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रेटिना और विट्रियस

OCT में उच्च परावर्तन बिंदु (HRF)

एक नज़र में मुख्य बिंदु

Section titled “एक नज़र में मुख्य बिंदु”

1. OCT में हाइपररिफ्लेक्टिव फोकी (HRF) क्या हैं?

Section titled “1. OCT में हाइपररिफ्लेक्टिव फोकी (HRF) क्या हैं?”

हाइपररिफ्लेक्टिव फोकी (HRF) ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) स्कैन में देखे जाने वाले 30 μm से कम के बिंदु जैसे, गोलाकार उच्च-परावर्तन घाव हैं। इन्हें हाइपररिफ्लेक्टिव डॉट्स भी कहा जाता है1)2)। ये रेटिना की सूजन और संवहनी क्षति के नए बायोमार्कर के रूप में ध्यान आकर्षित कर रहे हैं1)

ये AMD, डायबिटिक रेटिनोपैथी, ग्लूकोमा, रेटिनल वेन ऑक्लूजन (RVO), यूवाइटिस और रेटिनल डिस्ट्रोफी जैसी विभिन्न नेत्र रोगों में पाए जाते हैं1)2)। WHO द्वारा निर्धारित अंधत्व के शीर्ष पांच कारणों में से तीन (AMD, डायबिटिक रेटिनोपैथी, ग्लूकोमा) में विश्वसनीय बायोमार्कर की कमी है। HRF को एक आशाजनक उम्मीदवार माना जाता है1)

2009 में पहली बार एक्सयूडेटिव AMD में HRF की रिपोर्ट की गई, और उसी वर्ष अनुपचारित डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा वाले रोगियों में भी रिपोर्ट की गई। बाद के अध्ययनों में 42 रिपोर्टों का विश्लेषण किया गया, जिसमें AMD के 26, डायबिटिक रेटिनोपैथी के 12 और ग्लूकोमा के 4 मामले पाए गए1)

HRF रोग के प्रारंभिक संकेतों की पहचान, प्रगति को रोकने और उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी में उपयोगी माने जाते हैं1)

परिभाषा

आकार: ≤30 μm। OCT द्वारा पता लगाए गए बिंदु जैसे, गोलाकार उच्च-परावर्तन घाव।

दृश्यता: फंडस जांच में पुष्टि नहीं की जा सकती। OCT-विशिष्ट निष्कर्ष।

परावर्तन तीव्रता: RPE के बराबर या उससे अधिक उच्च परावर्तन दर्शाता है।

बायोमार्कर के रूप में मूल्य

प्रारंभिक पहचान: रोग के प्रारंभिक परिवर्तनों को पकड़ता है।

प्रगति का पूर्वानुमान: रोग के अनुसार पूर्वानुमान संबंधी सीमाएँ रिपोर्ट की गई हैं।

उपचार निगरानी: उपचार प्रतिक्रिया के संकेतक के रूप में उपयोग किया जा सकता है।

इतिहास और पृष्ठभूमि

2009: HRF पहली बार उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन में रिपोर्ट किए गए। उसी वर्ष, अनुपचारित मधुमेह मैक्यूलर एडिमा में भी रिपोर्ट किए गए।

बहु-रोग: उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन, मधुमेह रेटिनोपैथी, ग्लूकोमा आदि पर 42 लेखों में अध्ययन किया गया।

ध्यान बिंदु: WHO की प्रमुख बीमारियों के बायोमार्कर उम्मीदवार के रूप में अनुसंधान तेज हो गया है।

Q क्या उच्च परावर्तन बिंदु (HRF) फंडस जांच में दिखाई देते हैं?
A

HRF OCT-विशिष्ट निष्कर्ष हैं और सामान्य फंडस जांच में दिखाई नहीं देते। 30 μm से कम आकार के होने के कारण, वे फंडस फोटोग्राफी या स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी द्वारा पता लगाने योग्य नहीं हैं।

2. इमेजिंग निदान संबंधी विशेषताएँ और विभिन्न रोगों से संबंध

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छवि पर परिभाषित विशेषताएँ

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HRF की परिभाषित विशेषताएँ नीचे दी गई हैं।

