كوفيلين، مما يمنع إزالة بلمرة خيوط الأكتين 2).
ظهارة القرنية: يؤدي تثبيط ROCK إلى تقليل توتر الأكتوميوسين، مما يعزز انتشار الخلايا وحركتها. يتسارع إغلاق الجرح 2)
سدى القرنية: يثبط التمايز المحفز بـ TGF-β من الخلايا السدوية إلى الخلايا الليفية العضلية. قلل Y-27632 الخلايا الإيجابية لـ α-SMA من 4% إلى 0.3% 2). يثبط تكوين الندبات الليفية
بطانة القرنية: في الظروف الفسيولوجية، يساهم في استقرار الهيكل الخلوي والحفاظ على وظيفة الحاجز. تحت الإجهاد التأكسدي أو الالتهاب، يؤدي فرط تنشيط ROCK إلى انقباض الخلايا، وتدمير الوصلات، وموت الخلايا المبرمج2). يعزز RKI تقدم دورة الخلية في المرحلة G1/S عن طريق زيادة السيكلين D وتثبيط فسفرة p27Kip1، مما يحفز تكاثر الخلايا البطانية للقرنية 3)
التأثير المضاد للالتهاب ومضاد لتكوين الأوعية الدموية
يعزز ROCK إنتاج السيتوكينات عبر NF-κB وتجنيد الخلايا المناعية. يثبط RKI هذا المسار، مما يقلل الالتهاب والتليف 2). في النماذج الحيوانية، تم الإبلاغ عن تأثير مثبط لتكوين الأوعية الدموية الجديدة في القرنية2). في نموذج زرع القرنية، قلل من رفض الطعم عن طريق زيادة الخلايا التائية التنظيمية وتثبيط استجابة Th17 2).
الخصائص: مثبط غير انتقائي لـ ROCK1/ROCK2. تمت الموافقة عليه في اليابان عام 2014 لعلاج الجلوكوما وارتفاع ضغط العين3). ينتقل بسرعة إلى القرنية وله تأثير داخل القرنية لمدة 6 ساعات تقريبًا 2)
التطبيق القرني: يُستخدم لتعزيز تصفية القرنية بعد DSO. أظهر المرضى المعالجون بالريباسوديل كثافة خلايا بطانية أعلى في 3 و6 و12 شهرًا بعد DSO مقارنة بالمجموعة الضابطة 1)
نيتارسوديل (Rhopressa®)
المستحضر: محلول عيني 0.02%. يُعطى مرة واحدة يوميًا
الخصائص: بالإضافة إلى تثبيط ROCK1/ROCK2، له تأثير مثبط لناقل النورأدرينالين (NET)، مما يجعله دواءً مزدوج الفعل 2). تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة وأوروبا لعلاج الجلوكوما
التجارب السريرية: في تجربة مضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية على مرضى FECD، تم الإبلاغ عن انخفاض كبير في سمك القرنية المركزي وتحسن كبير في أفضل حدة بصرية مصححة 1)
احتقان الملتحمة: هو أكثر الآثار الجانبية شيوعًا. يحدث في 50-55% مع نيتارسوديل و60-65% مع ريباسوديل 2). عادة ما يكون خفيفًا وعابرًا، ويخف مع الاستخدام المستمر
التهاب الجفن: أكثر شيوعًا مع ريباسوديل. يحدث في حوالي 25% خلال 12 شهرًا، وهو السبب الأكثر شيوعًا للتوقف عن العلاج 2). التأتب هو عامل خطر
عتامة القرنية الحلزونية (cornea verticillata): تحدث في حوالي 20% مع نيتارسوديل 2). وهي ترسبات ظهارية حلزونية بنية فاتحة، لا تسبب انخفاض الرؤية وتختفي بعد التوقف عن العلاج. لم يتم الإبلاغ عنها مع ريباسوديل
وذمة القرنية القرصية (honeycomb keratopathy): تم الإبلاغ عنها مع كلا العقارين 1)5). تحدث بشكل أكثر شيوعًا في حالات تعويض القرنية. غالبًا ما تكون قابلة للعكس بعد التوقف عن العلاج
Qهل هناك أي آثار جانبية لمثبطات ROCK تؤثر على الرؤية؟
A
احتقان الملتحمة عابر ولا يؤثر على الرؤية. عتامة القرنية الحلزونية (cornea verticillata) تحدث في حوالي 20% مع نيتارسوديل ولكنها لا تسبب انخفاض الرؤية 2). وذمة القرنية القرصية (honeycomb keratopathy) قد تحدث في المرضى الذين لديهم تاريخ من تعويض القرنية، ولكنها عادة ما تكون قابلة للعكس بعد التوقف عن العلاج 1). جميعها نادرًا ما تسبب ضعفًا بصريًا شديدًا.
استئصال غشاء ديسيميه فقط (DSO: Descemet Stripping Only) هو إجراء جراحي يزيل غشاء ديسيميه المركزي، ويعتمد على هجرة الخلايا البطانية القرنية السليمة من المحيط لتجديد البطانة 3). يؤدي استخدام مثبط ROCK إلى تسريع هجرة الخلايا البطانية القرنية وتحقيق صفاء القرنية بشكل أسرع 1).
في دراسة للعلاج المشترك DSO + مثبط ROCK، تم تحقيق صفاء القرنية في 22 من 23 حالة في مجموعة DSO + ريباسوديل 1). مقارنة بمجموعة DSO فقط (9 حالات)، كان تحقيق الصفاء أسرع بشكل ملحوظ في مجموعة مثبط ROCK، وكان تحسن أفضل حدة بصرية مصححة وسماكة القرنية المركزي ملحوظًا أيضًا 1).
