Definizione
Punti iperriflettenti (HRF) in OCT
Punti chiave in un colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave in un colpo d’occhio”1. Cosa sono i foci iperriflettenti (HRF) all’OCT?
Sezione intitolata “1. Cosa sono i foci iperriflettenti (HRF) all’OCT?”I foci iperriflettenti (hyperreflective foci; HRF) sono lesioni puntiformi, rotondeggianti, iperriflettenti di dimensioni inferiori a 30 μm osservate nelle scansioni di tomografia a coerenza ottica (OCT). Sono anche chiamati punti iperriflettenti (hyperreflective dots)1)2). Stanno attirando l’attenzione come nuovo biomarcatore di infiammazione retinica e danno vascolare1).
Si riscontrano in diverse malattie oculari, tra cui AMD, retinopatia diabetica, glaucoma, occlusione venosa retinica (RVO), uveite e distrofie retiniche1)2). Delle cinque principali cause di cecità secondo l’OMS, tre (AMD, retinopatia diabetica, glaucoma) mancano di biomarcatori affidabili. Gli HRF sono considerati un candidato promettente1).
Nel 2009, gli HRF sono stati riportati per la prima volta nell’AMD essudativa e, nello stesso anno, in pazienti con edema maculare diabetico non trattato. Studi successivi hanno analizzato 42 rapporti, confermando 26 casi di AMD, 12 di retinopatia diabetica e 4 di glaucoma1).
Gli HRF sono considerati utili per identificare i segni precoci della malattia, rallentarne la progressione e monitorare la risposta al trattamento1).
Valore come biomarcatore
Rilevazione precoce: Cattura i cambiamenti iniziali della malattia.
Previsione della progressione: Sono state riportate soglie prognostiche specifiche per malattia.
Monitoraggio terapeutico: Può essere utilizzato come indicatore di risposta al trattamento.
Storia e contesto
2009: Gli HRF sono stati riportati per la prima volta nella degenerazione maculare legata all’età. Nello stesso anno, anche nell’edema maculare diabetico non trattato.
Multi-malattia: Studiati in 42 articoli su degenerazione maculare legata all’età, retinopatia diabetica, glaucoma, ecc.
Punto di interesse: La ricerca si è accelerata come candidato biomarcatore per le principali malattie dell’OMS.
Q
I punti iperriflettenti (HRF) sono visibili all'esame del fondo oculare?
A
Gli HRF sono reperti specifici dell’OCT e non sono visibili all’esame standard del fondo oculare. A causa delle dimensioni inferiori a 30 μm, non sono rilevabili né con la fotografia del fondo oculare né con la microscopia a lampada a fessura.
2. Caratteristiche diagnostiche per immagini e associazione con varie malattie
Sezione intitolata “2. Caratteristiche diagnostiche per immagini e associazione con varie malattie”Caratteristiche definitorie nell’immagine
Sezione intitolata “Caratteristiche definitorie nell’immagine”Le caratteristiche definitorie degli HRF sono mostrate di seguito.
- Dimensione: ≤30 μm1)2)
- Intensità di riflessione: pari o superiore a quella della RNFL (strato delle fibre nervose retiniche)2)
- Ombreggiatura posteriore: assente2)
- Esame del fondo oculare: invisibile2)
- Nitidezza: lesione puntiforme netta con intensità di riflessione superiore a quella dell’RPE1)
Gli HRF e gli essudati duri sono spesso confusi, ma le loro caratteristiche sono diverse.
| Caratteristica | HRF | Essudato duro |
|---|---|---|
| Dimensione | ≤30 μm | Variabile |
| Ombra posteriore | Assente | Presente |
| Reperti del fondo oculare | Invisibile | Lesione gialla |
Q
Qual è la differenza tra i punti iperriflettenti e gli essudati duri?
A
Gli essudati duri all’OCT presentano un’ombra posteriore e sono visibili come lesioni gialle all’esame del fondo oculare. Al contrario, gli HRF sono inferiori a 30 μm, senza ombreggiatura, e sono invisibili all’esame del fondo oculare. È stato anche suggerito che gli HRF siano precursori degli essudati duri1)2).
