A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença que causa alterações atróficas ou exsudativas na mácula devido a mudanças relacionadas à idade. É considerada uma doença multifatorial envolvendo predisposição genética e fatores ambientais como envelhecimento, tabagismo, exposição solar, obesidade e dieta rica em gordura.
É definida como anormalidade macular relacionada à idade em um diâmetro de 6000 μm ao redor da fóvea em pessoas com mais de 50 anos, e é dividida em lesões precursoras, tipo neovascular e tipo atrófico. É a quarta causa de deficiência visual.
O estudo de Hisayama (2012) relatou uma prevalência de DMRI avançada de 1,6% (tipo exsudativo 1,5%, tipo atrófico 0,1%), enquanto o estudo de Nagahama (2008-) relatou uma prevalência de lesões precursoras de 22,8% (drusas 39,4%). Ocorre em homens e mulheres com mais de 50 anos (homens:mulheres = 3:1) e pode afetar um ou ambos os olhos (cerca de 40%). Tanto as lesões precursoras quanto a DMRI avançada estão aumentando. O estudo de Hisayama (acompanhamento de 9 anos) relatou que o tabagismo aumentou o risco de DMRI tardia em 4 vezes 1).
Existem diferenças raciais; a prevalência é maior em caucasianos e asiáticos, e menor em hispânicos e africanos 2). A prevalência de DMRI atrófica em estudos ocidentais varia de 0,66% a 1,34%, e alguns relatos indicam que é 4 vezes mais frequente que o tipo exsudativo em maiores de 85 anos. Isso provavelmente se tornará um grande problema no Japão com o envelhecimento da população. Globalmente, cerca de 200 milhões de pessoas têm DMRI, e estima-se que aumente para cerca de 288 milhões até 2040 2). A prevalência de DMRI tardia aumenta exponencialmente com a idade, de 0,1% aos 50-59 anos para 4,3% aos 80 anos ou mais 2).
De acordo com as diretrizes clínicas japonesas mais recentes (2024), com referência à classificação de Beckman, a DMRI é classificada nos quatro estádios seguintes 1):
Estádio
Características
DMRI Inicial
Uma ou mais drusas moles de tamanho médio (63 a <125 μm)
DMRI Intermédia
Drusas grandes (≥125 μm), anomalias do epitélio pigmentar da retina, depósitos subretinianos semelhantes a drusas
DMRI Tardia
Presença de neovascularização macular (incluindo neovascularização coroideia) ou atrofia geográfica
DMRI Terminal
Cicatriz fibrosa ou degenerescência macular quística com perda grave de visão
Drusas pequenas (duras) (menos de 63 μm) são consideradas alterações fisiológicas do envelhecimento e não são incluídas na DMRI inicial. No entanto, se um grande número (20 ou mais) de drusas duras for encontrado, o risco de desenvolver DMRI é alto 1). A taxa de progressão em 5 anos da DMRI intermediária é de cerca de 18%, mas na presença de pseudodrusas reticulares, o risco aumenta significativamente (anormalidade pigmentar + drusa grande + pseudodrusa reticular dá um risco de 72% em 5 anos) 2).
DMRI Neovascular
Neovascularização Macular (MNV): Vasos sanguíneos novos originados da coroide ou vasos da retina que surgem na mácula. Causa diminuição abrupta da acuidade visual.
Subtipos: MNV tipo 1 (abaixo do EPR), tipo 2 (acima do EPR), tipo 3 (originado de vasos intraretinianos, RAP) e PCV (MNV tipo 1 + lesões polipoides) 1).
Características japonesas: Cerca de metade das DMRI neovasculares são Neovasculopatia Paquicoroide (PNV), e drusas são encontradas em apenas cerca de 30% dos casos 1).
DMRI Atrófica
Atrofia Geográfica (GA): Caracterizada por atrofia bem delimitada do EPR, fotorreceptores e capilares coroidais.
Curso Natural: Começa ao redor da fóvea e se expande em forma de ferradura e depois anel. Taxa de crescimento de 1,28 a 2,6 mm²/ano 3).
Ocorrência de CNV durante o curso: Em 10-15% dos casos, ocorre neovascularização coroidal, levando à transição para o tipo exsudativo.
QA degeneração macular relacionada à idade ocorre em ambos os olhos?
