Hyperreflektive Foci (HRF) sind punktförmige, runde hyperreflektive Läsionen unter 30 μm, die in der optischen Kohärenztomographie (OCT) beobachtet werden. Sie werden auch als hyperreflektive Punkte (hyperreflective dots) bezeichnet1)2). Sie gelten als neuer Biomarker für Netzhautentzündung und Gefäßschäden1).
Sie treten bei verschiedenen Augenerkrankungen auf, darunter AMD, diabetische Retinopathie, Glaukom, retinaler Venenverschluss (RVO), Uveitis und Netzhautdystrophien1)2). Von den fünf häufigsten Erblindungsursachen der WHO fehlt es bei drei (AMD, diabetische Retinopathie, Glaukom) an zuverlässigen Biomarkern. HRF werden als vielversprechender Kandidat angesehen1).
2009 wurden HRF erstmals bei exsudativer AMD berichtet, und im selben Jahr auch bei Patienten mit unbehandeltem diabetischem Makulaödem. In späteren Studien wurden 42 Berichte analysiert, die 26 Fälle von AMD, 12 von diabetischer Retinopathie und 4 von Glaukom bestätigten1).
HRF gelten als nützlich zur Identifizierung früher Krankheitszeichen, zur Verlangsamung des Fortschreitens und zur Überwachung des Therapieansprechens1).
Definition
Größe: ≤30 μm. Punktförmige, runde hyperreflektive Läsionen, die im OCT nachgewiesen werden.
Sichtbarkeit: Bei der Fundusuntersuchung nicht bestätigbar. OCT-spezifischer Befund.
Reflexionsintensität: Zeigt eine hohe Reflexion, die der des RPE entspricht oder darüber liegt.
Wert als Biomarker
Früherkennung: Erfasst frühe Veränderungen der Erkrankung.
Progressionsvorhersage: Krankheitsspezifische prognostische Schwellenwerte wurden berichtet.
Therapieüberwachung: Kann als Indikator für das Therapieansprechen verwendet werden.
Geschichte und Hintergrund
2009: HRF wurden erstmals bei altersbedingter Makuladegeneration berichtet. Im selben Jahr auch bei unbehandeltem diabetischem Makulaödem.
Multi-Erkrankungen: In 42 Artikeln zu altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom usw. untersucht.
Bemerkenswert: Die Forschung als Biomarker-Kandidat für die wichtigsten Erkrankungen der WHO hat sich beschleunigt.
HRF sind OCT-spezifische Befunde und bei der normalen Fundusuntersuchung nicht sichtbar. Aufgrund ihrer Größe von weniger als 30 μm sind sie weder durch Fundusfotografie noch durch Spaltlampenmikroskopie nachweisbar.
Die definierenden Merkmale von HRF sind unten aufgeführt.
HRF und harte Exsudate werden oft verwechselt, unterscheiden sich jedoch in ihren Merkmalen.
| Merkmal | HRF | Hartes Exsudat |
|---|---|---|
| Größe | ≤30 μm | Variabel |
| Posteriorer Schatten | Keiner | Vorhanden |
| Fundusbefund | Unsichtbar | Gelbe Läsion |
Kikushima et al. (2022) analysierten 155 Patienten mit intermediärer AMD und berichteten eine HRF-Positivitätsrate von 34,2 %3). Die HRF-positive Gruppe hatte ein signifikant höheres Hazard-Ratio von 3,67 (95 %-KI 1,68–8,00, p=0,001) für das Fortschreiten zur choroidalen Neovaskularisation (MNV). Die MNV-Progression nach 60 Monaten betrug 37,7 % in der HRF-positiven vs. 9,8 % in der HRF-negativen Gruppe (p=7,0×10⁻⁵). Merkmale der HRF-positiven Gruppe umfassten Pseudodrusen (60,4 %), drusenartige PED (54,7 %) und eine choroidale Dicke von 189 μm. Es wurden ethnische Unterschiede vermutet: Atrophie-assoziiert bei Kaukasiern, MNV-assoziiert bei Japanern3).
Zudem ist die Häufigkeit des ARMS2 A69S-Risikoallels in der HRF-positiven Gruppe signifikant höher, was auf einen Zusammenhang mit dem genetischen Hintergrund hindeutet 3).
Prabhu et al. (2024) berichteten über einen Fall von Purtscher-ähnlicher Retinopathie, bei dem hyperreflektive Punkte im hinteren Glaskörper und eine Ablösung der Membrana limitans interna (ILM) als Entzündungsmarker dienten4). Diese Befunde verschwanden 10 Tage nach Steroidgabe.
