Гиперрефлективные очаги (hyperreflective foci; HRF) — это точечные, округлые гиперрефлективные поражения размером менее 30 мкм, наблюдаемые на срезах оптической когерентной томографии (ОКТ). Их также называют гиперрефлективными точками (hyperreflective dots)1)2). Они привлекают внимание как новый биомаркер воспаления сетчатки и сосудистого повреждения1).
Они обнаруживаются при различных глазных заболеваниях, включая ВМД, диабетическую ретинопатию, глаукому, окклюзию вен сетчатки (ОВС), увеит и дистрофии сетчатки1)2). Из пяти основных причин слепоты по данным ВОЗ три (ВМД, диабетическая ретинопатия, глаукома) испытывают нехватку надежных биомаркеров. HRF рассматриваются как многообещающий кандидат1).
В 2009 году HRF были впервые описаны при экссудативной ВМД, а в том же году — у пациентов с нелеченым диабетическим макулярным отеком. В последующих исследованиях было проанализировано 42 сообщения, подтверждено 26 случаев ВМД, 12 случаев диабетической ретинопатии и 4 случая глаукомы1).
Считается, что HRF полезны для выявления ранних признаков заболевания, замедления прогрессирования и мониторинга ответа на лечение1).
Определение
Размер: ≤30 мкм. Точечные, округлые гиперрефлективные поражения, выявляемые на ОКТ.
Видимость: Не подтверждается при осмотре глазного дна. Специфический признак ОКТ.
Интенсивность отражения: Высокое отражение, равное или превышающее отражение ПЭС.
Ценность в качестве биомаркера
Раннее выявление: Улавливает начальные изменения заболевания.
Прогнозирование прогрессирования: Сообщается о прогностических порогах в зависимости от заболевания.
Мониторинг лечения: Может использоваться как показатель ответа на терапию.
История и предпосылки
2009 г.: HRF впервые были описаны при возрастной макулярной дегенерации. В том же году также при нелеченом диабетическом макулярном отеке.
Мультизаболевания: Изучены в 42 статьях по возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, глаукоме и др.
Примечание: Исследования ускорились в связи с кандидатурой биомаркера для основных заболеваний ВОЗ.
HRF являются специфическими признаками ОКТ и не видны при обычном осмотре глазного дна. Из-за размера менее 30 мкм они не обнаруживаются ни при фотографировании глазного дна, ни при щелевой биомикроскопии.
Определяющие признаки HRF приведены ниже.
HRF и твердые экссудаты часто путают, но их характеристики различаются.
| Характеристика | HRF | Твердый экссудат |
|---|---|---|
| Размер | ≤30 мкм | Разнообразный |
| Задняя тень | Отсутствует | Присутствует |
| Данные офтальмоскопии | Невидим | Желтое поражение |
Kikushima и соавт. (2022) проанализировали 155 пациентов с промежуточной ВМД и сообщили о частоте положительности HRF 34,2%3). В группе HRF-положительных отношение рисков прогрессирования до хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) составило 3,67 (95% ДИ 1,68–8,00, p=0,001), что было значимо выше. Частота прогрессирования до ХНВ через 60 месяцев составила 37,7% в HRF-положительной группе против 9,8% в HRF-отрицательной (p=7,0×10⁻⁵). Характеристики HRF-положительной группы включали псевдодрузы (60,4%), друзоподобную отслойку пигментного эпителия (54,7%) и толщину хориоидеи 189 мкм. Были предположены расовые различия: атрофия у европеоидов, ассоциация с ХНВ у японцев3).
Кроме того, частота аллеля риска ARMS2 A69S значительно выше в HRF-положительной группе, что предполагает связь с генетическим фоном 3).
Prabhu и соавт. (2024) сообщили о случае ретинопатии, подобной Purtscher, где гиперрефлективные точки в заднем стекловидном теле и отслойка внутренней пограничной мембраны (ILM) были маркерами воспаления4). Через 10 дней после введения стероидов эти признаки исчезли.
Сводка распределения HRF по заболеваниям и прогностических порогов.
| Заболевание | Основное распределение | Прогностический порог |
|---|---|---|
| Возрастная макулярная дегенерация | Наружный слой (ONL) | >20/мм² → прогрессирование ГА |
| Диабетическая ретинопатия | Внутренний слой (INL) | >15 → стойкий отек |
| Глаукома | Все слои | >10/скан → истончение |
Гистологическое происхождение HRF множественно и варьирует в зависимости от заболевания и стадии 1).
Макрофаги, фагоцитирующие липиды
Роль: Предшественники твердых экссудатов. Связано с накоплением липидов.
Заболевания: Особенно важно при диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации.
Значение: Может отличаться как HRF, происходящий из липопротеинов 1)2).
Активированная микроглия
Роль: Миграция из INL во внешние слои. Отражает воспалительную и ишемическую реакцию.
Заболевания: Преимущественно при диабетической ретинопатии (INL), экссудативной ВМД и глаукоме.
Значение: Прямой маркер нейровоспаления1)2).
Мигрирующие клетки РПЭ
Роль: Преобладают при сухой ВМД. Скапливаются вдоль волокон Генле к фовеа.
Заболевание: Характерно для сухой ВМД.
Значение: Показатель дегенерации и миграции РПЭ1)2).
Разрушенные фоторецепторы
Роль: Образуются вследствие повреждения структуры фоторецепторов.
Заболевание: Поздние стадии различных дегенеративных заболеваний.
Значение: Может указывать на необратимую потерю фоторецепторов2).
Общие механизмы формирования HRF включают воспаление, сосудистые изменения и окислительный стресс1). Из 42 проанализированных отчетов в 20 показана корреляция между HRF и воспалением1).