A
Cerca de 40% dos casos ocorrem em ambos os olhos. Se um olho tem DMRI tardia, o outro olho tem alta probabilidade de desenvolver MNV. O genótipo ARMS2 foi relatado como fator preditivo para ocorrência no outro olho 1). Exames oftalmológicos regulares e autoexame com a grade de Amsler são recomendados.
Foto de fundo de olho, angiografia fluoresceínica e OCT de degeneração macular relacionada à idade mostrando alterações do EPR macular, PED e líquido subretiniano
Matsumoto H, et al. Retinal vasculitis after intravitreal aflibercept 8 mg for neovascular age-related macular degeneration. Jpn J Ophthalmol. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11420316. License: CC BY.
Na foto de fundo, são observadas alterações do EPR na mácula, e a angiografia fluoresceínica confirma vazamento na mácula. A OCT mostra elevação do EPR (PED) e líquido subretiniano, facilitando a compreensão como achados diagnósticos da degeneração macular relacionada à idade.
No início, começa com metamorfopsia (visão distorcida) e escotoma central. Com a progressão, a acuidade visual cai para menos de 0,1. Em casos de hemorragia maciça, pode ocorrer uma queda súbita e grave da acuidade visual.
Metamorfopsia: Linhas retas parecem onduladas. É um sintoma inicial importante no início da MNV2).
Escotoma central: Defeito de campo visual na região central a paracentral. Na atrofia geográfica, ocorre escotoma absoluto correspondente à área de atrofia.
Queda da acuidade visual: No tipo neovascular, a queda é abrupta. O tipo atrófico progride lentamente, mas quando a atrofia atinge a fóvea, a acuidade visual cai para menos de 0,1.
Redução da sensibilidade ao contraste: Ocorre precocemente mesmo no tipo atrófico com fóvea preservada, sendo um distúrbio funcional não detectado pelo teste de acuidade visual8).
Dificuldade de adaptação ao escuro: Leva mais tempo para se adaptar a ambientes escuros. Pode aparecer antes da queda da acuidade visual2).
Comprometimento da leitura e da visão de longe: Mesmo a atrofia geográfica extrafoveal afeta a qualidade de vida8). Cerca de metade dos pacientes com atrofia geográfica experimenta progressão rápida da doença, impactando negativamente a qualidade de vida3).
Fotopsia: Sensação de flashes de luz. Embora rara, pode ser relatada no início do desenvolvimento neovascular2).
No caso unilateral, muitas vezes não é percebido na vida diária. A gravidade dos sintomas varia conforme a localização e tamanho da MNV, e o grau de líquido sub-retiniano, hemorragia e cicatriz fibrosa. No tipo neovascular, o período até a cegueira legal tende a ser mais curto que no tipo atrófico, e recomenda-se consulta imediata quando surgir metamorfopsia.
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Lesões pequenas, arredondadas, elevadas, amarelo-esbranquiçadas na mácula, consistindo no acúmulo de material polimórfico (resíduos de membranas, colesterol não esterificado, complemento, etc.) entre a membrana basal do EPR e a camada colágena interna da membrana de Bruch. São consideradas a origem da inflamação crônica subjacente à patogênese da DMRI.
Drusas duras: Diâmetro <63 μm. Bordas nítidas. Apenas alteração relacionada à idade, não associada ao início da DMRI.
Drusas moles: Diâmetro ≥63 μm. Bordas indistintas. Fortemente associadas ao início da DMRI.
Pseudodrusas reticulares (reticular pseudodrusen): Localizadas sobre o EPR e fortemente associadas à DMRI atrófica e à RAP (MNV tipo 3)1).
MNV tipo 1: Na OCT, mostra sinal de dupla camada (elevação irregular do EPR e refletividade média interna). Divide-se em tipo plano baixo e PED fibrovascular com EPR elevado em forma de cúpula. Este último é particularmente refratário 1).
MNV tipo 2: Detectado na OCT como uma estrutura de refletividade média a alta sobre o EPR. Frequentemente acompanhado de deposição de fibrina 1).
MNV tipo 3 (RAP): Comum em pacientes com drusas moles múltiplas em ambos os olhos. A OCT mostra edema macular cístico e PED com sinal de saliência 1).
