Focos hiperrefletivos (hyperreflective foci; HRF) são lesões hiperrefletivas puntiformes ou arredondadas <30 μm observadas em exames de tomografia de coerência óptica (OCT). Também chamados de pontos hiperrefletivos (hyperreflective dots)1)2). São considerados um novo biomarcador de inflamação retiniana e dano vascular1).
São encontrados em diversas doenças oculares, incluindo degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina (OVR), uveíte e distrofias retinianas1)2). Entre as cinco principais causas de cegueira segundo a OMS, três doenças (DMRI, RD e glaucoma) carecem de biomarcadores confiáveis. Os HRF são considerados um candidato promissor para preencher essa lacuna1).
Em 2009, os HRF foram relatados pela primeira vez na DMRI exsudativa e, no mesmo ano, também em pacientes com edema macular diabético não tratado. Estudos posteriores analisaram 42 relatos, confirmando 26 casos de DMRI, 12 de retinopatia diabética e 4 de glaucoma1).
Os HRF são considerados úteis para identificação de sinais precoces da doença, retardamento da progressão e monitoramento da resposta ao tratamento1).
Definição
Tamanho: ≤30 μm. Lesões hiperrefletivas puntiformes ou arredondadas detectadas na OCT.
Visibilidade: Não confirmável no exame de fundo de olho. Achado específico de OCT.
Intensidade de Reflexão: Mostra reflexão alta igual ou superior ao EPR.
Valor como Biomarcador
Detecção Precoce: Captura alterações iniciais da doença.
Predição de Progressão: Limiares de prognóstico foram relatados por doença.
Monitoramento Terapêutico: Pode ser usado como indicador de resposta ao tratamento.
História e Contexto
2009: HRF foi relatado pela primeira vez na degeneração macular relacionada à idade. No mesmo ano, também foi relatado no edema macular diabético não tratado.
Multidoenças: Foi estudado em 42 artigos incluindo degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética e glaucoma.
Ponto de Atenção: A pesquisa acelerou como candidato a biomarcador para as principais doenças da OMS.
HRF é um achado específico de OCT e não pode ser confirmado no exame de fundo de olho comum. Como seu tamanho é inferior a 30 μm, é indetectável por fotografia de fundo ou exame com lâmpada de fenda.
A seguir, as características definidoras de HRF.
HRF e exsudatos duros são facilmente confundidos, mas suas características são diferentes.
| Característica | HRF | Exsudato duro |
|---|---|---|
| Tamanho | ≤30μm | Variado |
| Sombra posterior | Ausente | Presente |
| Achados de fundo de olho | Invisível | Lesão amarela |
Kikushima et al. (2022) analisaram 155 pacientes com DMRI intermediária e relataram taxa de positividade de HRF de 34,2%3). No grupo HRF positivo, a razão de risco para progressão para neovascularização coroidal foi de 3,67 (IC 95% 1,68–8,00, p=0,001). A taxa de progressão para MNV em 60 meses foi de 37,7% no grupo HRF positivo vs 9,8% no grupo negativo (p=7,0×10⁻⁵). Características do grupo HRF positivo incluíram pseudodrusas 60,4%, PED semelhante a drusa 54,7% e espessura coroidal de 189 μm. Sugere-se diferença racial: no Ocidente associado à atrofia, no Japão associado à MNV3).
Além disso, a frequência do alelo de risco ARMS2 A69S é significativamente maior no grupo HRF positivo, sugerindo associação com o background genético 3).
Prabhu et al. (2024) relataram em um caso de retinopatia semelhante a Purtscher que pontos hiper-refletivos no vítreo posterior e descolamento da membrana limitante interna (ILM) podem ser marcadores inflamatórios4). Esses achados desapareceram 10 dias após administração de esteroides.
Resumimos a distribuição de HRF por doença e os limiares prognósticos.
| Doença | Distribuição principal | Limiar prognóstico |
|---|---|---|
| Degeneração macular relacionada à idade | Camada externa (ONL) | >20/mm² → progressão de GA |
| Retinopatia diabética | Camada interna (INL) | >15 → edema persistente |
| Glaucoma | Todas as camadas | >10/varredura → afinamento |
A origem histológica das HRF é múltipla e varia conforme a doença e o estágio 1).
Macrófagos fagocitadores de lipídios
Papel: Precursores de exsudatos duros. Relacionados ao acúmulo de lipídios.
Doenças: Particularmente importante na retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade.
Significado: Às vezes distinguido como HRF derivado de lipoproteína 1)2).
Micróglia ativada
Papel: Migração da INL para a camada externa. Reflete resposta inflamatória e isquêmica.
Doenças: Principal na retinopatia diabética (INL), degeneração macular relacionada à idade exsudativa e glaucoma.
Significado: Marcador direto de neuroinflamação1)2).
Células RPE migratórias
Papel: Principal na degeneração macular relacionada à idade seca. Acumulam-se ao longo das fibras de Henle em direção à fóvea.
Doença: Característico na degeneração macular relacionada à idade seca.
Significado: Indicador de degeneração e migração do RPE1)2).
Fotorreceptores em degradação
Papel: Formados devido a danos na estrutura dos fotorreceptores.
Doença: Estágios tardios de várias doenças degenerativas.
Significado: Pode indicar perda irreversível de fotorreceptores2).
Mecanismos comuns na formação de HRF incluem três fatores: inflamação, alterações vasculares e estresse oxidativo1). Dos 42 relatos analisados, 20 mostraram correlação entre HRF e inflamação1).
