Punti iperriflettenti (HRF) nella tomografia a coerenza ottica

Punti chiave in un colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• I punti iperriflettenti (HRF) sono piccole lesioni puntiformi di dimensioni inferiori a 30 μm osservate sulle immagini OCT, senza ombra posteriore.
• Osservato in varie malattie come uveite, degenerazione maculare legata all’età, retinopatia diabetica e occlusione venosa retinica.
• Istologicamente, si ritiene derivi da cellule microgliali attivate, migrazione delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico, infiltrazione di macrofagi e accumulo di lipidi/proteine.
• La presenza di HRF funge da biomarcatore del processo infiammatorio e dell’invecchiamento, e può essere un indicatore della progressione della malattia e della risposta al trattamento.
• È importante differenziare dagli essudati duri (con ombra posteriore e limitati allo strato plessiforme esterno) e dai vasi retinici (oltre 30 μm).
• Nell’edema maculare uveitico, mostra una correlazione positiva con lo spessore retinico foveale e diminuisce in risposta al trattamento.

1. Cosa sono i punti iperriflettenti nella tomografia a coerenza ottica?

I foci iperriflettenti (HRF) sono piccole lesioni rotonde, puntiformi, iperecogene osservate all’OCT a dominio spettrale (SD) o a swept-source (SS). Sono stati segnalati per la prima volta nel 2009 in pazienti con degenerazione maculare essudativa legata all’età, e successivamente confermati in pazienti con edema maculare diabetico. Da allora, sono stati studiati come potenziali biomarcatori di progressione della malattia e risposta al trattamento in varie patologie retiniche.

In oftalmologia, gli HRF si riferiscono a lesioni puntiformi osservate nella retina, nel vitreo e nella coroide (da distinguere dai foci iperriflettenti di altri organi) ¹⁾. Dalla loro scoperta, sono stati osservati in un’ampia gamma di malattie oculari, tra cui degenerazione maculare legata all’età, retinopatia diabetica, occlusione venosa retinica, distrofie retiniche ed edema maculare uveitico ¹⁾.

Q Gli HRF hanno lo stesso significato in tutte le malattie oftalmiche?

A

L’origine e il significato degli HRF variano a seconda della malattia. Nella degenerazione maculare legata all’età, fungono da marker di progressione della malattia; nella retinopatia diabetica, da biomarcatore di infiammazione e ischemia. Nell’uveite, possono essere un indicatore di risposta al trattamento. In tutte le malattie, condividono un punto in comune: sono un ‘indicatore del processo infiammatorio’ ¹⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Le HRF stesse non sono lesioni che causano sintomi; sono i sintomi soggettivi associati alla malattia di base a essere predominanti.

• Riduzione dell’acuità visiva: dovuta a edema maculare o distruzione della struttura retinica.
• Metamorfopsia / distorsione visiva: in caso di accumulo di HRF nell’area maculare.
• Miodesopsie (corpi mobili): in caso di uveite con vitrite associata.

Reperti clinici

Le caratteristiche morfologiche delle HRF sono le seguenti.

• Dimensioni : inferiori a 30 µm. Intensità di riflessione simile a quella della RNFL (strato delle fibre nervose retiniche).
• Ombra posteriore : generalmente assente (principale punto di differenziazione dagli essudati duri).
• Distribuzione : disseminata in tutto lo spessore retinico, l’area entro 1500 μm dalla fovea centrale è clinicamente importante.
• Esame del fondo oculare : non si rilevano lesioni visibili all’oftalmoscopio.

Il confronto con le principali lesioni differenziali è mostrato di seguito.

Reperti	HRF	essudati duri	Vasi retinici
Dimensione	<30μm	Variabile	>30μm
Ombra posteriore	No	Sì	Sì
Strato principale	Tutto lo spessore	Strato plessiforme esterno	Strato interno

I punti iperriflettenti coroidali (HRF coroidali; HCF) hanno recentemente attirato l’attenzione ed è importante distinguere i reperti normali, derivanti dalla pigmentazione dei normali melanociti coroidali, da quelli patologici¹⁾.