PCV: Lesões polipoides associadas à extremidade da MNV tipo 1. Ao oftalmoscópio, observam-se lesões elevadas alaranjadas-avermelhadas, confirmadas por ICGA1).
Área de atrofia do EPR com bordas nítidas, através da qual os vasos coroideos são visíveis. A lesão começa ao redor da fóvea (justafoveal) e se expande em forma de ferradura → anel, progredindo para a fóvea. O tempo mediano até atingir a fóvea é de 2,5 anos 3). A taxa de crescimento é de 1,28–2,6 mm²/ano; nos dados do estudo do ranibizumabe, a área média de GA aumentou de 8,07 para 12,05 mm² em 2 anos 3). GA multifocal cresce mais rápido que a unifocal 3). A taxa de conversão do olho contralateral para GA atinge cerca de 30% em 12 meses, e a conversão para CNV é relatada em 6,7%.
A atrofia pode progredir rapidamente quando grandes PEDs semelhantes a drusas regridem. O padrão de hiperautofluorescência na borda da área de atrofia na autofluorescência de fundo é útil para prever a taxa de progressão.
Hemorragia subrretiniana ou sub-EPR: Sangramento da MNV. Se maciço, pode formar hematoma submacular, podendo até evoluir para hemorragia vítrea.
Descolamento seroso da retina ou PED seroso: Devido ao vazamento de líquido da MNV.
Exsudatos duros: Depositam-se ao redor da mácula devido à exsudação crônica.
Cicatriz fibrosa: Achado de DMRI avançada. Tecido cicatricial fibrovascular se forma na mácula1).
QA degeneração macular relacionada à idade pode ser percebida por si mesmo?
A
A grade de Amsler (folha de autoverificação quadriculada) pode ser usada para autodetecção de metamorfopsia ou escotomas. No entanto, os estágios iniciais são frequentemente assintomáticos, tornando essenciais as consultas oftalmológicas regulares. Especialmente em casos unilaterais, o paciente pode não notar na vida diária.
A DMRI é uma doença multifatorial, na qual fatores genéticos juntamente com fatores ambientais e comportamentais contribuem para o seu desenvolvimento.
Idade: Maior fator de risco. A prevalência aumenta acentuadamente após os 75 anos 2).
Tabagismo: Fator de risco modificável mais importante. O estudo Hisayama relatou que fumar aumenta o risco de DMRI tardia em 4 vezes 1). Existe uma relação dose-resposta, e o tabagismo passivo também está associado 2).
Predisposição genética: A mutação Y402H no fator H do complemento (CFH) e ARMS2/HTRA1 são os principais loci de risco genético. Genes do sistema complemento como C2/CFB, C3, CFI, e genes do metabolismo lipídico como APOE e CETP também estão envolvidos 1).
Paquicoroide: A dilatação dos grandes vasos coroidais e o aumento da permeabilidade vascular são considerados um importante pano de fundo para o desenvolvimento da DMRI neovascular. Em japoneses, as drusas são menos comuns (cerca de 30%) em comparação com ocidentais, e o paquicoroide desempenha um grande papel no desenvolvimento da doença 1).
Doenças cardiovasculares, hipertensão e obesidade: Associadas ao aumento do risco de DMRI 2).
Dieta: O consumo de alimentos ricos em gordura aumenta o risco, enquanto a ingestão de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa e vegetais verdes folhosos reduz o risco 1). A adesão à dieta mediterrânea reduz o risco de DMRI avançada em 41% 2).
Exposição solar: A exposição à luz ultravioleta e visível também é apontada como fator de risco.
Sexo: Mais comum em homens (proporção homem:mulher 3:1). No entanto, também é frequente em mulheres idosas.
Cor da íris: Pessoas com íris de cor clara (azul ou cinza) tendem a ter maior risco.
Histórico familiar: Ter um parente de primeiro grau com DMRI aumenta o risco.
Hipermetropia: Há relatos de que olhos hipermétropes têm maior risco de desenvolver DMRI.
QSuplementos podem prevenir a degeneração macular relacionada à idade?