  • आकार: ≤30μm1)2)
  • परावर्तन तीव्रता: RNFL (रेटिनल तंत्रिका तंतु परत) के बराबर या उससे अधिक2)
  • पश्च छायांकन: अनुपस्थित2)
  • फंडस परीक्षण: अदृश्य2)
  • स्पष्टता: RPE से अधिक परावर्तन तीव्रता वाला स्पष्ट बिंदु घाव1)

HRF और कठोर एक्सयूडेट अक्सर भ्रमित होते हैं, लेकिन उनकी विशेषताएं भिन्न होती हैं।

विशेषताHRFकठोर एक्सयूडेट
आकार≤30μmविविध
पश्च छायाअनुपस्थितउपस्थित
फंडस परीक्षण निष्कर्षअदृश्यपीला घाव
Q उच्च-परावर्तन बिंदु और कठोर एक्सयूडेट में क्या अंतर है?
A

कठोर एक्सयूडेट OCT में पीछे की छाया के साथ दिखाई देते हैं और फंडस परीक्षण में पीले घावों के रूप में पुष्टि की जा सकती है। दूसरी ओर, HRF 30 μm से कम होते हैं, बिना छाया के, और फंडस परीक्षण में अदृश्य होते हैं। HRF को कठोर एक्सयूडेट के अग्रदूत के रूप में भी सुझाया गया है1)2)

विभिन्न रोगों में HRF की विशेषताएँ

Section titled “विभिन्न रोगों में HRF की विशेषताएँ”

आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन

Section titled “आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन”
  • वितरण: बाहरी रेटिना (ONL और उप-रेटिना स्थान) में अधिक1)
  • ड्रूज़न से संबंध: ड्रूज़न से सीधा संबंध1)
  • शुष्क AMD: RPE और फोटोरिसेप्टर से उत्पन्न। हेनले तंतुओं के साथ फोविया की ओर संचित1)2)
  • गीला AMD: मुख्य रूप से सक्रिय माइक्रोग्लिया से उत्पन्न2)
  • प्रगति पूर्वानुमान (GA): >20 HRF/mm² भौगोलिक शोष (GA) की प्रगति का पूर्वानुमान (2-5 वर्ष)1)
  • फाइब्रोसिस पूर्वानुमान: >10 HRF/घाव उप-रेटिना फाइब्रोसिस का पूर्वानुमान (1-3 वर्ष)1)
  • मध्यवर्ती AMD: HRF 24 महीनों के भीतर गीला AMD में संक्रमण का स्वतंत्र जोखिम कारक2)3)

Kikushima एट अल. (2022) ने मध्यवर्ती AMD के 155 रोगियों का विश्लेषण किया और HRF सकारात्मकता दर 34.2% बताई3)HRF-पॉजिटिव समूह में कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन (MNV) की प्रगति का खतरा अनुपात 3.67 (95% CI 1.68–8.00, p=0.001) था, जो महत्वपूर्ण रूप से अधिक था। 60 महीनों में MNV प्रगति दर HRF-पॉजिटिव में 37.7% बनाम HRF-नेगेटिव में 9.8% (p=7.0×10⁻⁵) थी। HRF-पॉजिटिव समूह की विशेषताओं में स्यूडोड्रूज़न 60.4%, ड्रूज़न-जैसा PED 54.7%, और कोरॉइडल मोटाई 189 μm शामिल थे। पश्चिम में शोष-संबंधी, जापान में MNV-संबंधी नस्लीय अंतर सुझाया गया3)

इसके अलावा, HRF-पॉजिटिव समूह में ARMS2 A69S जोखिम एलील की आवृत्ति काफी अधिक होती है, जो आनुवंशिक पृष्ठभूमि से संबंध का सुझाव देती है 3)

