斯塔加特病（眼底黄色斑点症）

本病要点

• Stargardt病是遗传性黄斑营养不良的代表性疾病，由ABCA4基因突变（常染色体隐性遗传）引起，患病率为1:8,000～10,000，是最常见的遗传性黄斑疾病。¹⁾
• 发病年龄从儿童期到30多岁，表现为双眼中心视力下降。初诊视力约为0.5～0.7，最终可能降至0.1以下。
• 特征性表现包括黄斑萎缩、黄白色斑点（flecks）以及荧光眼底血管造影中的暗脉络膜（dark choroid）。诊断三联征为黄斑病变、斑点和视乳头周围保留（peripapillary sparing）。⁶⁾
• 小学高年级左右，早期轻度黄斑萎缩可能被误认为是心因性视力下降而漏诊。
• 尚无根治性治疗，主要措施包括避免光暴露、避免过量摄入维生素A以及低视力康复。
• 多项基因治疗和干细胞治疗的临床试验正在进行中。
• 已报道超过1,200种致病突变，基因型-表型相关性多样。¹⁾

1. 什么是Stargardt病（眼底黄色斑点症）？

Stargardt病（STGD）是常染色体隐性遗传性黄斑营养不良的代表性疾病，特征为黄斑区感觉视网膜和RPE的萎缩性病变，以及周围散在的多发性黄色斑点（flecks）。最重要的致病基因是ABCA4（ATP结合盒转运体），ABCA4基因突变引起的视网膜变性表现出极其多样的表型。

1909年，德国眼科医生Karl Stargardt首次报告了7例家族性黄斑变性。¹⁾ 1962年，Franceschetti将伴有黄白色斑点的病例独立描述为“眼底黄色斑点症（Fundus Flavimaculatus）”，¹⁾ 1976年Fishman建立了I～IV期分类。³⁾ 1997年Allikmets等人克隆了致病基因ABCA4，⁴⁾ 目前两者常被视为同一疾病谱——ABCA4相关视网膜病变（ABCA4-associated retinopathy）。¹⁾

患病率估计为1:8,000～10,000，是遗传性黄斑疾病中最常见的。¹⁾ ABCA4致病性变异携带者频率约为1/20，已报道超过1,200种致病突变。¹⁾ 发病年龄从儿童期到30多岁，但也有成年发病的病例。发病越早，进展越快，预后越差。⁵⁾

Q Stargardt病和眼底黄色斑点症是两种不同的疾病吗？

A

虽然曾被认为是不同的疾病，但现在理解它们都是主要由ABCA4基因突变引起的同一疾病谱系。¹⁾ 斑点分布范围和发病年龄存在差异，但遗传背景相同。Stargardt病以黄斑病变为主，而眼底黄色斑点症则倾向于在后极部至周边部广泛分布斑点。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

• 双眼中心视力下降：最主要的症状。初诊时视力约为0.5～0.7，逐渐下降，最终可能降至0.1以下。进展通常缓慢。
• 误诊为心因性：在小学高年级左右，仅出现轻度黄斑萎缩而斑点不明显的早期病例，可能被误认为是心因性视力下降。若双眼视力下降伴有色觉异常和畏光，应怀疑本病。
• 色觉异常：后期较易出现。
• 畏光（光敏感）：伴随视锥细胞功能障碍出现。
• 暗处视物困难：可能存在暗适应延迟。

临床所见

诊断三联征（以下三项所见同时出现时强烈提示ABCA4相关视网膜病变）¹⁾：

1. 黄斑病变：从中心黄斑开始的RPE和感光细胞外节进行性萎缩。
2. 斑点：RPE水平的黄白色斑点，卵圆形至鱼尾形。在FAF上显示高荧光，反映脂褐素积累。
3. 视乳头周围保留：视神经乳头周围的视网膜不受病变影响 ⁶⁾。

Fishman等人将Stargardt病的眼底所见分为I至IV期。³⁾

分期	黄斑所见	斑点
I	无萎缩至轻度萎缩（青铜色外观）	仅黄斑周围
II	黄斑萎缩	仅黄斑周围
III	黄斑萎缩（斑点吸收进展）	黄斑+后极部
IV	广泛脉络膜萎缩（RP样眼底）	后极至周边

进展期（IV期）表现为骨针样色素沉着、视盘苍白、血管变细等RP样外观。¹⁾

Q “牛眼”征仅见于Stargardt病吗？

A

牛眼黄斑病变见于约20%的ABCA4相关视网膜病变，但也见于其他疾病，如氯喹/羟氯喹视网膜病变、锥体营养不良、PRPH2相关图案样营养不良。这不是Stargardt病的特异性表现，需要结合荧光血管造影、FAF等综合评估和基因检测。

3. 原因和风险因素

致病基因

类型	基因	遗传方式	特征
STGD1	ABCA4	常染色体隐性	大多数患者。已知超过1200种致病突变1)
STGD3	ELOVL4	常染色体显性	脂肪酸代谢异常。与STGD1病理不同1)
STGD4	PROM1	常染色体显性	隐性型表现为RP样表型1)