A
Os suplementos AREDS2 (luteína, zeaxantina, vitamina C, vitamina E, zinco, cobre) reduzem o risco de progressão de AMD intermediária para avançada em cerca de 25% 2). No entanto, sua eficácia na AMD inicial ou para prevenção primária não está estabelecida. O betacaroteno aumenta o risco de câncer de pulmão em fumantes, portanto, para fumantes, escolha produtos com luteína/zeaxantina 1).
Os critérios diagnósticos para AMD neovascular são os seguintes 1):
Presença de MNV na região macular (diâmetro de 6000 μm centrado na fóvea) associada a drusas, paquicoroide ou anormalidades do EPR
A confirmação de MNV é desejável para o diagnóstico definitivo, mas o diagnóstico é possível se houver suspeita suficiente de MNV devido a alterações hemorrágicas ou cicatriz fibrótica
Exclusão: lesões devido a miopia alta, estrias angioides, doenças inflamatórias ou trauma
Os critérios diagnósticos para AMD atrófica (atrofia geográfica) são o preenchimento de todos os seguintes 1):
OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Exame central para diagnóstico e acompanhamento da DMRI. Detecta o sinal de dupla camada na MNV tipo 1, estrutura hiperrefletiva subrretiniana na MNV tipo 2, sinal de elevação na MNV tipo 3 e atrofia das camadas externas da retina na atrofia geográfica1).
OCTA (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica): Metanálise de detecção de MNV mostra sensibilidade 0,87 e especificidade 0,97 2). Não invasivo, e às vezes superior à AF na detecção de MNV tipo 1 1).
AF (Angiografia Fluoresceínica): Útil para classificar o tipo de MNV (clássica/oculta). Realizada quando há indicações como metamorfopsia ou perda visual inexplicada 2).
ICGA (Angiografia com Verde de Indocianina): Útil para confirmar o diagnóstico de PCV. Delineia lesões polipoides ao redor da MNV tipo 1 como hiperfluorescência nodular 1). Devido ao risco de anafilaxia, considere omitir se o diagnóstico puder ser feito por outros exames.
Autofluorescência de Fundo (FAF): Detecta atrofia geográfica como área de hipoautofluorescência com bordas nítidas. Hiperautofluorescência nas bordas é útil para prever progressão.
Grade de Amsler: Triagem de metamorfopsia e escotomas. Recomenda-se autoavaliação regular 2).
Microperimetria: Quantificação da sensibilidade retiniana. Pode medir escotoma absoluto e redução de sensibilidade devido à atrofia geográfica, avaliando disfunção não captada pela AVCC 8).
Se forem observadas alterações exsudativas da MNV (como IRF, SRF, fluido sub-RPE, fibrina, hemorragia), considera-se como “ativa” 1). A avaliação não invasiva por OCT tornou-se o padrão. Como o local de alta atividade da doença da MNV nem sempre está na fóvea, recomenda-se escanear toda a mácula para avaliação 1).
Nas anormalidades maculares com MNV, é necessário diferenciar das seguintes doenças.
Miopia alta: Atrofia coriorretiniana miópica e MNV
Corioretinopatia serosa central (CSC): Pode se sobrepor como um continuum de doenças relacionadas ao paquicoroide
Distrofia retiniana hereditária: Suspeitar ativamente em casos de início precoce
Doenças inflamatórias: Síndrome da histoplasmose ocular, coroidite multifocal, etc.
Estrias angioides: MNV devido a rupturas da membrana de Bruch
QA OCTA pode substituir a angiografia fluoresceínica?
A
A OCTA tem alta precisão na detecção de MNV com sensibilidade de 0,87 e especificidade de 0,97 2), sendo cada vez mais utilizada como exame não invasivo. Especialmente na detecção de MNV tipo 1, pode ser superior à angiografia fluoresceínica1). No entanto, a ICGA ainda é indispensável para o diagnóstico de PCV, não sendo um exame substituto completo.
Não há tratamento baseado em evidências para DMRI inicial 2). Para DMRI intermediária ou superior, além de aconselhamento para cessação do tabagismo e melhora da dieta, recomenda-se a ingestão de suplementos com base na prescrição AREDS2 1).
Prescrição de suplementos usada no AREDS2 1):
Vitamina C 500 mg
Vitamina E 400 UI
Luteína/Zeaxantina 10mg/2mg
Óxido de zinco 25mg
Óxido de cobre 2mg
O betacaroteno foi substituído por luteína/zeaxantina por aumentar o risco de câncer de pulmão em fumantes 1). O regime AREDS2 reduz o risco de progressão de DMRI intermediária para avançada em cerca de 25%.
