La consulenza genetica è un servizio medico il cui obiettivo è «fornire informazioni genetiche corrette». Fornisce a pazienti e famiglie informazioni sulla diagnosi, sul pattern di ereditarietà, sul rischio di ricorrenza, sugli esami disponibili e sulle opzioni di trattamento delle malattie genetiche, e sostiene decisioni autonome. Questa definizione è condivisa anche a livello internazionale e i tre pilastri della consulenza genetica sono «fornitura di informazioni», «supporto psicologico» e «supporto decisionale»3).
Le malattie oculari ereditarie rappresentano circa il 43% della disabilità visiva congenita1). La frequenza delle anomalie cromosomiche nei figli è di circa 0,5-1%. La discromatopsia rosso-verde è una delle malattie oculari ereditarie più comuni, presente in circa il 5% degli uomini e nello 0,2% delle donne. La prevalenza della retinite pigmentosa è di circa 1/4.000-1/5.000, ed è una delle principali cause di disabilità visiva2).
La consulenza genetica non riguarda solo il paziente con la malattia ereditaria, ma anche i familiari che potrebbero զարգ? No. We’ll use: che potrebbero svilupparla e i portatori preoccupati di trasmetterla ai futuri figli. L’oftalmologo, mentre si occupa della diagnosi, collabora con specialisti in genetica e consulenti genetici certificati per fornire informazioni.
Può essere ricevuta nei reparti di medicina genetica degli ospedali universitari o degli ospedali di riferimento, oppure in strutture con consulenti genetici certificati. Le strutture possono essere trovate consultando gli elenchi dei consulenti genetici certificati della Società Giapponese di Consulenza Genetica e della Società Giapponese di Genetica Umana. Anche il sito del Centro informazioni sulle malattie rare fornisce indicazioni su dove consultare.
Il modello di ereditarietà è un’informazione centrale nella consulenza genetica e si classifica in quattro modelli principali.
Ereditarietà autosomica dominante
Condizione di insorgenza: La malattia compare con una mutazione in un allele (stato eterozigote).
Caratteristiche dell’albero genealogico: I membri affetti compaiono in generazioni consecutive.
Rischio di recidiva: La probabilità di trasmetterla a un figlio è del 50%.
Nota: Se la penetranza non è del 100%, può verificarsi il salto di una generazione.
Ereditarietà autosomica recessiva
Condizione di insorgenza: La malattia compare quando entrambi gli alleli sono mutati (omozigote o eterozigote composto).
Caratteristiche dell’albero genealogico: I membri affetti compaiono tra fratelli e sorelle. I genitori sono di solito portatori (eterozigoti).
Rischio di recidiva: La probabilità di malattia in un figlio di due portatori è del 25%.
Tendenza recente: Poiché i matrimoni tra cugini sono diventati meno frequenti, la proporzione di eterozigoti composti è aumentata.
Ereditarietà legata all’X
Condizione di comparsa: La maggior parte dei pazienti è maschile (emizigote).
Nelle donne: Poiché hanno due cromosomi X, una mutazione in uno di essi le rende portatrici.
Caratteristiche dell’albero genealogico: I casi sono concentrati nei maschi e la trasmissione avviene dalla madre al figlio.
Rischio di ricorrenza: La probabilità che un figlio maschio di una madre portatrice sia colpito è del 50%.
Ereditarietà materna (ereditarietà mitocondriale)
Caratteristica: Il DNA mitocondriale (mtDNA) dello spermatozoo viene quasi interamente degradato al momento della fecondazione. Per questo si trasmette solo dalla madre al figlio.
Patologia rappresentativa: Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON).
Differenza rispetto all’ereditarietà legata all’X: La differenza è che compaiono anche pazienti donne.
Eteroplasmia: Quando mtDNA normale e mtDNA mutato coesistono, il fenotipo varia.
| Sede | Nome della malattia | Schema di ereditarietà | Gene causale |
|---|---|---|---|
| cornea | distrofia corneale gelatinosa a gocce | autosomica recessiva | TACSTD2 (1p) |
| cornea | distrofia corneale granulare, reticolare e di Avellino | autosomica dominante | TGFBI (5q) |
| cristallino | cataratta congenita | autosomica dominante (più geni) | — |
| cristallino | sindrome di Marfan | autosomica dominante | FBN1 (15q) |
| retina | retinite pigmentosa | autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X | oltre 100 geni causali2) |
| retina | malattia di Stargardt | autosomica recessiva | ABCA4 (1p) |
| retina | retinoschisi giovanile | legata all’X | RS1 (Xp) |
| retina | retinoblastoma | autosomica dominante | RB1 (13q) |
| nervo ottico | neuropatia ottica ereditaria di Leber | trasmissione materna (mtDNA) | — |
| nervo ottico | atrofia ottica autosomica dominante | autosomica dominante | OPA1 (3q) |
| visione dei colori | deficit della visione rosso-verde | legata al cromosoma X | — |
Il tipo di ereditarietà varia. Nell’ereditarietà autosomica dominante, la probabilità di trasmissione da un genitore affetto al figlio è del 50%. Nell’ereditarietà autosomica recessiva, se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che un figlio sviluppi la malattia è del 25%. Nell’ereditarietà legata al cromosoma X, la probabilità che un figlio maschio di una madre portatrice sia affetto è del 50%, mentre nell’ereditarietà materna (mitocondriale), se la madre è affetta o portatrice, può essere trasmessa a tutti i figli. Per situazioni individuali, si raccomanda di consultare uno specialista in genetica o un consulente genetico certificato.
I meccanismi di insorgenza delle malattie oculari ereditarie sono classificati in base al tipo di effetto che una mutazione genetica ha sulla funzione delle proteine.