ABCA4突变的遗传复杂性

• 错义突变约占所有突变（独特突变）的50%，占总等位基因数的61% ¹⁾
• 深部内含子突变：约占所有等位基因的10%。已鉴定出35种深部内含子突变 ¹⁾
• 复合等位基因：p.[Leu541Pro;Ala1038Val] 是一种功能丧失型等位基因 ¹⁾
• p.(Gly1961Glu)：东非起源的最常见突变。发病较晚（平均22.7岁），易表现为牛眼样黄斑病变 ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile)：欧洲人群等位基因频率约7%。与严重突变反式时，外显率约5%，特点为晚发（平均36-42岁）和中心凹保留（约85%） ⁸⁾
• 2023年，全球首次在无ABCA4突变的Stargardt病患者中鉴定出RDH8（视黄醇脱氢酶8）的复合杂合突变 ²⁾

风险因素

• 光暴露：可能促进脂褐素积累 ¹⁾
• 过量摄入维生素A：由于ABCA4突变导致视觉循环受损，过量摄入可能导致A2E前体增加

预防与日常护理

• 避免暴露于强光（直射阳光、紫外线）。建议佩戴太阳镜和帽子。
• 使用维生素A补充剂前请咨询医生，因为过量摄入可能增加A2E前体。
• 定期眼科检查对于监测病情进展很重要。

Q 孩子遗传Stargardt病的概率是多少？

A

STGD1（ABCA4突变）是一种常染色体隐性遗传病。如果父母双方都是携带者，每次怀孕孩子患病的概率为25%。包括日本人在内的一般人群中ABCA4致病性变异携带者频率高达约1/20，因此很多人并不知道自己是携带者。建议考虑遗传咨询和家族基因检测。¹⁾

4. 诊断与检查方法

诊断依赖于临床表现（诊断三联征）、多模态影像和基因检测的结合。仅凭临床诊断，10-15%的病例可能是由ABCA4以外的基因突变引起的表型模拟。¹⁾

荧光素眼底血管造影（FA）

暗脉络膜：荧光造影早期脉络膜荧光被阻断的现象。约62%的ABCA4突变病例可见。¹⁾这是Stargardt病相对特异的重要征象。由于RPE中的脂褐素阻挡背景荧光而出现。并非所有病例都可见。

斑点的荧光模式：新鲜斑点呈强荧光，陈旧斑点呈弱荧光。¹⁾

眼底自发荧光（FAF）

萎缩区域：由于RPE细胞消失而呈低自发荧光。有助于监测萎缩进展。¹⁾

斑点：由于脂褐素积聚而呈高自发荧光。即使对于难以进行FA的儿童也可应用。

定量自发荧光（qAF）：作为疾病进展评估的客观指标具有前景。⁹⁾

OCT

外节/椭圆体带（EZ带）：黄斑中心凹EZ带消失与视力预后相关。¹⁾

RPE变化：可视化RPE层的不规则和萎缩。有助于难以进行FA的儿童的诊断。

ELM（外界膜）：ELM增厚已被报道为早期变化。¹⁰⁾

ERG：早期全视野ERG通常正常。有助于估计病变范围。晚期显示明显减弱（RP样模式）。

基因检测：包括ABCA4在内的全面基因筛查（全外显子组测序、基因 panel）有助于确诊、遗传咨询以及判断未来基因治疗的适用性。¹⁾ 需要排除表型模拟（由PRPH2、PROM1、CRX、RPE65等基因突变引起的类似表型）。

鉴别诊断

鉴别疾病	鉴别要点
PRPH2相关模式营养不良	常染色体显性遗传。可模拟三联征表现。注意不完全外显。1)
视网膜色素变性（RP）	晚期STGD1可呈现RP样眼底。夜盲和视野缩窄病史有助于鉴别。1)
年龄相关性黄斑变性（AMD）	临床与晚发型STGD1相似。注意家族中AMD患者。1)
Best病	特征为卵黄样病变。BEST1基因。EOG异常。
羟氯喹视网膜病变	呈现牛眼样外观。重要的是确认用药史。
心因性视力下降	早期病例眼底表现轻微时容易误诊。

5. 标准治疗方法

目前尚无根治方法，治疗的主要目标是延缓疾病进展和维持视功能。

避免光暴露

阻断紫外线和强光：光暴露被认为会加速脂褐素积累。建议常规佩戴防紫外线太阳镜。¹⁾

限制维生素A：在ABCA4突变中，视觉循环受损，因此应避免过量摄入维生素A补充剂和鱼肝油。

低视力护理

放大镜和单筒望远镜：最大限度地利用剩余视功能。

遮光眼镜：有助于减轻畏光。

学习支持：对于学龄儿童，使用放大教科书、安排座位和使用平板设备非常重要。

社会支持：获取视觉障碍证明并与就业支持协调。

研究性治疗

基因治疗：使用AAV和双AAV载体进行ABCA4基因替代、CRISPR/Cas9和AON疗法的临床试验正在进行中。

干细胞治疗：hESC来源的RPE细胞移植的临床研究。¹³⁾

药物治疗：ALK-001（氘代维生素A）、emixustat等。

遗传咨询

在常染色体隐性遗传中，携带者父母生出患病孩子的概率每次妊娠为25%。基于基因检测结果的家庭内携带者筛查是可行的，基因诊断对于未来基因治疗适应性的判断也很重要。¹⁾