O tratamento de primeira linha para DMRI neovascular é a injeção intravítrea de anti-VEGF 1). Para MNV subfoveal, a monoterapia com anti-VEGF é recomendada como tratamento inicial.
Ranibizumabe
Dose: 0,5 mg intravítreo
Fase de indução: 3 vezes com intervalo de 1 mês
Fase de manutenção: Administração conforme necessário (PRN). O estudo MARINA mostrou melhora de 6,6 letras na acuidade visual em comparação com a redução de 14,9 letras no grupo sham 1).
Fase de indução: 3 injeções com intervalo de 1 mês
Fase de manutenção: administração fixa a cada 2 meses ou método treat-and-extend. O intervalo é estendido em 2 semanas (máximo 3 meses) se não houver reativação da exsudação, e reduzido em 2 semanas em caso de reativação 1).
PCV: Taxa de regressão de pólipos de 40-50%, superior ao ranibizumabe (20-30%).
Brolucizumabe / Faricimabe
Brolucizumabe: Dose de 6 mg. Pode ser administrado a cada 8-12 semanas. Atenção à inflamação intraocular, incluindo vasculite retiniana e oclusão vascular 1).
Faricimabe: Anticorpo biespecífico VEGF-A + Ang-2. Administrado a cada 8-16 semanas. Os estudos TENAYA/LUCERNE demonstraram não inferioridade em relação ao aflibercepte 1)10).
Regime de dose fixa: Continuar a administração em intervalos regulares.
Regime conforme necessário (PRN): Acompanhamento mensal e administração se houver atividade da doença. Os estudos CATT e HARBOR relataram que o grupo PRN apresentou piora da acuidade visual em 2 anos em comparação com o grupo de administração mensal 11).
Método treat-and-extend (TAE): O intervalo de administração é ajustado de acordo com a atividade da doença. O estudo TREX-AMD mostrou melhora da acuidade visual equivalente à administração mensal. O estudo ALTAIR (em japoneses) confirmou a eficácia do TAE por 96 semanas com ajuste de 2/4 semanas 1). A metanálise mostrou que o TAE proporciona resultados visuais em 2 anos equivalentes à dose fixa e significativamente melhores que o PRN 1).
Fotocoagulação a laser para MNV que não envolve a fóvea
Para MNV tipo 2 ou PCV, pode-se realizar fotocoagulação a laser em toda a MNV. Use comprimento de onda amarelo ou superior, tamanho do ponto 200-300 μm, potência 150-250 mW, duração da coagulação 0,2-0,5 segundos, com margem de segurança de 100 μm ao redor da MNV. No entanto, a fotocoagulação a laser danifica irreversivelmente o EPR, portanto não é adequada para MNV próxima à fóvea1).
Tratamento da PCV (Vasculopatia Coroidal Polipoidal)
As opções de tratamento para PCV são as seguintes 1):
Terapia Fotodinâmica (PDT) combinada com anti-VEGF: O estudo EVEREST II mostrou que a combinação de ranibizumabe e PDT teve um efeito de regressão de pólipos significativamente maior do que ranibizumabe isoladamente. Em termos de segurança, a combinação com anti-VEGF é recomendada.
Monoterapia com anti-VEGF: Como a taxa de regressão de pólipos com aflibercepte é boa (40-50%), as oportunidades de monoterapia aumentaram nos últimos anos.
Prescrição de PDT: Verteporfina 6 mg/m² administrado por via intravenosa em 10 minutos. 15 minutos após o início da infusão, aplica-se laser (689 nm, 600 mW/cm², 83 segundos). O tamanho da irradiação é o diâmetro máximo da lesão + 1000 μm. Evitar luz solar direta por 2 dias após o tratamento.
A longo prazo, a PDT pode piorar a atrofia macular, e deve ser evitada em casos de coroide fina ou atrofia macular preexistente. A PDT não é recomendada para MNV tipo 3 1).
