Hiperreflektif fokus (hyperreflective foci; HRF) adalah lesi hiperreflektif berbentuk titik atau bulat berukuran <30 μm yang diamati pada pemindaian tomografi koherensi optik (OCT). Juga disebut bintik hiperreflektif (hyperreflective dots)1)2). Saat ini menjadi perhatian sebagai biomarker baru untuk inflamasi retina dan kerusakan pembuluh darah1).
HRF ditemukan pada berbagai penyakit mata termasuk degenerasi makula terkait usia, retinopati diabetik, glaukoma, oklusi vena retina (RVO), uveitis, dan distrofi retina1)2). Dari lima penyebab kebutaan teratas menurut WHO, tiga penyakit (AMD, DR, glaukoma) kekurangan biomarker yang andal. HRF diposisikan sebagai kandidat kuat untuk mengisi kesenjangan ini1).
Pada tahun 2009, HRF pertama kali dilaporkan pada AMD eksudatif, dan pada tahun yang sama juga dilaporkan pada pasien dengan edema makula diabetik yang belum diobati. Dalam penelitian selanjutnya, 42 laporan dianalisis, dengan 26 kasus AMD, 12 kasus retinopati diabetik, dan 4 kasus glaukoma1).
HRF dianggap berguna untuk identifikasi tanda awal penyakit, penghambatan progresi, dan pemantauan respons terapi1).
Definisi
Ukuran: ≤30 μm. Lesi hiperreflektif berbentuk titik atau bulat yang terdeteksi pada OCT.
Visibilitas: Tidak dapat dikonfirmasi pada pemeriksaan fundus. Temuan spesifik OCT.
Intensitas Refleksi: Menunjukkan refleksi tinggi setara atau lebih dari RPE.
Nilai sebagai Biomarker
Deteksi Dini: Menangkap perubahan awal penyakit.
Prediksi Perkembangan: Ambang prediksi prognosis telah dilaporkan per penyakit.
Pemantauan Terapi: Dapat digunakan sebagai indikator respons pengobatan.
Sejarah dan Latar Belakang
2009: HRF pertama kali dilaporkan pada degenerasi makula terkait usia. Pada tahun yang sama, juga dilaporkan pada edema makula diabetik yang tidak diobati.
Multipenyakit: Telah diteliti dalam 42 makalah termasuk degenerasi makula terkait usia, retinopati diabetik, dan glaukoma.
Poin Perhatian: Penelitian dipercepat sebagai kandidat biomarker untuk penyakit utama WHO.
HRF adalah temuan spesifik OCT dan tidak dapat dikonfirmasi pada pemeriksaan fundus biasa. Karena ukurannya kurang dari 30 μm, tidak terdeteksi oleh fotografi fundus atau pemeriksaan slit-lamp.
Berikut adalah karakteristik definisi HRF.
HRF dan eksudat keras sering tertukar, tetapi karakteristiknya berbeda.
| Karakteristik | HRF | Eksudat keras |
|---|---|---|
| Ukuran | ≤30μm | Beragam |
| Bayangan posterior | Tidak ada | Ada |
| Temuan fundus | Tidak terlihat | Lesi kuning |
Kikushima dkk. (2022) menganalisis 155 pasien AMD intermediate dan melaporkan tingkat positif HRF sebesar 34,2%3). Pada kelompok positif HRF, rasio hazard untuk progresi ke neovaskularisasi koroidal adalah 3,67 (IK 95% 1,68–8,00, p=0,001). Tingkat progresi MNV pada 60 bulan adalah 37,7% pada kelompok positif HRF vs 9,8% pada kelompok negatif (p=7,0×10⁻⁵). Karakteristik kelompok positif HRF meliputi pseudodrusen 60,4%, PED seperti drusen 54,7%, dan ketebalan koroid 189 μm. Terdapat perbedaan rasial: di Barat terkait atrofi, di Jepang terkait MNV3).
Selain itu, frekuensi alel risiko ARMS2 A69S secara signifikan lebih tinggi pada kelompok HRF positif, menunjukkan hubungan dengan latar belakang genetik 3).
Prabhu dkk. (2024) melaporkan pada satu kasus retinopati mirip Purtscher bahwa titik-titik reflektif tinggi di vitreus posterior dan ablasi membran limitans interna (ILM) dapat menjadi penanda inflamasi4). Temuan ini menghilang 10 hari setelah pemberian steroid.