Zusammenfassung der HRF-Verteilung nach Erkrankung und prognostischer Schwellenwerte.
| Erkrankung | Hauptverteilung | Prognostischer Schwellenwert |
|---|---|---|
| Altersbedingte Makuladegeneration | Äußere Schicht (ONL) | >20/mm² → GA-Progression |
| Diabetische Retinopathie | Innere Schicht (INL) | >15 → anhaltendes Ödem |
| Glaukom | Alle Schichten | >10/Scan → Ausdünnung |
Der histologische Ursprung von HRF ist vielfältig und variiert je nach Erkrankung und Stadium 1).
Lipid-phagozytierende Makrophagen
Rolle: Vorläufer harter Exsudate. Mit Lipidansammlung verbunden.
Erkrankungen: Besonders wichtig bei diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration.
Bedeutung: Kann als Lipoprotein-abgeleitetes HRF unterschieden werden 1)2).
Aktivierte Mikroglia
Rolle: Migration von der INL zu den äußeren Schichten. Spiegelt Entzündungs- und Ischämiereaktion wider.
Erkrankungen: Hauptsächlich bei diabetischer Retinopathie (INL), exsudativer AMD und Glaukom.
Bedeutung: Direkter Marker für Neuroinflammation1)2).
Migrierende RPE-Zellen
Zerfallene Photorezeptoren
Rolle: Entstehen infolge einer Schädigung der Photorezeptorstruktur.
Erkrankung: Spätstadien verschiedener degenerativer Erkrankungen.
Bedeutung: Kann auf einen irreversiblen Verlust von Photorezeptoren hindeuten2).
Zu den gemeinsamen Mechanismen der HRF-Bildung gehören Entzündung, Gefäßveränderungen und oxidativer Stress1). Von 42 analysierten Berichten zeigen 20 eine Korrelation zwischen HRF und Entzündung1).
Es gibt auch altersbedingte hyperreflektive Punkte, die sich jedoch in Menge und Aussehen von AMD-assoziierten HRF unterscheiden1). Choroidale HRF sind in der Nähe der Bruch-Membran verteilt und nicht in Blutgefäßen zu finden. Sie entstehen als Folge der Pathologie und ihre Rolle als Progressions-Biomarker ist begrenzt1).
Bei der Purtscher-ähnlichen Retinopathie wird angenommen, dass entzündungsbedingte Reperfusionsschäden die HRF-Bildung verursachen, die unter Steroiden verschwinden4).
In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Peptide5, einem Connexin-Hemikanal-Blocker, die HRF reduziert1).
Zum Nachweis von HRF werden SD-OCT oder SS-OCT verwendet. Der große Vorteil ist die nicht-invasive Erkennung1)2).
Positivitätskriterium: Mindestens eine klare oder zwei oder mehr mehrdeutige punktförmige Läsionen, die eine Reflexionsintensität ≥ RPE aufweisen, gelten als positiv1).
Hauptlimitierungen: Die manuelle Zählung ist derzeit die Standardmethode, und die Reproduzierbarkeit der quantitativen Bewertung ist problematisch2).
Die krankheitsspezifischen Prognoseschwellenwerte sind wie folgt1).
Ein systematischer Review zu OCT-Biomarkern von Nanji et al. (2026) zeigte, dass eine EZ (Ellipsoidzone)-Unterbrechung und HRF zu Studienbeginn mit einer Sehverschlechterung nach 6 Monaten assoziiert waren, aber die Evidenzsicherheit wurde als „niedrig“ eingestuft6).
Auch ein Zusammenhang zwischen HRF und Funktionsstörungen wurde berichtet. Es wurde eine Korrelation mit verminderter Elektroretinogramm-Amplitude, verzögerter Dunkeladaptation und verminderter Netzhautempfindlichkeit gezeigt1).
Die sichtbare Licht-OCT (vis-OCT) erreicht eine Auflösung von 1,3 μm (mehr als das 5-fache der NIR-OCT), und die Fibergram-En-face-Aufnahme ermöglicht die Visualisierung von HRF, die mit herkömmlicher OCT schwer zu bestätigen sind5).
Es wurden krankheitsspezifische Prognoseschwellenwerte berichtet: Bei AMD sagt >20 HRF/mm² das Fortschreiten der GA voraus, bei diabetischer Retinopathie korreliert >15 HRF mit persistierendem Ödem und Sehverschlechterung1). Derzeit ist jedoch die manuelle Zählung Standard, und die Standardisierung der quantitativen Bewertung bleibt eine zukünftige Herausforderung.