Quando o efeito do tratamento com anti-VEGF é fraco (casos refratários) ou diminui (resistência adquirida), a troca para outro medicamento pode ser eficaz 1). O medicamento também pode ser alterado considerando a carga do tratamento (frequência de visitas e injeções). Em AMD avançada com cicatriz fibrosa ou alterações atróficas inativas, o tratamento ativo não é indicado e a observação é considerada 1).
Tratamento de RAP (Proliferação Angiomatosa Retiniana)
Em olhos com boa visão, a monoterapia com anti-VEGF é uma opção; se a redução do número de tratamentos for necessária, a terapia combinada de PDT e inibidor de VEGF pode ser escolhida. Na prática clínica, a monoterapia com anti-VEGF é a principal.
Hemorragia submacular maciça causa queda abrupta da visão. Se tratada precocemente, a mobilização do hematoma pode melhorar a visão.
Tratamento Conservador: Para sangramento pequeno e visão relativamente boa. Tomar comprimidos de Adona 30 mg × 3 (divididos em 3 doses), cápsulas de ácido tranexâmico 250 mg × 3 (divididos em 3 doses). Se houver exsudação, administrar anti-VEGF.
Injeção Intravítrea de Gás: Injeção de 0,3-0,5 mL de hexafluoreto de enxofre (SF₆) ou perfluoropropano (C₃F₈) com posição de decúbito ventral pós-operatória para mobilizar o hematoma. tPA também pode ser usado 1).
Vitrectomia: Injeção sub-retiniana de tPA ou expressão do hematoma com líquido perfluorocarbono.
Atualmente, não há tratamento para casos estabelecidos de atrofia geográfica envolvendo a fóvea. Acredita-se que o sistema complemento esteja fortemente envolvido, e várias drogas de alvo molecular que visam a via do complemento estão em desenvolvimento e ensaios clínicos.
Para atrofia geográfica extrafoveal, recomenda-se a ingestão de suplementos AREDS2 e melhora do estilo de vida. Se ocorrer MNV durante o acompanhamento (10-15%), o tratamento com anti-VEGF torna-se padrão.
Para pacientes com declínio progressivo da visão, é importante o cuidado de baixa visão, incluindo sugestão de auxílios visuais como óculos de proteção contra luz e lupas, e suporte para atividades diárias1).
QCom que frequência são necessárias as injeções de anti-VEGF?
A
Na fase de indução, geralmente são realizadas 3 injeções com intervalo de 1 mês. Após isso, na fase de manutenção, recomenda-se o método treat-and-extend (aumento gradual do intervalo). O estudo ALTAIR (em japoneses) confirmou eficácia por 96 semanas1). Com faricimabe, alguns casos podem manter intervalo de até 16 semanas10).
QExiste tratamento eficaz para atrofia geográfica?
A
Atualmente não há tratamento estabelecido. Nos EUA, dois inibidores do complemento foram aprovados pelo FDA em 20239), mas não no Japão. Suplementos AREDS2 reduzem o risco de progressão para DMRI tardia, mas não demonstraram efeito em retardar a progressão da atrofia geográfica em si. Quando a visão piora, o cuidado de baixa visão torna-se importante.
A patogênese da DMRI começa com dano às células do EPR. Drusas acumulam-se entre a membrana basal do EPR e a camada colágena interna da membrana de Bruch. Os componentes das drusas incluem debris membranares, colesterol não esterificado e complemento, sendo fonte de inflamação crônica. Estresse oxidativo, anormalidades do metabolismo lipídico e ativação da imunidade inata estão complexamente envolvidos, levando à ruptura da homeostase do complexo EPR-membrana de Bruch-capilares coroidais. Após isso, a via se bifurca em duas direções.
Via atrófica: Inflamação e estresse oxidativo levam à degeneração e atrofia do EPR, resultando em atrofia geográfica no complexo fotorreceptor-EPR-coriocapilar. Primeiro, a camada externa da retina (EPR e zona elipsoide) é perdida e, em casos avançados, a coriocapilar também atrofia3).
Via exsudativa: Neovascularização macular (NVM) surge abaixo do EPR ou na camada externa da retina, causando hemorragia e exsudação. No líquido intraocular, IL-6, IL-8, MCP-1 e VEGF estão elevados5).