Kami merangkum distribusi HRF berdasarkan penyakit dan ambang prognosis.
| Penyakit | Distribusi utama | Ambang prognosis |
|---|---|---|
| Degenerasi makula terkait usia | Lapisan luar (ONL) | >20/mm² → progresi GA |
| Retinopati diabetik | Lapisan dalam (INL) | >15 → edema menetap |
| Glaukoma | Semua lapisan | >10/pindai → penipisan |
Asal histologis HRF beragam dan bervariasi tergantung penyakit dan stadium 1).
Makrofag pemakan lipid
Peran: Prekursor eksudat keras. Terkait dengan akumulasi lipid.
Penyakit: Sangat penting pada retinopati diabetik dan degenerasi makula terkait usia.
Signifikansi: Kadang dibedakan sebagai HRF yang berasal dari lipoprotein 1)2).
Mikroglia teraktivasi
Peran: Bergerak dari INL ke lapisan luar. Mencerminkan respons inflamasi dan iskemia.
Penyakit: Utama pada retinopati diabetik (INL), degenerasi makula terkait usia tipe eksudatif, dan glaukoma.
Signifikansi: Penanda langsung peradangan saraf1)2).
Sel RPE yang bermigrasi
Peran: Utama pada degenerasi makula terkait usia tipe kering. Terakumulasi di sepanjang serat Henle menuju fovea.
Penyakit: Karakteristik pada degenerasi makula terkait usia tipe kering.
Signifikansi: Indikator degenerasi dan migrasi RPE1)2).
Sel fotoreseptor yang hancur
Peran: Terbentuk akibat gangguan struktur fotoreseptor.
Penyakit: Tahap lanjut dari berbagai penyakit degeneratif.
Signifikansi: Dapat mengindikasikan kehilangan fotoreseptor ireversibel2).
Mekanisme umum pembentukan HRF meliputi tiga faktor: peradangan, perubahan vaskular, dan stres oksidatif1). Dari 42 laporan yang dianalisis, 20 laporan menunjukkan korelasi antara HRF dan peradangan1).
Terdapat juga titik reflektif tinggi terkait usia, tetapi dapat dibedakan dari HRF terkait degenerasi makula terkait usia berdasarkan jumlah dan penampilan1). HRF koroidal terdistribusi di dekat membran Bruch dan tidak ditemukan di dalam pembuluh darah. Ini timbul sebagai akibat patologis dan perannya sebagai biomarker perkembangan terbatas1).
Pada retinopati mirip Purtscher, cedera reperfusi akibat peradangan dianggap sebagai penyebab pembentukan HRF, dan menghilang dengan steroid4).
Pada model hewan, pemberian Peptide5, penghambat saluran hemichannel connexin, terbukti mengurangi HRF1).
Deteksi HRF menggunakan SD-OCT atau SS-OCT. Keuntungan utamanya adalah deteksi non-invasif1)2).
Kriteria Positif: Dianggap positif jika setidaknya satu lesi titik jelas atau dua atau lebih lesi titik samar menunjukkan intensitas refleksi lebih tinggi dari RPE1).
Keterbatasan Utama: Penghitungan manual adalah metode standar saat ini, dan terdapat tantangan dalam reprodusibilitas penilaian kuantitatif2).
Ambang batas prediksi prognosis berdasarkan penyakit adalah sebagai berikut1):
Dalam tinjauan sistematis biomarker OCT oleh Nanji dkk. (2026), ditunjukkan bahwa kerusakan zona elipsoid (EZ) dan HRF pada awal terkait dengan penurunan ketajaman penglihatan setelah 6 bulan, namun kepastian bukti dinilai “Low certainty”6).
Hubungan HRF dengan disfungsi juga telah dilaporkan. Korelasi dengan penurunan amplitudo elektroretinogram, keterlambatan adaptasi gelap, dan penurunan sensitivitas retina telah ditunjukkan1).
OCT cahaya tampak (vis-OCT) mencapai resolusi 1,3 μm (lebih dari 5 kali lipat NIR-OCT), dan pencitraan fibergram en face memungkinkan visualisasi HRF yang sulit dikonfirmasi dengan OCT konvensional5).