3. Cause e fattori di rischio

La correlazione istologica dell’HRF non è completamente compresa, ma sono state proposte molteplici cause ¹⁾.

• Cellule microgliali attivate : La microglia attivata da ischemia/infiammazione si ipertrofizza in forma ameboide e viene osservata come HRF. Innesca una reazione infiammatoria con up-regolazione del VEGF.
• Migrazione delle cellule RPE : Deriva dalla distruzione e migrazione delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Più frequente nei pazienti con alterazioni pigmentarie del fondo oculare.
• Infiltrazione di macrofagi : I macrofagi che fagocitano i lipidi agiscono come precursori degli essudati duri.
• Perdita di proteine e lipidi : Perdita di proteine e accumulo di lipidi a causa della rottura della barriera emato-oculare.
• Prodotti di degradazione dei fotorecettori : Prodotti che si formano dopo la distruzione della zona ellissoidale (EZ) e della membrana limitante esterna (ELM).

Associazione con malattie: nell’uveite si ha un aumento di IL-6 e altre citochine infiammatorie; nella retinopatia diabetica, l’iperglicemia induce neurodegenerazione e microangiopatia che attivano la microglia ¹⁾.

Utilizzo come biomarcatore

Per scopi di ricerca sono disponibili protocolli di conteggio semi-automatici e completamente automatici, ma l’uso pratico nella pratica clinica quotidiana non è ancora avanzato. Attualmente il conteggio manuale è lo standard, il che rappresenta una limitazione importante.

4. Diagnosi e metodi di esame

Le HRF vengono identificate tramite esame OCT. I punti chiave della diagnosi sono i seguenti.

Criteri di valutazione OCT:

• Lesioni iperriflettenti puntiformi inferiori a 30 μm.
• Intensità di riflessione corrispondente alla RNFL.
• Nessuna ombra posteriore.
• Possono distribuirsi in tutti gli strati retinici (esterno, interno, a tutto spessore).

Criteri di rilevanza clinica: Le HRF maculari entro 1500 μm dalla fovea hanno la maggiore importanza clinica.

Caratteristiche di distribuzione per patologia

La distribuzione e il significato delle HRF variano a seconda della malattia.

• Degenerazione maculare legata all’età: distribuzione negli strati esterno e interno. Funziona come marcatore di progressione della malattia.
• Retinopatia diabetica: distribuzione in tutti gli strati. Correlata con un aumento del biomarcatore specifico per macrofagi/microglia CD14¹⁾.
• Edema maculare uveitico: distribuzione in tutti gli strati, correlazione positiva con lo spessore retinico foveale. Diminuisce dopo il trattamento.

Q È possibile distinguere gli essudati duri dalle HRF in OCT?

A

Sì, sono distinguibili. Gli essudati duri presentano un’ombra posteriore, bordi irregolari, sono limitati allo strato plessiforme esterno e sono visibili come lesioni gialle all’esame del fondo oculare. Le HRF si differenziano chiaramente per l’assenza di ombra posteriore, dimensioni inferiori a 30 μm, distribuzione in tutti gli strati e assenza di lesione corrispondente al fondo oculare.

5. Trattamento standard

Le HRF stesse non sono un target terapeutico; la variazione delle HRF viene valutata tramite il trattamento della malattia di base.

Gestione dell’edema maculare uveitico

• Terapia steroidea : La soppressione dell’infiammazione riduce le HRF in risposta al trattamento. Le HRF residue spesso permangono negli strati interni della retina dopo la scomparsa dell’edema.
• Valutazione della risposta al trattamento : I cambiamenti nel numero e nella distribuzione delle HRF possono essere utilizzati come indicatori ausiliari dell’efficacia terapeutica.

Gestione dell’edema maculare diabetico

• Sebbene sia accertato che il numero di HRF diminuisca dopo il trattamento con terapia anti-VEGF o impianto di steroidi, il loro ruolo preciso come fattore predittivo della risposta terapeutica rimane poco chiaro.
• Un numero elevato di HRF al basale può essere associato a una risposta insufficiente alla terapia anti-VEGF e in questi pazienti l’impianto di desametasone può essere utile.