Células do EPR envelhecidas exibem fenótipo secretor associado à senescência (SASP), com aumento da expressão de SA-β-gal, p53, p21 e p167). Esse fenótipo de EPR senescente é consistente com achados em pacientes com DMAE atrófica, e a remoção seletiva por senolíticos é um alvo terapêutico promissor.
Polimorfismos nos genes CFH, C3 e ARMS2 estão associados à suscetibilidade à DMAE2). A desregulação das vias do complemento (clássica, alternativa e das lectinas) impulsiona a expansão da atrofia geográfica3). A inibição do C3 do complemento suprime toda a via terminal após C5, enquanto a inibição do C5 previne a formação do complexo de ataque à membrana (MAC).
Anegondi et al. (2025), em análise de dados de ensaios com lampalizumabe, mostraram que uma taxa de crescimento mais rápida da atrofia geográfica está associada a uma queda mais rápida da AVCC, com cerca de 75% perdendo ≥5 letras, cerca de 50% perdendo ≥10 letras e cerca de 25% perdendo ≥15 letras em 2 anos3).
Paquicoroide é uma condição caracterizada por dilatação dos grandes vasos coroidais (pachyvessel) e aumento da permeabilidade vascular coroidal1). A coriorretinopatia serosa central (CSC) é uma doença paquicoroide representativa, e a NVM que surge no contexto de CSC ou epiteliopatia pigmentar paquicoroide (PPE) é chamada de neovascularopatia paquicoroide (PNV). O gene CFH também está envolvido no desenvolvimento de paquicoroide e CSC1).
Ribatti et al. (2024) relataram que a degradação da membrana de Bruch pela triptase secretada por mastócitos coroidais induz a morte do EPR, e a liberação de VEGF-A, FGF-2, IL-8 e NGF promove a angiogênese5).
A NVM não exsudativa é biologicamente ativa mesmo sem sintomas, e sua área aumenta continuamente4).
Wang et al. (2023), em um estudo com 45 olhos usando SS-OCTA, relataram que a NVM em crescimento (aumento de área ≥50%) teve um período significativamente mais curto até a conversão exsudativa em comparação com a NVM não crescente (13,60 meses vs 31,11 meses, HR 12,51), e o histórico de tabagismo e hipertrigliceridemia correlacionaram-se significativamente com o crescimento (P=0,021)4).
A atrofia geográfica geralmente começa ao redor da fóvea, e a fóvea mostra resistência relativa à atrofia 3). Isso produz a forma de ferradura ou anel da atrofia geográfica. O tempo mediano para atingir a fóvea é de 2,5 anos, e durante esse período a acuidade visual de alto contraste é mantida, mas funções visuais diárias como sensibilidade escotópica e velocidade de leitura são prejudicadas precocemente 8).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Em 2023, dois inibidores do complemento para atrofia geográfica foram aprovados pelo FDA nos Estados Unidos.
Pegcetacoplano (SYFOVRE): Inibidor de C3. 15 mg/0,1 mL, injeção intravítrea a cada 25–60 dias. Os ensaios OAKS (637 pacientes) e DERBY (621 pacientes) mostraram redução na taxa de crescimento da atrofia geográfica em até 21% 9).
Avacincaptade pegol (Izervay): Inibidor de C5. 2 mg, injeção intravítrea uma vez por mês. O ensaio GATHER 2 (448 pacientes) mostrou redução de 14–19% na taxa de crescimento.
No entanto, ambos os medicamentos não mostraram diferença significativa na melhora da acuidade visual como desfecho primário pré-especificado, deixando o problema de “dissociação estrutura-função” 3)8). A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recusou a aprovação do pegcetacoplano, exigindo demonstração de benefício funcional 8).
Os ensaios de fase III CHROMA (906 pacientes) e SPECTRI (975 pacientes) do inibidor do fator D do complemento, lampalizumabe, foram interrompidos por não mostrarem inibição da área de GA. O ensaio SEATTLE (580 pacientes) do inibidor do ciclo visual, emixustato, também não mostrou eficácia.
Na revisão de Dinah et al. (2025), a BCVA não capturou adequadamente o impacto funcional da atrofia geográfica, e a microperimetria, a acuidade visual de baixa luminância (LLVA) e a velocidade de leitura foram recomendadas como indicadores substitutos 8). O estabelecimento de uma avaliação funcional multimodal composta será a chave para futuros ensaios clínicos.