Caratteristiche degli HRF in varie malattie
Sezione intitolata “Caratteristiche degli HRF in varie malattie”Degenerazione maculare legata all’età
Sezione intitolata “Degenerazione maculare legata all’età”- Distribuzione: Prevalentemente nella retina esterna (strato nucleare esterno e spazio sottoretinico)1)
- Relazione con le drusen: Correlazione diretta con le drusen1)
- AMD secca: Derivano da EPR e fotorecettori. Si accumulano lungo le fibre di Henle verso la fovea1)2)
- AMD essudativa: Principalmente derivati dalla microglia attivata2)
- Predizione di progressione (GA): >20 HRF/mm² predice la progressione dell’atrofia geografica (2–5 anni)1)
- Predizione di fibrosi: >10 HRF/lesione predice la fibrosi sottoretinica (1–3 anni)1)
- AMD intermedia: Gli HRF sono un fattore di rischio indipendente per la transizione all’AMD essudativa entro 24 mesi2)3)
Kikushima et al. (2022) hanno analizzato 155 pazienti con AMD intermedia e hanno riportato un tasso di positività degli HRF del 34,2%3). Il gruppo HRF-positivo presentava un hazard ratio per la progressione verso la neovascolarizzazione coroidale (MNV) significativamente più alto di 3,67 (IC 95% 1,68–8,00, p=0,001). Il tasso di progressione verso MNV a 60 mesi era del 37,7% nel gruppo HRF-positivo vs 9,8% nel gruppo HRF-negativo (p=7,0×10⁻⁵). Le caratteristiche del gruppo HRF-positivo includevano pseudodrusen (60,4%), distacco dell’epitelio pigmentato simile a drusen (54,7%) e spessore coroidale di 189 μm. Sono state suggerite differenze razziali: atrofia nei caucasici, associazione con MNV nei giapponesi3).
Inoltre, la frequenza dell’allele di rischio ARMS2 A69S è significativamente più alta nel gruppo HRF-positivo, suggerendo un’associazione con il background genetico 3).
Retinopatia diabetica
Sezione intitolata “Retinopatia diabetica”- Distribuzione: Prevalentemente nella retina interna (INL) 1)
- Origine: Riflette l’attivazione microgliale 1)
- Edema e prognosi visiva: Nell’edema maculare diabetico, >15 HRF sono correlati a edema persistente e peggioramento visivo (1-2 anni) 1)
- Progressione PDR: L’aumento del numero di HRF predice la progressione verso la retinopatia diabetica proliferante (PDR) 1)
- Marcatore infiammatorio: L’aumento basale degli HRF è correlato all’aumento di CD14 (indicatore di attivazione di monociti/macrofagi) 2)
Glaucoma
Sezione intitolata “Glaucoma”- Dimensione e distribuzione: <30 μm. Distribuiti in tutti gli strati eccetto ONL e RPE 1)
- Origine: Derivano dalla microglia attivata 1)
- Predizione strutturale e funzionale: >10 HRF/scan predicono assottigliamento degli strati retinici e difetti del campo visivo (2-4 anni) 1)
Occlusione venosa retinica (RVO)
Sezione intitolata “Occlusione venosa retinica (RVO)”- 2 tipi: Esistono tipi fini (fine) e confluenti (confluent) 2)
- Significato della distribuzione: Il tipo fine corrisponde a siti di stravaso, il tipo confluente è correlato al riassorbimento nelle aree non colpite 2)
- Risposta al trattamento: L’aumento basale degli HRF è associato a una scarsa risposta al trattamento anti-VEGF 2)
Distrofia retinica
Sezione intitolata “Distrofia retinica”- Retinite pigmentosa (RP): Distribuita sia nella retina che nella coroide. Nelle fasi tardive si sposta negli strati esterni2)
- Malattia di Stargardt: Gli HRF coroidali sono correlati all’atrofia foveale2)
Edema maculare uveitico
Sezione intitolata “Edema maculare uveitico”- Distribuzione: Gli HRF sono distribuiti a tutto spessore2)
- Risposta al trattamento: Risponde al trattamento. Dopo la scomparsa dell’edema persistono negli strati interni2)
- Correlazione: Correlazione positiva con lo spessore maculare centrale (CMT)2)
Retinopatia simil-Purtscher
Sezione intitolata “Retinopatia simil-Purtscher”Prabhu et al. (2024) hanno riportato un caso di retinopatia simil-Purtscher in cui punti iperriflettenti nel vitreo posteriore e il distacco della membrana limitante interna (ILM) erano marcatori infiammatori4). Questi reperti sono scomparsi 10 giorni dopo la somministrazione di steroidi.