Avvertenze nel trattamento

Gli HRF possono essere utilizzati come indicatore di riferimento della risposta al trattamento, ma attualmente non esiste un metodo di valutazione standardizzato come biomarcatore di imaging, e si dovrebbe evitare di utilizzarli come criterio principale per le decisioni terapeutiche. La decisione terapeutica deve basarsi sull’attività della malattia di base e sui cambiamenti della funzione visiva.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi

La formazione degli HRF è un processo complesso e la loro iperriflettività varia a seconda della specifica patologia retinica e della malattia ¹⁾. Diversi studi hanno identificato meccanismi comuni tra le malattie.

Via della microglia attivata

Quando attivata da ischemia o infiammazione, la microglia si ipertrofizza e assume una forma ameboide. Ciò porta a:

1. Up-regolazione del VEGF
2. Produzione di citochine infiammatorie
3. Ulteriore attivazione della microglia (ciclo di feedback)

È stato dimostrato che l’aumento dell’HRF al basale è correlato a un aumento del CD14 (marcatore specifico per macrofagi/microglia).

Relazione con la distruzione della zona ellissoide (EZ) e della membrana limitante esterna (ELM)

Dopo la distruzione di EZ ed ELM, si ipotizza che la migrazione della microglia attivata verso l’esterno formi foci iperriflettenti coroidali (HCF) ¹⁾. Ciò è stato correlato all’atrofia foveale nella malattia di Stargardt.

Meccanismo nelle distrofie retiniche

Nella retinite pigmentosa e nella malattia di Stargardt, gli HRF derivanti da cellule RPE distrutte e migrazione di pigmento si osservano negli strati retinici interni sopra le aree atrofiche e migrano verso gli strati esterni nelle fasi tardive della malattia.

Differenza tra tipo AMD e tipo DR

Nella degenerazione maculare legata all’età (AMD), le cause differiscono tra forma secca e umida. Nell’AMD secca, gli HRF derivano da fotorecettori degenerati e cellule RPE; nell’AMD umida, potrebbero essere costituiti principalmente da microglia attivata che fagocita lipidi ¹⁾. Nella retinopatia diabetica, la neurodegenerazione da iperglicemia, le anomalie microvascolari e l’infiammazione agiscono in combinazione ¹⁾.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Risultati della revisione esplorativa (2025)

Mat Nor et al. (2025) hanno pubblicato una revisione esplorativa sul Journal of Ophthalmology, esaminando 42 studi e riportando le seguenti conclusioni ¹⁾.

Esiste consenso tra i ricercatori sul fatto che gli HRF inferiori a 30 μm siano biomarcatori di infiammazione retinica trasversale alle malattie. La dimensione e la localizzazione degli HRF corrispondono all’espressione della malattia. Gli HRF legati all’età possono essere distinti dalla degenerazione maculare legata all’età per quantità e aspetto.

Necessità di modelli animali e studi tissutali

Si sottolinea che ulteriori studi su modelli animali e campioni di tessuto umano sono essenziali per chiarire i meccanismi patologici di base degli HRF¹⁾. Sono necessarie ulteriori ricerche per spiegare la variabilità trasversale alle malattie e chiarire il legame con la progressione della malattia.

Studio degli HCF coroidali nella malattia di Harada

Nella malattia di Harada (malattia di Vogt-Koyanagi-Harada), è in corso la chiarificazione della relazione quantitativa tra il fondo a bagliore di tramonto (SGF) e gli HCF. Gli HCF possono essere quantificati mediante OCT en face e potrebbero essere un indicatore dei cambiamenti dei melanociti coroidali.

Prospettive per il conteggio automatizzato

Attualmente, per scopi di ricerca sono stati sviluppati diversi protocolli di conteggio semi-automatici e completamente automatici. Se si realizza la standardizzazione nella pratica clinica quotidiana, si prevede che l’HRF possa essere utilizzato come biomarcatore quantitativo per il monitoraggio terapeutico.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Mat Nor MN, Green CR, Squirrell D, Acosta ML. Retinal Hyperreflective Foci Are Biomarkers of Ocular Disease: A Scoping Review With Evidence From Humans and Insights From Animal Models. J Ophthalmol. 2025;2025:9573587.