डायबिटिक रेटिनोपैथी

Section titled “डायबिटिक रेटिनोपैथी”
  • वितरण: आंतरिक रेटिना (INL) में अधिक 1)
  • उत्पत्ति: माइक्रोग्लिया सक्रियण को दर्शाता है 1)
  • एडिमा और दृष्टि पूर्वानुमान: डायबिटिक मैक्यूलर एडिमा में >15 HRF लगातार एडिमा और दृष्टि गिरावट से संबंधित (1-2 वर्ष) 1)
  • PDR प्रगति: HRF संख्या में वृद्धि प्रोलिफेरेटिव डायबिटिक रेटिनोपैथी (PDR) की प्रगति की भविष्यवाणी करती है 1)
  • सूजन मार्कर: बेसलाइन HRF वृद्धि CD14 वृद्धि (मोनोसाइट/मैक्रोफेज सक्रियण संकेतक) से संबंधित है 2)
  • आकार और वितरण: 30 μm से कम। ONL और RPE को छोड़कर सभी परतों में वितरित 1)
  • उत्पत्ति: सक्रिय माइक्रोग्लिया से उत्पन्न 1)
  • संरचनात्मक और कार्यात्मक भविष्यवाणी: >10 HRF/स्कैन रेटिना परत पतली होने और दृश्य क्षेत्र दोष (2-4 वर्ष) की भविष्यवाणी करता है 1)

रेटिनल वेन ऑक्लूजन (RVO)

Section titled “रेटिनल वेन ऑक्लूजन (RVO)”
  • 2 प्रकार: सूक्ष्म (fine) और संगम (confluent) प्रकार होते हैं 2)
  • वितरण का अर्थ: सूक्ष्म प्रकार एक्स्ट्रावासेशन स्थलों पर, संगम प्रकार अप्रभावित क्षेत्रों में अवशोषण से संबंधित 2)
  • उपचार प्रतिक्रिया: बेसलाइन HRF वृद्धि एंटी-VEGF उपचार की खराब प्रतिक्रिया से जुड़ी है 2)

रेटिनल डिस्ट्रोफी

Section titled “रेटिनल डिस्ट्रोफी”
  • रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (RP): रेटिना और कोरॉइड दोनों में वितरित। बाद के चरण में बाहरी परतों में स्थानांतरित होता है2)
  • स्टारगार्ट रोग: कोरॉइडHRF फोवियल शोष से संबंधित होते हैं2)

यूवाइटिस मैक्यूलर एडिमा

Section titled “यूवाइटिस मैक्यूलर एडिमा”
  • वितरण: HRF पूरी मोटाई में वितरित होते हैं2)
  • उपचार प्रतिक्रिया: उपचार के प्रति प्रतिक्रिया करता है। एडिमा गायब होने के बाद आंतरिक परतों में बने रहते हैं2)
  • सहसंबंध: केंद्रीय मैक्यूलर मोटाई (CMT) के साथ सकारात्मक सहसंबंध दर्शाता है2)

पुर्टशर-जैसी रेटिनोपैथी

Section titled “पुर्टशर-जैसी रेटिनोपैथी”

प्रभु एट अल. (2024) ने पुर्टशर-जैसी रेटिनोपैथी के एक मामले में पश्च कांच में उच्च-परावर्तन बिंदु और आंतरिक सीमित झिल्ली (ILM) पृथक्करण को सूजन मार्कर के रूप में रिपोर्ट किया4)। स्टेरॉयड देने के 10 दिन बाद ये निष्कर्ष गायब हो गए।

रोग के अनुसार HRF वितरण और पूर्वानुमान सीमा का सारांश।

रोगमुख्य वितरणपूर्वानुमान सीमा
आयु-संबंधित मैक्यूलर डिजनरेशनबाहरी परत (ONL)>20/mm² → GA प्रगति
मधुमेह रेटिनोपैथीआंतरिक परत (INL)>15 → लगातार एडिमा
ग्लूकोमासभी परतें>10/स्कैन → पतला होना

3. HRF की उत्पत्ति और निर्माण तंत्र

Section titled “3. HRF की उत्पत्ति और निर्माण तंत्र”

HRF की हिस्टोलॉजिकल उत्पत्ति अनेक है और रोग एवं अवस्था के अनुसार भिन्न होती है 1)