Riepilogo della distribuzione degli HRF per malattia e soglie prognostiche.
| Malattia | Distribuzione principale | Soglia prognostica |
|---|---|---|
| Degenerazione maculare legata all’età | Strato esterno (ONL) | >20/mm² → progressione di GA |
| Retinopatia diabetica | Strato interno (INL) | >15 → edema persistente |
| Glaucoma | Tutti gli strati | >10/scan → assottigliamento |
3. Origine e meccanismo di formazione degli HRF
Sezione intitolata “3. Origine e meccanismo di formazione degli HRF”L’origine istologica degli HRF è multipla e varia a seconda della malattia e dello stadio 1).
Macrofagi fagocitanti lipidi
Ruolo: Precursori degli essudati duri. Associato all’accumulo di lipidi.
Malattie: Particolarmente importante nella retinopatia diabetica e nella degenerazione maculare legata all’età.
Significato: Può essere distinto come HRF derivato dalle lipoproteine 1)2).
Microglia attivata
Ruolo: Migrazione dall’INL agli strati esterni. Riflette la risposta infiammatoria e ischemica.
Malattie: Principale nella retinopatia diabetica (INL), nella AMD essudativa e nel glaucoma.
Significato: Marcatore diretto della neuroinfiammazione1)2).
Cellule RPE migranti
Fotorecettori in disgregazione
Ruolo: Si formano in seguito a danno della struttura dei fotorecettori.
Malattia: Stadi avanzati di varie malattie degenerative.
Significato: Può suggerire una perdita irreversibile di fotorecettori2).
I meccanismi comuni alla formazione delle HRF includono infiammazione, alterazioni vascolari e stress ossidativo1). Dei 42 rapporti analizzati, 20 mostrano una correlazione tra HRF e infiammazione1).
Esistono anche punti iperriflettenti legati all’età, ma si distinguono dalle HRF associate alla AMD per quantità e aspetto1). Le HRF coroidali sono distribuite vicino alla membrana di Bruch e non si trovano all’interno dei vasi. Sono il risultato di processi patologici e il loro ruolo come biomarcatore di progressione è limitato1).
Nella retinopatia simil-Purtscher, si ritiene che il danno da riperfusione infiammatorio sia la causa della formazione delle HRF, che scompaiono con gli steroidi4).
In modelli animali, è stato confermato che la somministrazione di Peptide5, un bloccante dei semicanali delle connessine, riduce le HRF1).
4. Metodi di rilevamento, valutazione e previsione prognostica
Sezione intitolata “4. Metodi di rilevamento, valutazione e previsione prognostica”Per il rilevamento delle HRF si utilizzano SD-OCT o SS-OCT. Il grande vantaggio è il rilevamento non invasivo1)2).
Criterio di positività: Almeno una lesione puntiforme chiara o due o più lesioni puntiformi ambigue con intensità di riflessione ≥ RPE sono considerate positive1).
Principali limitazioni: Il conteggio manuale è attualmente il metodo standard e la riproducibilità della valutazione quantitativa è problematica2).
Le soglie prognostiche per malattia sono le seguenti1).