Novos Anti-VEGF e Dispositivos de Liberação Sustentada
Aflibercepte em alta dose (8 mg): O ensaio PULSAR mostrou possibilidade de administração com intervalos de até 16 semanas 2). Espera-se reduzir a carga do tratamento.
Implante de liberação sustentada de ranibizumabe (sistema de entrega por porta): O estudo Archway relatou que a recarga a cada 24 semanas proporciona eficácia equivalente à administração mensal 2).
Biossimilares: Vários biossimilares de ranibizumabe e aflibercepte foram aprovados 2).
Ji et al. (2025) relataram casos de DMRI seca submetidos à terapia de fotobiomodulação (luz vermelha a infravermelha próxima 650–1300 nm) 6). Em 8 meses, a área de drusas no olho direito diminuiu 58% e no olho esquerdo desapareceu 100%. A acuidade visual melhorou de 20/30 para 20/20 em ambos os olhos. O estudo de fase 3 Lightsite III também confirmou redução do volume de drusas e melhora da acuidade visual.
Chung & Kim (2022) relataram que o inibidor de MDM2 Nutlin-3a é uma nova abordagem promissora para eliminar seletivamente células RPE envelhecidas 7). O desenvolvimento de senolíticos específicos para mitocôndrias será um desafio futuro.
A terapia com células-tronco usando transplante de células RPE está em fase de pesquisa, e vários ensaios estão em andamento. A terapia gênica direcionada a fatores do complemento também está sendo considerada.
QDevo fazer um teste genético para degeneração macular relacionada à idade?
A
Polimorfismos genéticos como CFH, ARMS2 e C3 estão envolvidos no risco de desenvolver DMRI. O teste genotípico pode permitir a previsão de prognóstico, como o desenvolvimento no olho contralateral 1). No entanto, atualmente não há padronização de diretrizes de tratamento baseadas em testes genéticos 2), e não é recomendado como teste de rotina.
A DMRI atrófica progride lentamente, mas quando a atrofia geográfica atinge a fóvea, a acuidade visual cai para 0,1 ou menos. O tempo mediano para cegueira legal (menos de 20 letras ETDRS) é relatado como 6,2 anos 3). A análise dos dados do estudo lampalizumabe mostrou que a média de BCVA diminuiu de 66 para 57 letras (equivalente a aproximadamente 20/50 a 20/80) ao longo de 2 anos 3).
Quanto mais rápida a taxa de crescimento da atrofia geográfica, mais rápida a queda da BCVA; especialmente em olhos com lesão única subfoveal, o grupo de crescimento mais rápido apresentou queda de cerca de 4 linhas (17,75 letras) em 2 anos 3). Em contraste, o grupo de crescimento mais lento apresentou queda de apenas 1,69 letras em 2 anos. Mesmo quando a fóvea está preservada, a sensibilidade ao escuro, sensibilidade ao contraste e velocidade de leitura são prejudicadas precocemente, portanto, confiar apenas na acuidade visual subestima o impacto funcional 8).
Além disso, com certa probabilidade, pode ocorrer formação de MNV e transição para DMRI neovascular, levando a uma perda de visão mais grave.
O controle da MNV com medicamentos anti-VEGF melhorou significativamente o prognóstico visual. No estudo CATT com acompanhamento de 5 anos, 50% dos olhos alcançaram acuidade visual de 20/40 ou melhor 11). No entanto, se não tratado, cerca de 90% dos casos evoluem para acuidade visual de 0,1 ou menos, deixando cicatrizes fibróticas ou atróficas na mácula. Em casos com hemorragia maciça da MNV, podem ocorrer defeitos extensos de campo visual, incluindo cegueira total ou comprometimento visual mais grave.
A MNV não tem cura completa e, sem tratamento adequado e manejo de longo prazo, pode facilmente causar perda visual irreversível 1). Mesmo que a atividade da MNV diminua temporariamente, pode recidivar a longo prazo, e com exsudação repetida, ocorrem alterações atróficas ou cicatrizes fibróticas. Deve-se ter em mente que a MNV ocorre com alta frequência no olho contralateral, portanto, a continuação do tratamento e o monitoramento regular são essenciais 1). O cuidado ativo de baixa visão é recomendado para pacientes com comprometimento visual grave.
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