治疗注意事项

• 药物治疗目前处于研究阶段，尚未确立为标准治疗。
• 与患者及家属充分沟通该疾病无法根治，并提供心理支持。
• 如果考虑参加基因治疗的临床试验，必须在专业机构进行遗传咨询。

Q 基因治疗何时能够接受？

A

针对ABCA4的基因治疗有多项临床试验正在进行，但截至2026年，尚未达到可作为常规医疗使用的阶段。详情请参阅最新研究与未来展望部分。有意参加者需联系专业机构。

6. 病理生理学与详细发病机制

Stargardt病的核心病理是视觉循环障碍和脂褐素积累。

ABCA4蛋白的功能

ABCA4蛋白是哺乳动物ABC转运体中唯一定位于感光细胞外节盘膜的内向转运体，作为翻转酶发挥作用。¹¹⁾它将N-视黄基亚甲基-磷脂酰乙醇胺（NRPE）和磷脂酰乙醇胺（PE）从盘膜内腔转运至细胞质侧，防止全反式视黄醛的积累。¹¹⁾ABCA4也在RPE中表达，提示其在RPE中具有额外作用。¹⁾

病理的两个阶段

1. 第一阶段（ABCA4功能障碍）：NRPE的转运停滞，全反式视黄醛在盘膜内腔积累。¹⁾
2. 第二阶段（RDH8功能障碍）：当将全反式视黄醛还原为全反式视黄醇的酶RDH8的功能也受损时，积累进一步加重。²⁾

这些障碍导致全反式视黄醛二聚化生成A2E（N-视黄基亚甲基-N-视黄基乙醇胺）。A2E在RPE细胞的溶酶体中积累形成脂褐素，发挥细胞毒性作用。

新发现：细胞死亡通路与基因型-表型关联

• 铁死亡（铁依赖性脂质过氧化导致的调节性细胞死亡）的作用逐渐明确 ²⁾
• 通过**TLR3（Toll样受体3）**激活的炎症通路也已被报道 ²⁾
• 基因型-表型关联：两个功能丧失型等位基因导致早发重症锥杆细胞营养不良/RP样表型；功能丧失型加轻度变异导致经典STGD1 ¹⁾
• 快速发作性脉络膜视网膜病变（ROC）：10岁以下发病，快速进展至后极部整体萎缩的特殊类型 ¹⁵⁾

Q 铁死亡是一种什么样的细胞死亡？

A

铁死亡是铁依赖性脂质过氧化导致的调节性细胞死亡。A2E积累增加RPE细胞的氧化应激，被认为会诱导铁死亡。²⁾铁死亡抑制剂正作为Stargardt病的新治疗靶点进行研究。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

RDH8突变的鉴定

Zampatti等人（2023）在全球首次在无ABCA4突变的Stargardt病患者中鉴定出RDH8的复合杂合突变。²⁾这一发现强调了RDH8在视觉循环第二步（全反式视黄醛还原）中的重要性，并提出了铁死亡通路和TLR3激活作为新的治疗靶点。²⁾

基因治疗

• 慢病毒载体（SAR422459）：I/II期试验已进行但终止。有效性数据尚未公布 ¹⁾
• 双AAV策略：由于ABCA4 cDNA（6.8 kb）超过AAV的包装容量，正在开发使用两个载体的分割递送。在Abca4基因敲除小鼠中观察到脂褐素积累减少 ¹⁾
• AON（反义寡核苷酸）疗法：有效纠正由深部内含子突变引起的异常剪接。体外实验已证实AON对ABCA4多个深部内含子突变有效¹⁾。针对CEP290突变导致的LCA，玻璃体内注射AON的临床试验报告了积极的中期结果¹²⁾
• CRISPR/Cas9：突变特异性修复方法正在临床前阶段进行研究¹⁾

干细胞治疗

在人类ESC来源的RPE细胞移植的I/II期试验中，安全性得到确认，9例患者中大多数显示与对侧眼相比视力功能改善的趋势。¹³⁾但由于ABCA4主要在光感受器中表达，仅补充RPE细胞可能长期效果有限，因此RPE+光感受器复合片移植正在作为未来方向进行探讨。¹⁾

化合物治疗（药物治疗）

• ALK-001（氘化维生素A）：抑制维生素A二聚体形成，减少脂褐素积累。在Abca4基因敲除小鼠中已证实减少A2E形成，II期试验正在进行中¹⁾
• 盐酸依米司他：RPE65异构酶抑制剂。减缓视觉周期。III期多中心试验正在进行中¹⁾
• 藏红花（类胡萝卜素成分）：在31例交叉试验中确认耐受性。未显示短期视力功能改善¹⁴⁾
• DHA：在11例交叉试验中未观察到视力功能改善¹⁾
• Zimura（avacincaptad pegol）：补体C5抑制剂适配体。从AMD适应症扩展而来¹⁾

8. 参考文献

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