Doença de Stargardt (Distrofia Macular Amarela)

Pontos-chave sobre esta doença

• A doença de Stargardt é a distrofia macular hereditária típica, causada por mutações no gene ABCA4 (herança autossômica recessiva), com prevalência de 1:8.000 a 1:10.000, sendo a doença macular hereditária mais frequente. ¹⁾
• Inicia-se na infância até os 30 anos com diminuição bilateral da acuidade visual central. A acuidade visual inicial é de cerca de 0,5 a 0,7 e pode eventualmente cair para 0,1 ou menos.
• Caracteriza-se por atrofia macular, manchas amarelo-esbranquiçadas (flecks) e coroide escura na angiografia fluoresceínica. A tríade diagnóstica é lesão macular, flecks e poupança peripapilar. ⁶⁾
• No início do ensino fundamental, a atrofia macular leve inicial pode ser confundida com baixa visual psicogênica.
• Não há tratamento curativo; o manejo inclui evitar exposição à luz, evitar excesso de vitamina A e cuidados com baixa visão.
• Vários ensaios clínicos de terapia gênica e terapia com células-tronco estão em andamento.
• Mais de 1.200 mutações patogênicas foram relatadas, com correlações genótipo-fenótipo diversas. ¹⁾

1. O que é a doença de Stargardt (Fundus Flavimaculatus)?

A doença de Stargardt (STGD) é uma distrofia macular hereditária de herança autossômica recessiva, caracterizada por atrofia da retina sensorial e do epitélio pigmentar da retina na mácula, além de múltiplas manchas amarelas (flecks) dispersas ao redor. O gene causador mais importante é o ABCA4 (transportador de cassete de ligação de ATP), e a degeneração retiniana devida ao gene ABCA4 apresenta fenótipos extremamente variados.

Em 1909, o oftalmologista alemão Karl Stargardt relatou pela primeira vez 7 casos de degeneração macular familiar. ¹⁾ Em 1962, Franceschetti descreveu independentemente casos com manchas amarelo-esbranquiçadas no fundo como “Fundus Flavimaculatus”, ¹⁾ e em 1976, Fishman estabeleceu a classificação em estágios I a IV. ³⁾ Em 1997, Allikmets e colaboradores clonaram o gene causador ABCA4, ⁴⁾ e atualmente ambos são frequentemente considerados como um espectro da mesma doença, a retinopatia associada ao ABCA4. ¹⁾

A prevalência é estimada em 1:8.000 a 1:10.000, sendo a doença macular hereditária mais frequente. ¹⁾ A frequência de portadores de variantes patogênicas do ABCA4 é de cerca de 1/20, e mais de 1.200 mutações patogênicas foram relatadas. ¹⁾ A idade de início varia da infância aos 30 anos, mas também existem casos de início na idade adulta. O início precoce tende a ter progressão mais rápida e pior prognóstico. ⁵⁾

Q A doença de Stargardt e o Fundus Flavimaculatus são doenças diferentes?

A

Antigamente considerada uma doença diferente, agora é entendida como um espectro da mesma doença causada principalmente por mutações no gene ABCA4. ¹⁾ Há diferenças na distribuição das manchas e na idade de início, mas o background genético é comum. Na doença de Stargardt, as lesões maculares são proeminentes, enquanto na fundus flavimaculatus, as manchas tendem a se distribuir amplamente no polo posterior e periferia.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Diminuição da acuidade visual central bilateral: O sintoma mais importante. A acuidade visual na primeira consulta é de cerca de 0,5 a 0,7, diminuindo gradualmente até 0,1 ou menos. A progressão é geralmente lenta.
• Diagnóstico errôneo como psicogênico: Em casos iniciais com apenas atrofia macular leve sem manchas proeminentes em crianças do final do ensino fundamental, pode ser negligenciado como diminuição da visão psicogênica. Se a diminuição bilateral da visão for acompanhada de anormalidade de visão de cores e fotofobia, suspeite desta doença.
• Anormalidade de visão de cores: Ocorre frequentemente em estágios avançados.
• Fotofobia (sensibilidade à luz): Aparece com o comprometimento dos cones.
• Dificuldade para enxergar no escuro: Pode haver atraso na adaptação ao escuro.