العلاج الخلوي بزراعة الخلايا البطانية القرنية + مثبط ROCK
في التجربة السريرية الرائدة التي أجراها كينوشيتا وآخرون، تم إجراء علاج خلوي عن طريق إضافة Y-27632 إلى الخلايا البطانية القرنية البشرية المزروعة وحقنها في الغرفة الأمامية 4). شملت الدراسة 11 مريضًا يعانون من اعتلال القرنية الفقاعي، وبعد 24 أسبوعًا من الجراحة، حققت 10 حالات كثافة خلايا بطانية تزيد عن 1000 خلية/مم² 4). تحسنت وذمة القرنية في 10 من 11 مريضًا إلى أقل من 630 ميكرومتر 4). استمرت شفافية القرنية الجيدة دون تفاعل مناعي خلال متابعة لمدة عامين 3).
الاستخدام في الفترة المحيطة بالجراحة لمرضى اعتلال القرنية البطاني الوراثي (FECD) أثناء جراحة الساد
جراحة الساد لدى مرضى FECD هي حالة عالية الخطورة لتلف البطانة القرنية، حيث يحتاج 70% منهم لاحقًا إلى زرع القرنية1). تم الإبلاغ عن تحسن في كثافة الخلايا البطانية وانخفاض في سمك القرنية المركزي مع إعطاء مثبط ROCK في الفترة المحيطة بالجراحة 1). في تجربة عشوائية شملت 48 عينًا، لوحظت فروق ذات دلالة إحصائية في كثافة الخلايا البطانية وسمك القرنية المركزي في مجموعة مثبط ROCK مقارنة بالمجموعة الضابطة 1).
Qهل يمكن تجنب زرع القرنية باستخدام مثبطات ROCK؟
A
في مرضى FECD المبكر إلى المتوسط، تم الإبلاغ عن تحقيق صفاء القرنية باستخدام DSO مع مثبط ROCK، مما يؤخر أو يتجنب الحاجة إلى زرع القرنية1). ومع ذلك، في الحالات المتقدمة مع انخفاض شديد في الخلايا البطانية، لا يزال زرع القرنية (EK) هو العلاج الجذري 1). تعتبر مثبطات ROCK أيضًا مكونًا مهمًا في العلاج الخلوي لمعالجة نقص القرنية المانحة 4).
في بطانة القرنية في FECD، تكون إشارات ROCK مفرطة النشاط، مما يؤدي إلى زيادة انقباض الخلايا وانخفاض قدرتها على التكاثر والهجرة 1). يشارك الإجهاد التأكسدي، وخلل الميتوكوندريا، ومعالجة البروتين/RNA غير الطبيعية، ويتطور موت الخلايا المبرمج المعتمد على كاسباز-3 1)2).
يساهم زيادة نشاط ROCK أيضًا في تشوهات المصفوفة خارج الخلية (ECM). تفرز الخلايا البطانية في FECD بروتينات المصفوفة مثل الكولاجين بشكل غير طبيعي، وتترسب على شكل غوتاي على غشاء ديسيميه 1). يمكن أن يثبط تثبيط ROCK هذا الإنتاج المرضي للمصفوفة خارج الخلية 1).
تعمل مثبطات ROCK على إرخاء انقباض الأكتوميوسين وتعزيز انتشار الخلايا. يؤدي ارتفاع السيكلين D إلى تنشيط تقدم الطور G1/S وتحفيز تكاثر الخلايا البطانية القرنية3). يحفز ريباسوديل Rac1 وينظم صعوديًا Snail وVimentin، مما يعزز بشكل ملحوظ حركة الخلايا البطانية القرنية2). له تأثير تحويل البطانة القرنية، التي تكون عادة في حالة سكون، إلى نمط ظاهري قابل للإصلاح 2).
ساهم Y-27632 في إنشاء نظام زراعة خلايا بطانة القرنية (CEC) خالٍ من مسببات الأمراض الحيوانية 3). تؤدي إضافة مثبط ROCK (RKI) إلى زيادة محصول CEC بمقدار 1.96 إلى 3.36 ضعفًا 3). تم تأكيد تعزيز التصاق الخلايا بالمصفوفة، وتعزيز التكاثر، وتحسين البقاء، وتحسين نتائج الحفظ بالتبريد 3).
يتوسع تطبيق مثبطات ROCK في أمراض القرنية بسرعة. بالإضافة إلى ريباسوديل ونيتارسوديل، يجري تطوير مثبطات ROCK جديدة ذات انتقائية أعلى (مثل ITRI-E-212 و NRL-1049) 2). من المتوقع أن تعمل مثبطات ROCK2 الانتقائية على تحسين الخصوصية النسيجية وتقليل التأثيرات خارج الهدف 2).
كما يتقدم تطوير المستحضرات طويلة الإطلاق (الناقلات النانوية، أنظمة التجلط الموضعي)، مما يتيح تقليل تكرار الجرعات والتطبيق طويل الأمد لأمراض القرنية المزمنة 2).
العلاج الخلوي باستخدام خلايا CEC المزروعة مع مثبطات ROCK هو نهج مبتكر للتغلب على النقص العالمي في قرنيات المتبرعين 3)4). تجري حاليًا عدة تجارب سريرية، وتُنتظر بيانات السلامة والفعالية طويلة المدى 1).
Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