HRF sind selbst kein Therapieziel, aber sie sind als Überwachungsindikator zur Bewertung des Therapieansprechens der Grunderkrankung nützlich.
Der Entstehungsmechanismus von HRF ist komplex, und die Reflexionsintensität variiert je nach spezifischer Netzhautpathologie 1). Gemeinsame Mechanismen zwischen den Erkrankungen sind Entzündung, Gefäßveränderungen und oxidativer Stress 1).
Schichtverteilungsmuster: Bei altersbedingter Makuladegeneration sind HRF in der äußeren Schicht (ONL), bei diabetischer Retinopathie in der inneren Schicht (INL) und bei Glaukom in allen Schichten verteilt 1). Dieses Schichtmuster spiegelt die krankheitsspezifische Pathologie wider.
Genetischer Hintergrund bei altersbedingter Makuladegeneration: Das ARMS2 A69S Risikoallel ist in der HRF-positiven Gruppe der altersbedingten Makuladegeneration signifikant häufiger und zeigt eine stärkere Assoziation als CFH I62V 3). Im Westen sind HRF mit geografischer Atrophie assoziiert, in Japan dagegen stark mit MNV (choroidale Neovaskularisation). Dieser ethnische Unterschied könnte Unterschiede im genetischen Hintergrund und in den Krankheitssubtypen widerspiegeln 3).
Abgrenzung zu altersbedingten Veränderungen: Ab dem 50. Lebensjahr nehmen altersbedingt hyperreflektive Punkte zu, aber sie können von HRF bei altersbedingter Makuladegeneration durch Menge, Verteilung und Aussehen unterschieden werden 5).
Choroidale HRF: Sie sind in der Nähe der Bruch-Membran verteilt und nicht in Blutgefäßen zu finden. Choroidale HRF entstehen als Folge der Pathologie und ihre Rolle als unabhängiger Progressionsbiomarker ist begrenzt 1).
Zusammenhang mit Uveitis: Wenn HRF nach Abklingen des Ödems in der inneren Schicht persistieren, könnte dies auf eine verbleibende chronische Entzündung hindeuten 2).
Stratifizierung nach HRF-Ursprung: Die Entwicklung von Methoden zur Unterscheidung von mikroglialen und Lipoprotein-bürtigen HRF auf OCT-Bildern schreitet voran. Eine Anwendung in krankheitsspezifischen Behandlungsstrategien wird erwartet1).
OCT mit sichtbarem Licht (vis-OCT): Unter Verwendung von sichtbarem Licht mit 400–700 nm Wellenlänge wird eine Auflösung von 1,3 μm erreicht (mehr als das 5-fache der NIR-OCT).
Krause et al. (2024) berichteten über einen Fall, bei dem durch vis-OCT und Fibergram-En-face-Aufnahmen hochreflektive Punkte in der Fovea detailliert visualisiert wurden5). Diese Auflösung ermöglicht den Nachweis feiner HRF, die mit herkömmlicher NIR-OCT nicht sichtbar waren.
Quantifizierung durch KI (künstliche Intelligenz): Derzeit ist die manuelle Zählung Standard, aber die KI-basierte HRF-Erkennung und -Quantifizierung wird voraussichtlich reproduzierbare groß angelegte Längsschnittstudien ermöglichen1).
Neue therapeutische Ziele: Connexin-Hemikanal-Blocker (wie Peptide5) haben in Tiermodellen das Potenzial gezeigt, die HRF-Bildung zu unterdrücken, und eine zukünftige klinische Anwendung wird erwartet1).
Förderung der Standardisierung: Die internationale Standardisierung von Aufnahme- und Bewertungskriterien sowie die Sammlung von Längsschnittstudien werden voraussichtlich die Genauigkeit der HRF-Prognose weiter verbessern1).
Aufklärung ethnischer Unterschiede: Es sind Studien erforderlich, um die genetischen und umweltbedingten Hintergründe der ethnischen Unterschiede zu klären, wobei im Westen ein Zusammenhang mit Atrophie und in Japan mit MNV besteht3).
Das vis-OCT erreicht eine Auflösung von 1,3 μm, mehr als das 5-fache der herkömmlichen NIR-OCT (Nahinfrarot-OCT)5). Dies ermöglicht die Visualisierung feiner HRF, die mit herkömmlichem OCT schwer zu bestätigen waren. Derzeit handelt es sich jedoch um eine Technologie im Forschungsstadium, und eine breite klinische Verbreitung steht noch aus.