लिपिड-भक्षी मैक्रोफेज

भूमिका: कठोर एक्स्यूडेट अग्रदूत। लिपिड संचय से संबंधित।

रोग: मधुमेह रेटिनोपैथी और उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन में विशेष रूप से महत्वपूर्ण।

महत्व: लिपोप्रोटीन-व्युत्पन्न HRF के रूप में पृथक किया जा सकता है 1)2)

सक्रिय माइक्रोग्लिया

भूमिका: INL से बाहरी परतों की ओर प्रवास। सूजन और इस्केमिक प्रतिक्रिया को दर्शाता है।

रोग: मधुमेह रेटिनोपैथी (INL), एक्स्यूडेटिव AMD और ग्लूकोमा में प्रमुख।

महत्व: न्यूरोइन्फ्लेमेशन का प्रत्यक्ष मार्कर1)2)

प्रवासी RPE कोशिकाएँ

भूमिका: शुष्क AMD में प्रमुख। Henle तंतुओं के साथ फोविया में एकत्रित होती हैं।

रोग: शुष्क AMD की विशेषता।

महत्व: RPE अध:पतन और प्रवास का संकेतक1)2)

विघटित फोटोरिसेप्टर

भूमिका: फोटोरिसेप्टर संरचना की क्षति के परिणामस्वरूप बनते हैं।

रोग: विभिन्न अपक्षयी रोगों के अंतिम चरण।

महत्व: अपरिवर्तनीय फोटोरिसेप्टर हानि का संकेत हो सकता है2)

HRF निर्माण के सामान्य तंत्रों में सूजन, संवहनी परिवर्तन और ऑक्सीडेटिव तनाव शामिल हैं1)। विश्लेषित 42 रिपोर्टों में से 20 में HRF और सूजन के बीच सहसंबंध दिखाया गया है1)

उम्र से संबंधित उच्च-परावर्तन बिंदु भी मौजूद होते हैं, लेकिन वे AMD से जुड़े HRF से मात्रा और दिखावट में भिन्न होते हैं1)कोरॉइडHRF ब्रुच झिल्ली के पास वितरित होते हैं और वाहिकाओं के अंदर नहीं पाए जाते। ये पैथोलॉजी के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं और प्रगति बायोमार्कर के रूप में इनकी भूमिका सीमित मानी जाती है1)

पुर्टशर-जैसी रेटिनोपैथी में, सूजन के कारण रीपरफ्यूजन क्षति को HRF निर्माण का कारण माना जाता है, और स्टेरॉयड से ये गायब हो जाते हैं4)

पशु मॉडलों में, कॉनेक्सिन हेमीचैनल ब्लॉकर Peptide5 के प्रशासन से HRF में कमी देखी गई है1)

4. पता लगाने, मूल्यांकन के तरीके और पूर्वानुमान

Section titled “4. पता लगाने, मूल्यांकन के तरीके और पूर्वानुमान”

HRF का पता लगाने के लिए SD-OCT या SS-OCT का उपयोग किया जाता है। गैर-आक्रामक रूप से पता लगाना एक बड़ा लाभ है1)2)

सकारात्मकता मानदंड: कम से कम एक स्पष्ट या दो या अधिक अस्पष्ट बिंदु घाव जो RPE से अधिक या बराबर परावर्तन तीव्रता दर्शाते हैं, सकारात्मक माने जाते हैं1)

मुख्य सीमाएँ: मैन्युअल गणना वर्तमान मानक विधि है, और मात्रात्मक मूल्यांकन की पुनरुत्पादन क्षमता में चुनौतियाँ हैं2)

रोग-विशिष्ट पूर्वानुमान सीमाएँ इस प्रकार हैं1)

  • आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन: >20 HRF/mm² → GA प्रगति का पूर्वानुमान (2-5 वर्ष)
  • मधुमेह रेटिनोपैथी: >15 HRF → लगातार एडिमा और दृष्टि हानि से संबंध (1-2 वर्ष)
  • ग्लूकोमा: >10 HRF/स्कैन → रेटिना परत का पतला होना और दृश्य क्षेत्र दोष (2-4 वर्ष)