Sono stati identificati più di 100 geni causali per la retinite pigmentosa, e lo stesso fenotipo può essere causato anche da molti geni diversi2). Questa diversità genetica rende difficile la diagnosi.
Per svolgere in modo appropriato la consulenza genetica, è necessaria la seguente preparazione.
| Tipo di test | Obiettivo | Caratteristiche |
|---|---|---|
| PCR + sequenziamento di Sanger | Ricerca di mutazioni in un singolo gene | Alta precisione. Adatto a confermare siti di mutazione noti |
| Test panel (sequenziamento mirato) | Gruppo di geni associati a malattie specifiche | Ricerca simultanea dei geni مرتبطی con le malattie della retina. Alto tasso diagnostico5) |
| Analisi dell’esoma (NGS) | Tutte le regioni esoniche | Rileva varianti sconosciute. Utile quando ci sono molti geni causa di malattia |
| Analisi dell’intero genoma (WGS) | Intero genoma | Può avere un tasso diagnostico più alto rispetto ai test NGS mirati esistenti13) |
Nella distrofia retinica ereditaria, quando si sospetta una malattia causata da una mutazione del gene RPE65, e in casi come l’aiuto nel determinare l’idoneità alla terapia genica, alcuni esami che soddisfano i requisiti possono essere eseguiti come prestazioni sanitarie coperte dall’assicurazione4).
L’interpretazione delle varianti richiede un giudizio attento. È noto che circa il 30% delle descrizioni pubblicate come “varianti” negli articoli è in realtà costituito da polimorfismi (varianti normali). In generale, le variazioni della sequenza che compaiono in 1 o più persone ogni 100 soggetti sani dovrebbero essere considerate polimorfismi.
Si utilizzano i seguenti principali database.
In alcune malattie oculari ereditarie, il test genetico può essere eseguito come prestazione sanitaria coperta dall’assicurazione quando viene stabilita l’indicazione al trattamento e sono soddisfatti i requisiti della struttura designata. Tuttavia, la copertura varia in base al tipo di esame e alla malattia, quindi è necessario verificare presso la struttura in cui ci si reca. Gli esami non coperti dall’assicurazione possono essere a carico del paziente. Per le malattie designate come rare e difficili da trattare (come la retinite pigmentosa), può essere disponibile anche un sostegno economico tramite il sistema di sussidio per le spese mediche per le malattie designate come rare e difficili da trattare4).
Nell’erogazione della consulenza genetica, la collaborazione con uno specialista in genetica e un consulente genetico certificato è considerata ideale. Negli ospedali universitari può essere richiesta la valutazione del comitato ეთico. Poiché le informazioni genetiche possono influenzare non solo il paziente ma anche i familiari, nella loro gestione è richiesta particolare attenzione. Sta inoltre avanzando il dibattito sociale sulla prevenzione della discriminazione ingiusta basata sulle informazioni genetiche8).
Le seguenti malattie oculari ereditarie sono designate come malattie rare e hanno diritto al sostegno delle spese mediche.
Per i pazienti con malattie rare, la quota a carico delle spese mediche viene ridotta. È fissato un tetto mensile per il totale di visite ambulatoriali, ricoveri e farmaci, e si applicano fasce in base al reddito.
Il farmaco di terapia genica voretigene neparvovec per la distrofia retinica ereditaria causata da mutazioni del gene RPE65 è una formulazione per somministrazione sottoretinica che utilizza un vettore AAV2. Efficacia e sicurezza sono state confermate in studi randomizzati controllati6). La decisione sull’indicazione del trattamento richiede la conferma del tipo di malattia tramite test genetico.
Per la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO), la somministrazione intravitreale di una formulazione per l’amaurosi congenita di Leber di tipo 10 (LCA10) causata da mutazioni di CEP290 è oggetto di studio in trial clinici9).
Il trapianto autologo di cellule dell’epitelio pigmentato retinico con cellule iPS è studiato come medicina rigenerativa per la degenerazione maculare legata all’età7). Pur essendo un ambito diverso dalle malattie retiniche ereditarie, attira attenzione come esempio concreto di terapia cellulare della retina.
Nella distrofia retinica ereditaria causata da mutazione di RPE65, efficacia e sicurezza di voretigene neparvovec sono state dimostrate negli RCT6). Per confermare l’indicazione al trattamento, è necessario definire il tipo di malattia con un test genetico. Nella LCA10 con mutazione di CEP290, l’iniezione intravitreale di preparati ASO è in studio in trial clinici9).
L’ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X segue le leggi di Mendel. Tuttavia, i fattori seguenti possono rendere difficile una previsione semplice.
I mitocondri si trovano nel citoplasma e solo il mtDNA proveniente dall’ovocita materno viene trasmesso al figlio. In ogni cellula sono presenti migliaia di copie di mtDNA e può verificarsi una condizione in cui mtDNA mutato e mtDNA normale coesistono (eteroplasmia). Più alta è la proporzione di eteroplasmia, più gravi tendono a essere i sintomi. Nella neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), tre varianti—11778 (la più comune), 3460 e 14484—rappresentano circa il 90% di tutte le varianti.
La disomia uniparentale è una condizione in cui entrambi i cromosomi di una coppia provengono dallo stesso genitore e manca il cromosoma dell’altro genitore. Un figlio nato da un portatore di una malattia autosomica recessiva può sviluppare la malattia anche se l’altro genitore non è portatore, dando l’apparenza di un caso sporadico10). Insieme alle varianti de novo e agli eterozigoti composti, una malattia ereditaria va presa in considerazione anche in assenza di anamnesi familiare.