Существуют также возрастные гиперрефлективные точки, но они отличаются от HRF, связанных с ВМД, по количеству и внешнему виду1). Хориоидальные HRF располагаются вблизи мембраны Бруха и не обнаруживаются внутри сосудов. Они возникают в результате патологии, и их роль в качестве биомаркера прогрессирования ограничена1).
При ретинопатии, подобной Purtscher, считается, что воспалительное реперфузионное повреждение вызывает образование HRF, которые исчезают при применении стероидов4).
На животных моделях было подтверждено, что введение Peptide5, блокатора коннексиновых полуканалов, уменьшает HRF1).
Для обнаружения HRF используются SD-OCT или SS-OCT. Большим преимуществом является неинвазивное обнаружение1)2).
Критерий положительности: По крайней мере одно четкое или два или более нечетких точечных поражения с интенсивностью отражения ≥ RPE считаются положительными1).
Основные ограничения: Ручной подсчет в настоящее время является стандартным методом, и существуют проблемы с воспроизводимостью количественной оценки2).
Пороговые значения прогноза по заболеваниям следующие1).
Систематический обзор биомаркеров ОКТ Nanji и соавт. (2026) показал, что нарушение эллипсоидной зоны (EZ) и HRF на исходном уровне были связаны со снижением остроты зрения через 6 месяцев, но достоверность доказательств была оценена как «низкая»6).
Также сообщалось о связи между HRF и функциональными нарушениями. Показана корреляция со снижением амплитуды электроретинограммы, замедлением темновой адаптации и снижением чувствительности сетчатки1).
ОКТ на видимом свете (vis-OCT) достигает разрешения 1,3 мкм (более чем в 5 раз выше, чем у NIR-OCT), а en face визуализация с помощью фиберграммы позволяет визуализировать HRF, которые трудно подтвердить с помощью обычной ОКТ5).
Сообщалось о пороговых значениях прогноза в зависимости от заболевания: при ВМД >20 HRF/мм² предсказывает прогрессирование ГА, при диабетической ретинопатии >15 HRF коррелирует с персистирующим отеком и ухудшением зрения1). Однако в настоящее время ручной подсчет является стандартом, и стандартизация количественной оценки остается задачей на будущее.
HRF сами по себе не являются мишенью терапии, но они полезны в качестве индикатора мониторинга для оценки ответа на лечение основного заболевания.
Механизм формирования HRF сложен, и интенсивность отражения варьирует в зависимости от конкретной патологии сетчатки 1). Общими механизмами между заболеваниями являются воспаление, сосудистые изменения и окислительный стресс 1).
Распределение по слоям: При возрастной макулярной дегенерации HRF располагаются в наружном слое (ONL), при диабетической ретинопатии — во внутреннем слое (INL), при глаукоме — во всех слоях 1). Это послойное распределение отражает специфическую для заболевания патологию.
Генетический фон, связанный с возрастной макулярной дегенерацией: Аллель риска ARMS2 A69S значительно чаще встречается в HRF-положительной группе возрастной макулярной дегенерации и демонстрирует более сильную ассоциацию, чем CFH I62V 3). На Западе HRF ассоциированы с географической атрофией, а в Японии — с MNV (хориоидальная неоваскуляризация). Это расовое различие может отражать различия в генетическом фоне и подтипах заболевания 3).
Отличие от возрастных изменений: После 50 лет с возрастом увеличивается количество гиперрефлективных точек, но их можно отличить от HRF, связанных с возрастной макулярной дегенерацией, по количеству, распределению и внешнему виду 5).
Хориоидальные HRF: Они располагаются вблизи мембраны Бруха и не обнаруживаются внутри сосудов. Хориоидальные HRF возникают как результат патологии, и их роль в качестве независимого биомаркера прогрессирования ограничена 1).
Связь с увеитом: Если HRF сохраняются во внутреннем слое после исчезновения отека, это может указывать на остаточное хроническое воспаление 2).
Стратификация по происхождению HRF: Разрабатываются методы различения на ОКТ-изображениях HRF микроглиального и липопротеинового происхождения. Ожидается их применение в стратегиях лечения, специфичных для заболеваний1).
ОКТ на видимом свете (vis-OCT): Используя видимый свет с длиной волны 400–700 нм, достигается разрешение 1,3 мкм (более чем в 5 раз выше, чем у NIR-ОКТ).
Krause и соавт. (2024) сообщили о случае детальной визуализации гиперрефлективных точек в фовеа с помощью vis-OCT и en face fibergram5). Это разрешение позволяет обнаруживать тонкие HRF, не видимые при традиционной NIR-ОКТ.
Количественная оценка с помощью ИИ (искусственного интеллекта): В настоящее время стандартом является ручной подсчет, но ожидается, что обнаружение и количественная оценка HRF с помощью ИИ позволят проводить крупномасштабные продольные исследования с высокой воспроизводимостью1).
Новые терапевтические мишени: Блокаторы коннексиновых полуканалов (например, Peptide5) продемонстрировали способность подавлять образование HRF на животных моделях, и ожидается их будущее клиническое применение1).
Продвижение стандартизации: Международная стандартизация критериев съемки и оценки, а также накопление продольных исследований, как ожидается, еще больше повысят точность прогнозирования исходов по HRF1).
Выяснение расовых различий: Необходимы исследования для выяснения генетических и средовых факторов расовых различий, где на Западе наблюдается связь с атрофией, а в Японии – с MNV3).
ОКТ на видимом свете достигает разрешения 1,3 мкм, что более чем в 5 раз превышает разрешение традиционной NIR-ОКТ (ближней инфракрасной ОКТ)5). Это позволяет визуализировать тонкие HRF, которые было трудно подтвердить с помощью традиционной ОКТ. Однако в настоящее время это технология на стадии исследований, и широкое клиническое внедрение еще впереди.