Ambang batas prediksi prognosis telah dilaporkan berdasarkan penyakit; pada degenerasi makula terkait usia, >20 HRF/mm² untuk prediksi progresi GA, pada retinopati diabetik, >15 HRF berkorelasi dengan edema persisten dan perburukan penglihatan1). Namun saat ini penghitungan manual adalah standar, dan standardisasi penilaian kuantitatif merupakan tantangan ke depan.
HRF bukanlah target terapi itu sendiri, namun berguna sebagai indikator pemantauan untuk mengevaluasi respons terapi penyakit dasar.
Mekanisme pembentukan HRF bersifat kompleks, dan intensitas refleks bervariasi tergantung pada patologi retina tertentu 1). Mekanisme umum antar penyakit meliputi tiga faktor: inflamasi, perubahan vaskular, dan stres oksidatif 1).
Pola distribusi lapisan: Pada degenerasi makula terkait usia, HRF terdistribusi di lapisan luar (ONL); pada retinopati diabetik di lapisan dalam (INL); pada glaukoma di semua lapisan 1). Pola lapisan ini mencerminkan patologi spesifik penyakit.
Latar belakang genetik terkait degenerasi makula terkait usia: Alel risiko ARMS2 A69S secara signifikan lebih sering pada kelompok HRF positif degenerasi makula terkait usia, dan menunjukkan hubungan yang lebih kuat daripada CFH I62V 3). Di Barat, HRF terkait dengan atrofi geografis, sedangkan di Jepang terkait dengan MNV (neovaskularisasi koroidal). Perbedaan ras ini mungkin mencerminkan perbedaan latar belakang genetik dan subtipe penyakit 3).
Perbedaan dengan perubahan terkait usia: Titik hiperreflektif terkait usia meningkat setelah usia 50 tahun, tetapi dapat dibedakan dari HRF terkait degenerasi makula terkait usia berdasarkan jumlah, distribusi, dan penampilan 5).
HRF koroidal: Terdistribusi di dekat membran Bruch, tidak ditemukan di dalam pembuluh darah. HRF koroidal terjadi sebagai akibat dari patologi, dan perannya sebagai biomarker perkembangan independen terbatas 1).
Hubungan dengan uveitis: Jika HRF menetap di lapisan dalam setelah edema menghilang, hal ini dapat menunjukkan sisa inflamasi kronis 2).
Stratifikasi Berdasarkan Asal HRF: Pengembangan metode untuk membedakan HRF yang berasal dari mikroglia dan yang berasal dari lipoprotein pada citra OCT sedang berlangsung. Diharapkan dapat diterapkan dalam strategi pengobatan spesifik penyakit1).
OCT Cahaya Tampak (vis-OCT): Menggunakan cahaya tampak dengan panjang gelombang 400–700 nm, mencapai resolusi 1,3 μm (lebih dari 5 kali lipat NIR-OCT).
Krause dkk. (2024) melaporkan kasus visualisasi detail titik reflektif tinggi di fovea menggunakan OCT cahaya tampak dan pencitraan fibergram en face5). Resolusi ini memungkinkan deteksi HRF halus yang tidak dapat dikonfirmasi dengan NIR-OCT konvensional.
Kuantifikasi dengan AI (Kecerdasan Buatan): Saat ini, penghitungan manual adalah standar, namun deteksi dan kuantifikasi HRF menggunakan AI diharapkan memungkinkan studi longitudinal skala besar dengan reprodusibilitas tinggi1).
Target Terapi Baru: Penghambat saluran hemichannel connexin (seperti Peptide5) telah menunjukkan potensi untuk menekan pembentukan HRF pada model hewan, dan diharapkan aplikasi klinis di masa depan1).
Promosi Standardisasi: Standardisasi internasional kriteria pencitraan dan evaluasi serta akumulasi studi longitudinal diharapkan semakin meningkatkan akurasi prediksi prognosis HRF1).
Penjelasan Perbedaan Ras: Diperlukan penelitian untuk menjelaskan latar belakang genetik dan lingkungan dari perbedaan ras, di mana HRF terkait dengan atrofi di Barat dan dengan MNV di Jepang3).
OCT cahaya tampak mencapai resolusi 1,3 μm, lebih dari 5 kali lipat resolusi NIR-OCT konvensional (OCT inframerah dekat)5). Hal ini memungkinkan visualisasi HRF halus yang sulit dikonfirmasi dengan OCT konvensional. Namun, saat ini teknologi ini masih dalam tahap penelitian dan belum tersebar luas secara klinis.