Nanji एट अल. (2026) द्वारा OCT बायोमार्कर पर एक व्यवस्थित समीक्षा में दिखाया गया कि आधार रेखा पर EZ (अंडाकार क्षेत्र) का विघटन और HRF 6 महीने में दृष्टि हानि से जुड़े थे, लेकिन साक्ष्य की निश्चितता को ‘निम्न’ माना गया6)

HRF और कार्यात्मक हानि के बीच संबंध भी बताया गया है। इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम आयाम में कमी, अंधेरे अनुकूलन में देरी और रेटिना संवेदनशीलता में कमी के साथ सहसंबंध दिखाया गया है1)

दृश्य प्रकाश OCT (vis-OCT) 1.3 μm का रिज़ॉल्यूशन प्राप्त करता है (NIR-OCT से 5 गुना अधिक), और फाइबरग्राम एन फेस इमेजिंग पारंपरिक OCT में देखने में कठिन HRF के दृश्यीकरण को सक्षम बनाती है5)

Q क्या HRF की संख्या से रोग की प्रगति का पूर्वानुमान लगाया जा सकता है?
A

रोग के अनुसार पूर्वानुमान सीमाएँ बताई गई हैं: आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन में >20 HRF/mm² GA प्रगति का पूर्वानुमान, मधुमेह रेटिनोपैथी में >15 HRF लगातार एडिमा और दृष्टि हानि से संबंधित1)। हालांकि, वर्तमान में मैन्युअल गणना मानक है, और मात्रात्मक मूल्यांकन का मानकीकरण भविष्य की चुनौती है।

5. उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी में HRF का महत्व

Section titled “5. उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी में HRF का महत्व”

HRF स्वयं उपचार का लक्ष्य नहीं हैं, लेकिन अंतर्निहित रोग के उपचार की प्रतिक्रिया का मूल्यांकन करने के लिए निगरानी संकेतक के रूप में उपयोगी हैं।

  • मधुमेह मैक्यूलर एडिमा: उपचार के बाद HRF में कमी एक स्थापित निष्कर्ष है। पूर्वानुमान कारक के रूप में इसकी उपयोगिता अनिश्चित है2)
  • RVO: आधार रेखा पर HRF में वृद्धि एंटी-VEGF उपचार के प्रति खराब प्रतिक्रिया से जुड़ी है। डेक्सामेथासोन प्रत्यारोपण लाभदायक हो सकता है2)
  • पुर्टशर-जैसी रेटिनोपैथी: स्टेरॉयड देने के बाद HRF गायब हो जाते हैं 4)
  • पशु मॉडल डायबिटिक रेटिनोपैथी: कॉनेक्सिन हेमीचैनल ब्लॉकर Peptide5 देने से HRF कम हो जाते हैं 1)
  • दृष्टि से संबंध: बायोमार्कर में सुधार और दृष्टि सुधार के बीच संबंध होने का संकेत है 6)

6. रोग क्रियाविज्ञान और विस्तृत तंत्र

Section titled “6. रोग क्रियाविज्ञान और विस्तृत तंत्र”

HRF निर्माण का तंत्र जटिल है, और परावर्तन तीव्रता विशिष्ट रेटिना विकृति के अनुसार भिन्न होती है 1)। रोगों में सामान्य तंत्र में सूजन, संवहनी परिवर्तन और ऑक्सीडेटिव तनाव शामिल हैं 1)

स्तरानुसार वितरण पैटर्न: उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन में बाहरी स्तर (ONL), डायबिटिक रेटिनोपैथी में आंतरिक स्तर (INL), और ग्लूकोमा में सभी स्तरों पर वितरण होता है 1)। यह स्तरानुसार पैटर्न रोग-विशिष्ट विकृति को दर्शाता है।

उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन से संबंधित आनुवंशिक पृष्ठभूमि: ARMS2 A69S जोखिम एलील उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन के HRF-पॉजिटिव समूह में काफी अधिक आम है, और CFH I62V की तुलना में अधिक मजबूत संबंध दिखाता है 3)। पश्चिम में HRF भौगोलिक शोष से जुड़े हैं, जबकि जापान में MNV (कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन) से मजबूत संबंध है। यह नस्लीय अंतर आनुवंशिक पृष्ठभूमि और रोग उपप्रकारों में अंतर को दर्शा सकता है 3)