Achados clínicos

Tríade diagnóstica (a presença dos três achados a seguir sugere fortemente retinopatia associada ao ABCA4) ¹⁾:

1. Lesão macular: Atrofia progressiva do epitélio pigmentar da retina e da camada fotorreceptora começando na mácula central.
2. Manchas: Pontos amarelo-esbranquiçados no nível do epitélio pigmentar da retina, de forma oval a cauda de peixe. Na FAF, mostram hiperfluorescência refletindo acúmulo de lipofuscina.
3. Preservação peripapilar: A retina ao redor do disco óptico é poupada das lesões ⁶⁾.

Fishman classificou os achados de fundo de olho da doença de Stargardt em Estágios I a IV. ³⁾

Estágio	Achado macular	Manchas
I	Sem atrofia ou atrofia leve (aparência de bronze batido)	Apenas ao redor da mácula
II	Atrofia macular presente	Apenas ao redor da mácula
III	Atrofia macular presente (progressão da reabsorção de drusas)	Mácula + polo posterior
IV	Atrofia coroidal extensa (fundo de olho semelhante à RP)	Polo posterior até a periferia

No estágio avançado (Estágio IV), observa-se pigmentação em espículas ósseas, palidez do disco óptico e estreitamento vascular, semelhante à RP. ¹⁾

Q O achado de "olho de boi" é visto apenas na doença de Stargardt?

A

A maculopatia em olho de boi é observada em cerca de 20% das retinopatias relacionadas ao ABCA4, mas também é encontrada em outras doenças, como retinopatia por cloroquina e hidroxicloroquina, distrofia de cones e distrofia padrão relacionada ao PRPH2. Não é um achado específico da doença de Stargardt; são necessários avaliação abrangente incluindo angiografia fluoresceínica, FAF e teste genético.

3. Causas e Fatores de Risco

Genes Causadores

Tipo	Gene	Padrão de Herança	Características
STGD1	ABCA4	Autossômico recessivo	Maioria dos pacientes. Mais de 1.200 mutações patogênicas conhecidas1)
STGD3	ELOVL4	Autossômico dominante	Anormalidade do metabolismo de ácidos graxos. Patologicamente diferente de STGD11)
STGD4	PROM1	Autossômico dominante	Tipo recessivo apresenta fenótipo semelhante à RP1)

Complexidade Genética das Mutações ABCA4

• Mutações de sentido trocado representam cerca de 50% de todas as mutações (mutações únicas) e 61% do total de alelos ¹⁾
• Mutações profundas em íntrons: cerca de 10% do total de alelos. Foram identificadas 35 mutações profundas em íntrons ¹⁾
• Alelo complexo: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] é um alelo de perda de função ¹⁾
• p.(Gly1961Glu): Mutação mais comum de origem no Leste Africano. Início relativamente tardio (média de 22,7 anos) e tende a apresentar padrão de maculopatia em olho de boi ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): Frequência alélica populacional de cerca de 7% na Europa. Com mutação grave em trans, penetrância de cerca de 5%, início tardio (média de 36-42 anos) e preservação da fóvea (cerca de 85%) ⁸⁾
• Em 2023, mutações heterozigóticas compostas em RDH8 (retinol desidrogenase 8) foram identificadas pela primeira vez no mundo em pacientes com doença de Stargardt sem mutações ABCA4 ²⁾

Fatores de Risco

• Exposição à luz: Pode promover o acúmulo de lipofuscina ¹⁾
• Ingestão excessiva de vitamina A: Em mutações ABCA4, o ciclo visual é prejudicado, portanto o excesso pode aumentar os precursores de A2E

Prevenção e Cuidados Diários

• Evite exposição à luz forte (luz solar direta, UV). Recomenda-se o uso de óculos escuros ou chapéu.
• Consulte seu médico antes de usar suplementos de vitamina A, pois o excesso pode aumentar os precursores de A2E.
• Exames oftalmológicos regulares são importantes para monitorar a progressão.