- Degenerazione maculare legata all’età: >20 HRF/mm² → previsione di progressione della GA (2–5 anni)
- Retinopatia diabetica: >15 HRF → correlazione con edema persistente e peggioramento visivo (1–2 anni)
- Glaucoma: >10 HRF/scan → assottigliamento degli strati retinici e difetti del campo visivo (2–4 anni)
Una revisione sistematica dei biomarcatori OCT di Nanji et al. (2026) ha mostrato che la rottura della zona ellissoidale (EZ) e le HRF al basale erano associate a un peggioramento dell’acuità visiva a 6 mesi, ma la certezza delle prove è stata giudicata «bassa»6).
È stata anche riportata un’associazione tra HRF e compromissione funzionale. È stata dimostrata una correlazione con riduzione dell’ampiezza dell’elettroretinogramma, ritardo dell’adattamento al buio e riduzione della sensibilità retinica1).
L’OCT a luce visibile (vis-OCT) raggiunge una risoluzione di 1,3 μm (oltre 5 volte quella della NIR-OCT) e l’imaging en face con fibergram consente la visualizzazione di HRF difficili da confermare con l’OCT convenzionale5).
Q
È possibile prevedere la progressione della malattia in base al numero di HRF?
A
Sono state riportate soglie prognostiche per malattia: nella DMLE, >20 HRF/mm² predice la progressione della GA; nella retinopatia diabetica, >15 HRF è correlato a edema persistente e peggioramento visivo1). Tuttavia, attualmente il conteggio manuale è lo standard e la standardizzazione della valutazione quantitativa rimane una sfida futura.
5. Significato delle HRF nel monitoraggio della risposta terapeutica
Sezione intitolata “5. Significato delle HRF nel monitoraggio della risposta terapeutica”Le HRF non sono di per sé un bersaglio terapeutico, ma sono utili come indicatore di monitoraggio per valutare la risposta al trattamento della malattia di base.
- Edema maculare diabetico: La diminuzione delle HRF dopo il trattamento è un dato consolidato. La loro utilità come predittori non è confermata2)
- RVO: Un aumento delle HRF al basale è associato a una scarsa risposta alla terapia anti-VEGF. Un impianto di desametasone potrebbe essere vantaggioso2)
- Retinopatia simil-Purtscher: Gli HRF scompaiono dopo somministrazione di steroidi 4)
- Retinopatia diabetica in modello animale: Gli HRF diminuiscono dopo somministrazione del bloccante dei canali emicanali della connessina Peptide5 1)
- Relazione con l’acuità visiva: Il miglioramento dei biomarcatori potrebbe essere correlato a un miglioramento dell’acuità visiva 6)
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”Il meccanismo di formazione degli HRF è complesso e l’intensità di riflessione varia a seconda della specifica patologia retinica 1). I meccanismi comuni tra le malattie includono infiammazione, alterazioni vascolari e stress ossidativo 1).
Pattern di distribuzione stratificata: Nella degenerazione maculare legata all’età, gli HRF sono localizzati nello strato esterno (ONL); nella retinopatia diabetica, nello strato interno (INL); nel glaucoma, in tutti gli strati 1). Questo pattern stratificato riflette la patologia specifica della malattia.
Background genetico correlato alla degenerazione maculare legata all’età: L’allele di rischio ARMS2 A69S è significativamente più frequente nel gruppo HRF-positivo con degenerazione maculare legata all’età e mostra un’associazione più forte rispetto a CFH I62V 3). In Occidente, gli HRF sono associati all’atrofia geografica, mentre in Giappone sono fortemente associati alla MNV (neovascolarizzazione coroidale). Questa differenza etnica potrebbe riflettere differenze nel background genetico e nei sottotipi di malattia 3).
Distinzione dai cambiamenti legati all’età: Dopo i 50 anni, i punti iperriflettenti aumentano con l’età, ma possono essere distinti dagli HRF associati alla degenerazione maculare legata all’età per quantità, distribuzione e aspetto 5).