उम्र से संबंधित परिवर्तनों से अंतर: 50 वर्ष की आयु के बाद उम्र के साथ उच्च-परावर्तन बिंदु बढ़ते हैं, लेकिन उन्हें उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन से जुड़े HRF से मात्रा, वितरण और दिखावट में अलग किया जा सकता है 5)

कोरॉइडHRF: ये ब्रुच झिल्ली के पास वितरित होते हैं और रक्त वाहिकाओं के अंदर नहीं पाए जाते। कोरॉइडHRF विकृति के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं, और एक स्वतंत्र प्रगति बायोमार्कर के रूप में उनकी भूमिका सीमित मानी जाती है 1)

यूवाइटिस से संबंध: यदि एडिमा गायब होने के बाद भी आंतरिक स्तर में HRF बने रहते हैं, तो यह पुरानी सूजन के अवशेष का संकेत हो सकता है 2)

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ

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HRF की उत्पत्ति के अनुसार स्तरीकरण: माइक्रोग्लियल और लिपोप्रोटीन-व्युत्पन्न HRF को OCT छवियों पर अलग करने की विधियों का विकास जारी है। रोग-विशिष्ट उपचार रणनीतियों में इसके अनुप्रयोग की उम्मीद है1)

दृश्य प्रकाश OCT (vis-OCT): 400-700 nm तरंगदैर्ध्य के दृश्य प्रकाश का उपयोग करके, यह 1.3 μm का रिज़ॉल्यूशन प्राप्त करता है (NIR-OCT से 5 गुना अधिक)।

Krause एट अल. (2024) ने दृश्य प्रकाश OCT और फाइबरग्राम एन फेस इमेजिंग द्वारा फोविया में उच्च-परावर्तन बिंदुओं के विस्तृत दृश्य का एक मामला रिपोर्ट किया5)। यह रिज़ॉल्यूशन पारंपरिक NIR-OCT में अदृश्य सूक्ष्म HRF का पता लगाने में सक्षम बनाता है।

AI (कृत्रिम बुद्धिमत्ता) द्वारा मात्रा निर्धारण: वर्तमान में मैन्युअल गणना मानक है, लेकिन AI-आधारित HRF पहचान और मात्रा निर्धारण से उच्च प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्यता के साथ बड़े पैमाने पर अनुदैर्ध्य अध्ययन संभव होने की उम्मीद है1)

नए चिकित्सीय लक्ष्य: कनेक्सिन हेमिचैनल ब्लॉकर्स (जैसे Peptide5) ने पशु मॉडल में HRF गठन को दबाने की क्षमता दिखाई है, और भविष्य में नैदानिक अनुप्रयोग की उम्मीद है1)

मानकीकरण को बढ़ावा देना: इमेजिंग और मूल्यांकन मानदंडों के अंतर्राष्ट्रीय मानकीकरण और अनुदैर्ध्य अध्ययनों के संचय से HRF के पूर्वानुमान की सटीकता में और सुधार होने की संभावना है1)

नस्लीय अंतरों का स्पष्टीकरण: पश्चिम में शोष-संबंधी और जापान में MNV-संबंधी नस्लीय अंतरों के आनुवंशिक और पर्यावरणीय पृष्ठभूमि को स्पष्ट करने के लिए अनुसंधान की आवश्यकता है3)

Q क्या दृश्य प्रकाश OCT द्वारा पहले से अदृश्य HRF का पता लगाना संभव हो गया है?
A

दृश्य प्रकाश OCT 1.3 μm का रिज़ॉल्यूशन प्राप्त करता है, जो पारंपरिक NIR-OCT (निकट-अवरक्त OCT) से 5 गुना अधिक है5)। यह पारंपरिक OCT में पुष्टि करना कठिन सूक्ष्म HRF के दृश्य को सक्षम बनाता है। हालांकि, वर्तमान में यह एक शोध-चरण की तकनीक है, और नैदानिक रूप से व्यापक प्रसार अभी बाकी है।


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