Q Qual a probabilidade de uma criança herdar a doença de Stargardt?

A

STGD1 (mutação ABCA4) é uma doença autossômica recessiva. Se ambos os pais são portadores, a probabilidade de a criança ser afetada em cada gravidez é de 25%. A frequência de portadores de variantes patogênicas do ABCA4 na população geral, incluindo japoneses, é alta, cerca de 1/20, então muitos portadores não sabem disso. Recomenda-se consultar aconselhamento genético e realizar testes genéticos familiares. ¹⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Para o diagnóstico, a combinação de achados clínicos (tríade diagnóstica) + imagem multimodal + teste genético é importante. Apenas com o diagnóstico clínico, 10-15% podem ser fenótipos (fenocópias) devido a mutações genéticas diferentes de ABCA4. ¹⁾

Angiografia Fluoresceínica (FA)

Coroide escura (dark choroid): Fenômeno em que a fluorescência coroidal é bloqueada no início da angiografia. Observado em cerca de 62% dos casos de mutação ABCA4. ¹⁾ Achado importante relativamente específico para doença de Stargardt. Ocorre porque a lipofuscina no EPR bloqueia a fluorescência de fundo. Nem sempre presente em todos os casos.

Padrão de fluorescência das manchas (flecks): Manchas novas apresentam hiperfluorescência, manchas antigas apresentam hipofluorescência. ¹⁾

Autofluorescência de Fundo (FAF)

Áreas de atrofia: Autofluorescência baixa devido à perda de células do EPR. Útil para monitorar a progressão da atrofia. ¹⁾

Manchas (flecks): Autofluorescência alta devido ao acúmulo de lipofuscina. Aplicável mesmo em crianças com dificuldade para realizar FA.

Autofluorescência quantitativa (qAF): Promissora como indicador objetivo para avaliação da progressão da doença. ⁹⁾

OCT

Banda do segmento externo/elipsóide (banda EZ): A perda da banda EZ na fóvea se correlaciona com o prognóstico da acuidade visual. ¹⁾

Alterações do EPR: Visualização de irregularidade e atrofia da camada do EPR. Útil para diagnóstico em crianças com dificuldade para realizar FA.

ELM (membrana limitante externa): O espessamento da ELM foi relatado como uma alteração precoce. ¹⁰⁾

ERG: Nos estágios iniciais, o ERG de campo total é frequentemente normal. Útil para estimar a extensão da lesão. Nos estágios tardios, mostra atenuação acentuada (semelhante à RP).

Teste genético: A triagem genética abrangente (WES/painel) incluindo ABCA4 é útil para diagnóstico definitivo, aconselhamento genético e determinação de elegibilidade para terapia gênica futura. ¹⁾ É necessária para excluir fenótipos imitadores (fenótipos semelhantes devido a mutações em PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc.).

Diagnóstico Diferencial

Doença Diferencial	Pontos de Diferenciação
Distrofia padrão relacionada ao PRPH2	Autossômica dominante. Pode imitar a tríade de três achados. Atenção à penetrância incompleta 1)
Retinite Pigmentosa (RP)	STGD1 tardio pode apresentar fundo semelhante à RP. História de cegueira noturna e constrição do campo visual são pistas diferenciais 1)
Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI)	Clinicamente semelhante ao STGD1 de início tardio. Atenção à presença de DMRI na história familiar 1)
Doença de Best	Caracterizada por lesões viteliformes. Gene BEST1. Anormalidade no EOG
Retinopatia por Hidroxicloroquina	Apresenta aspecto de olho de boi. Importante verificar histórico de medicação
Baixa visual psicogênica	Facilmente diagnosticada erroneamente em casos iniciais com achados fundoscópicos mínimos

5. Tratamento Padrão

Não existe tratamento curativo, e o principal objetivo do tratamento é retardar a progressão e manter a função visual.