HRF coroidali: Sono distribuiti vicino alla membrana di Bruch e non si trovano all’interno dei vasi sanguigni. Gli HRF coroidali sono il risultato della patologia e il loro ruolo come biomarcatore indipendente di progressione è limitato 1).
Relazione con l’uveite: Se gli HRF persistono nello strato interno dopo la scomparsa dell’edema, potrebbe indicare un’infiammazione cronica residua 2).
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Stratificazione per origine delle HRF: È in corso lo sviluppo di metodi per distinguere sulle immagini OCT le HRF di origine microgliale da quelle di origine lipoproteica. Si prevede la loro applicazione in strategie terapeutiche specifiche per malattia1).
OCT a luce visibile (vis-OCT): Utilizzando luce visibile con lunghezza d’onda 400-700 nm, raggiunge una risoluzione di 1,3 μm (oltre 5 volte quella della NIR-OCT).
Krause et al. (2024) hanno riportato un caso di visualizzazione dettagliata dei punti iperriflettenti della fovea mediante OCT a luce visibile e fibergram en face5). Questa risoluzione consente il rilevamento di fini HRF non visibili con la NIR-OCT convenzionale.
Quantificazione tramite IA (intelligenza artificiale): Attualmente il conteggio manuale è lo standard, ma il rilevamento e la quantificazione delle HRF tramite IA dovrebbero consentire studi longitudinali su larga scala con elevata riproducibilità1).
Nuovi bersagli terapeutici: I bloccanti dei canali emicanali della connessina (come Peptide5) hanno mostrato il potenziale di inibire la formazione di HRF in modelli animali, e si prevede una futura applicazione clinica1).
Promozione della standardizzazione: La standardizzazione internazionale dei criteri di acquisizione e valutazione, insieme all’accumulo di studi longitudinali, dovrebbe migliorare ulteriormente l’accuratezza della previsione prognostica delle HRF1).
Chiarimento delle differenze razziali: Sono necessarie ricerche per chiarire i background genetici e ambientali delle differenze razziali, con associazione all’atrofia in Occidente e alla MNV in Giappone3).
Q
L'OCT a luce visibile ha permesso di rilevare HRF precedentemente invisibili?
A
L’OCT a luce visibile raggiunge una risoluzione di 1,3 μm, oltre 5 volte quella della NIR-OCT convenzionale (OCT nel vicino infrarosso)5). Ciò consente la visualizzazione di fini HRF difficili da confermare con l’OCT convenzionale. Tuttavia, al momento si tratta di una tecnologia in fase di ricerca, e la sua ampia diffusione clinica è ancora da venire.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Mat Nor MN, Green CR, Squirrell D, Acosta ML. Retinal hyperreflective foci are biomarkers of ocular disease: a scoping review with evidence from humans and insights from animal models. J Ophthalmol. 2025;2025:9573587.
- Fragiotta S, Abdolrahimzadeh S, Dolz-Marco R, Sakurada Y, Gal-Or O, Scuderi G. Significance of hyperreflective foci as an optical coherence tomography biomarker in retinal diseases: characterization and clinical implications. J Ophthalmol. 2021;2021:6096017.
- Kikushima W, Sakurada Y, Sugiyama A, et al. Characteristics of intermediate age-related macular degeneration with hyperreflective foci. Sci Rep. 2022;12:18420.
- Prabhu V, Joshi A, Chitturi SP, Yadav NK, Chhablani J, Venkatesh R. Internal limiting membrane separation and posterior vitreous hyperreflective dots: novel OCT findings in Purtscher-like retinopathy. BMC Ophthalmol. 2024;24:137.
- Krause MA, Grannonico M, Tyler BP, et al. Hyperreflective dots in central fovea visualized by a novel application of visible-light optical coherence tomography. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:5823455.
- Nanji K, Hatamnejad A, Grad J, et al. Visual outcomes associated with optical coherence tomography biomarkers in diabetic macular edema: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2026;71(2):289-308. doi:10.1016/j.survophthal.2025.09.009. PMID:40967513.