Existem também pontos hiper-refletivos relacionados à idade, mas podem ser distinguidos do HRF associado à degeneração macular relacionada à idade pela quantidade e aparência1). O HRF coroidal distribui-se próximo à membrana de Bruch e não é encontrado dentro dos vasos sanguíneos. Surge como resultado patológico e seu papel como biomarcador de progressão é limitado1).
Na retinopatia semelhante a Purtscher, a lesão de reperfusão devido à inflamação é considerada a causa da formação de HRF, que desaparece com esteroides4).
Em modelos animais, a administração de Peptide5, um bloqueador de hemicanais de conexina, demonstrou reduzir o HRF1).
A detecção de HRF utiliza SD-OCT ou SS-OCT. A grande vantagem é a detecção não invasiva1)2).
Critério de Positividade: Considera-se positivo quando pelo menos uma lesão puntiforme nítida ou duas ou mais lesões puntiformes vagas apresentam intensidade de reflexão maior que o EPR1).
Principais Limitações: A contagem manual é o método padrão atual, e há desafios na reprodutibilidade da avaliação quantitativa2).
Os limiares de predição prognóstica por doença são os seguintes1):
Na revisão sistemática de biomarcadores de OCT por Nanji et al. (2026), foi demonstrado que a destruição da zona elipsoide (EZ) e HRF na linha de base estavam associadas à piora da acuidade visual após 6 meses, mas a certeza da evidência foi considerada “Baixa certeza”6).
A associação entre HRF e disfunção também foi relatada. Correlações com redução da amplitude do eletrorretinograma, atraso na adaptação ao escuro e diminuição da sensibilidade retiniana foram demonstradas1).
A OCT de luz visível (vis-OCT) atinge resolução de 1,3 μm (mais de 5 vezes a NIR-OCT), e a imagem fibergram en face permite a visualização de HRF que são difíceis de confirmar com OCT convencional5).
Limiares de predição prognóstica foram relatados por doença; na degeneração macular relacionada à idade, >20 HRF/mm² para predição de progressão de GA, na retinopatia diabética, >15 HRF correlaciona-se com edema persistente e piora visual1). No entanto, atualmente a contagem manual é o padrão, e a padronização da avaliação quantitativa é um desafio futuro.
HRF não é um alvo terapêutico em si, mas é útil como indicador de monitoramento para avaliar a resposta ao tratamento da doença de base.
O mecanismo de formação da HRF é complexo, e a intensidade do reflexo varia conforme a patologia retiniana específica 1). Mecanismos comuns entre as doenças incluem três fatores: inflamação, alterações vasculares e estresse oxidativo 1).
Padrão de distribuição em camadas: Na degeneração macular relacionada à idade, a HRF distribui-se na camada externa (ONL); na retinopatia diabética, na camada interna (INL); no glaucoma, em todas as camadas 1). Esse padrão em camadas reflete a patologia específica da doença.
Fundo genético relacionado à degeneração macular relacionada à idade: O alelo de risco ARMS2 A69S é significativamente mais frequente no grupo HRF positivo para degeneração macular relacionada à idade, e mostra associação mais forte do que CFH I62V 3). No Ocidente, a HRF está associada à atrofia geográfica, enquanto no Japão está associada à MNV (neovascularização coroidal). Essa diferença racial pode refletir diferenças no fundo genético e subtipos da doença 3).
Distinção de alterações relacionadas à idade: Pontos hiperrefletivos relacionados à idade aumentam após os 50 anos, mas podem ser distinguidos da HRF associada à degeneração macular relacionada à idade por quantidade, distribuição e aparência 5).
HRF coroidal: Distribui-se próximo à membrana de Bruch, não sendo encontrada dentro dos vasos sanguíneos. A HRF coroidal ocorre como resultado de patologia, e seu papel como biomarcador independente de progressão é limitado 1).
Relação com uveíte: Se a HRF persistir na camada interna após o desaparecimento do edema, pode indicar inflamação crônica residual 2).
Estratificação por Origem da HRF: Estão em desenvolvimento métodos para distinguir HRF derivada de micróglia e derivada de lipoproteína em imagens de OCT. Espera-se aplicação em estratégias de tratamento específicas para cada doença1).
OCT de Luz Visível (vis-OCT): Utiliza luz visível de comprimento de onda 400–700 nm, alcançando resolução de 1,3 μm (mais de 5 vezes a NIR-OCT).
Krause et al. (2024) relataram um caso de visualização detalhada de pontos hiper-reflectivos na fóvea usando OCT de luz visível e imagem fibergram en face5). Essa resolução permite a detecção de HRF finas que não podiam ser confirmadas com NIR-OCT convencional.
Quantificação por IA (Inteligência Artificial): Atualmente, a contagem manual é o padrão, mas a detecção e quantificação de HRF por IA devem possibilitar estudos longitudinais de larga escala com alta reprodutibilidade1).
Novos Alvos Terapêuticos: Bloqueadores de hemicanais de conexina (como Peptide5) mostraram potencial para suprimir a formação de HRF em modelos animais, com expectativa de aplicação clínica futura1).
Promoção da Padronização: A padronização internacional dos critérios de imagem e avaliação, juntamente com o acúmulo de estudos longitudinais, deve melhorar ainda mais a precisão da predição prognóstica da HRF1).
Esclarecimento das Diferenças Raciais: São necessárias pesquisas para elucidar as bases genéticas e ambientais das diferenças raciais, onde a HRF está associada à atrofia no Ocidente e à MNV no Japão3).
A OCT de luz visível atinge resolução de 1,3 μm, mais de 5 vezes a resolução da NIR-OCT convencional (OCT de infravermelho próximo)5). Isso permite a visualização de HRF finas que eram difíceis de confirmar com OCT convencional. No entanto, atualmente é uma tecnologia em fase de pesquisa e ainda não amplamente difundida na prática clínica.