Evitar Exposição à Luz

Bloqueio de UV e luz forte: Acredita-se que a exposição à luz acelere o acúmulo de lipofuscina. Recomenda-se o uso regular de óculos de sol com proteção UV. ¹⁾

Restrição de vitamina A: Como o ciclo visual é prejudicado em mutações do ABCA4, evite o consumo excessivo de suplementos de vitamina A e óleo de fígado de bacalhau.

Cuidados com Baixa Visão

Lupas e monóculos: Para maximizar o uso da função visual residual.

Óculos de proteção contra luz: Úteis para reduzir a fotofobia.

Apoio educacional: Na idade escolar, é importante usar livros didáticos ampliados, ajuste de assentos e uso de tablets.

Apoio social: Obtenção do cartão de deficiência visual e coordenação com apoio ao emprego.

Tratamentos em Fase de Pesquisa

Terapia genética: Ensaios clínicos em andamento para reposição do gene ABCA4 usando vetores AAV e dual AAV, CRISPR/Cas9 e terapia AON.

Terapia com células-tronco: Pesquisa clínica de transplante de células RPE derivadas de hESC. ¹³⁾

Terapia com compostos: ALK-001 (vitamina A deuterada), emixustate e outros.

Aconselhamento Genético

Na herança autossômica recessiva, a probabilidade de nascer uma criança afetada de pais portadores é de 25% para cada gravidez. O rastreamento de portadores na família com base nos resultados de testes genéticos é possível, e o diagnóstico genético também é importante para determinar a elegibilidade para terapia genética no futuro. ¹⁾

Observações sobre o Tratamento

• A terapia medicamentosa ainda está em fase de pesquisa e não foi estabelecida como tratamento padrão
• O paciente e a família devem ser totalmente informados de que não há cura para a doença, e o apoio psicológico também deve ser fornecido
• Se a participação em ensaios clínicos de terapia genética for considerada, o aconselhamento genético em instalações especializadas é essencial

Q Quando a terapia genética estará disponível?

A

Vários ensaios clínicos de terapia genética direcionados ao ABCA4 estão em andamento, mas em 2026 ainda não atingiram o estágio de prática geral. Consulte a seção de pesquisas recentes e perspectivas futuras para detalhes. Se desejar participar, é necessário entrar em contato com uma instalação especializada.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

A fisiopatologia central da doença de Stargardt é o distúrbio do ciclo visual e acúmulo de lipofuscina.

Função da Proteína ABCA4

A proteína ABCA4 é o único importador entre os transportadores ABC de mamíferos localizado na membrana do disco do segmento externo do fotorreceptor, e funciona como uma flipase. ¹¹⁾ Ela transporta N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (NRPE) e fosfatidiletanolamina (PE) do lúmen da membrana do disco para o lado citoplasmático, e desempenha um papel na prevenção do acúmulo de all-trans-retinal. ¹¹⁾ ABCA4 também é expresso no EPR, sugerindo um papel adicional no EPR. ¹⁾

Dois Estágios da Patogênese

1. Estágio 1 (Disfunção de ABCA4): O transporte de NRPE é interrompido e o all-trans-retinal se acumula no lúmen da membrana do disco ¹⁾
2. Estágio 2 (Disfunção de RDH8): Quando a função da enzima RDH8, que reduz all-trans-retinal a all-trans-retinol, também é prejudicada, o acúmulo piora ainda mais ²⁾

Devido a esses distúrbios, o all-trans-retinal dimeriza para formar A2E (N-retinilideno-N-retinil-etanolamina). A2E se acumula nos lisossomos das células do EPR formando lipofuscina e exerce citotoxicidade.

Novas Descobertas: Vias de Morte Celular e Correlação Genótipo-Fenótipo

• Ferroptose (morte celular regulada por peroxidação lipídica dependente de ferro) está sendo elucidada ²⁾
• A via inflamatória via ativação de TLR3 também foi relatada ²⁾
• Correlação genótipo-fenótipo: Dois alelos de perda de função resultam em distrofia de cone-bastonete / fenótipo tipo RP grave de início precoce; um alelo de perda de função e uma mutação leve resultam em STGD1 clássico ¹⁾
• Coriorretinopatia de início rápido (ROC): Tipo especial que surge antes dos 10 anos e progride rapidamente para atrofia de todo o polo posterior ¹⁵⁾

Q O que é ferroptose?

A

Ferroptose é a morte celular regulada por peroxidação lipídica dependente de ferro. Acredita-se que o acúmulo de A2E aumente o estresse oxidativo nas células do EPR, induzindo ferroptose. ²⁾ Inibidores da ferroptose estão sendo estudados como novos alvos terapêuticos para a doença de Stargardt.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Identificação de Mutações no RDH8

Zampatti et al. (2023) identificaram pela primeira vez no mundo mutações heterozigóticas compostas no RDH8 em pacientes com doença de Stargardt sem mutações no ABCA4. ²⁾ Essa descoberta destaca a importância do RDH8 no segundo estágio do ciclo visual (redução do all-trans-retinal) e propõe a via da ferroptose e a ativação do TLR3 como novos alvos terapêuticos. ²⁾

Terapia Gênica

• Vetor lentiviral (SAR422459): Ensaio de fase I/II foi conduzido, mas encerrado. Dados de eficácia não publicados ¹⁾
• Estratégia de AAV duplo: Como o cDNA do ABCA4 (6,8 kb) excede a capacidade de carga do AAV, a entrega dividida usando dois vetores está sendo desenvolvida. A redução do acúmulo de lipofuscina foi confirmada em camundongos knockout para Abca4 ¹⁾
• Terapia AON (Oligonucleotídeo Antissenso): Eficaz para corrigir splicing anormal devido a mutações intrônicas profundas. A eficácia do AON contra múltiplas mutações intrônicas profundas no ABCA4 foi demonstrada in vitro ¹⁾. Na LCA devido à mutação CEP290, resultados intermediários positivos foram relatados em ensaio clínico de AON intravítreo ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: Abordagem de reparo específico da mutação está sendo investigada em fase pré-clínica ¹⁾

Terapia com Células-tronco

No ensaio de fase I/II de transplante de células RPE derivadas de células-tronco embrionárias humanas, a segurança foi confirmada e a maioria dos 9 casos mostrou tendência de melhora da função visual em comparação com o olho contralateral. ¹³⁾ No entanto, como o ABCA4 é expresso principalmente nos fotorreceptores, a reposição apenas de células RPE pode ter efeito limitado a longo prazo, e o transplante de folha composta de RPE + fotorreceptores está sendo considerado como direção futura. ¹⁾

Terapia com Compostos (Terapia Medicamentosa)

• ALK-001 (Vitamina A deuterada): Inibe a formação de dímeros de vitamina A e reduz o acúmulo de lipofuscina. A redução da formação de A2E foi demonstrada em camundongos knockout Abca4, e o ensaio de fase II está em andamento ¹⁾
• Cloridrato de Emixustat: Inibidor da isomerase RPE65. Retarda o ciclo visual. Ensaio multicêntrico de fase III em andamento ¹⁾
• Açafrão (componente carotenóide): Tolerabilidade confirmada em ensaio cruzado com 31 pacientes. Não mostrou melhora de curto prazo na função visual ¹⁴⁾
• DHA: Nenhuma melhora na função visual foi observada em ensaio cruzado com 11 pacientes ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): Inibidor do complemento C5 (aptâmero). Desenvolvido a partir da indicação de AMD ¹⁾

8. Referências

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
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