光传导级联相关基因
GUCA1A（6p21.1）：编码鸟苷酸环化酶激活蛋白1（GCAP1）。多为常染色体显性遗传。参与cGMP调节。5)
GUCA1B（6p21.1）：编码GCAP2。功能与GUCA1A类似。常染色体显性遗传。
GUCY2D（17p13.1）：编码视网膜鸟苷酸环化酶（RetGC-1）。常染色体显性遗传。参与cGMP合成。也是Leber先天性黑矇的致病基因。5)
锥体营养不良（Cone Dystrophy）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是锥体营养不良？
Section titled “1. 什么是锥体营养不良？”锥体营养不良（cone dystrophy）是一组遗传性视网膜疾病，其特征是锥体感光细胞功能进行性受损。锥体负责色觉和中心视力，其功能障碍导致早期出现视力下降、畏光和色觉异常。
遗传性视网膜营养不良（IRD）的总体患病率约为1/2,0001/3,000，锥体营养不良是其中的一部分。1)锥体营养不良本身的患病率估计约为1/30,0001/40,000。4)
- 遗传方式：常染色体显性、常染色体隐性或X连锁遗传
- 致病基因：已报道多种（GUCA1A、GUCA1B、GUCY2D、RDS、CRX、ABCA4等）
- 发病年龄：多在20~30岁以后
- 临床表现：从伴有黄斑变性的类型到眼底检查正常的类型，多种多样
随着病情进展，杆体功能也下降时称为锥体-杆体营养不良（cone-rod dystrophy）。实际上，许多病例在进展期杆体反应也减弱，多数最终发展为锥体-杆体营养不良。4)
与视网膜色素变性（RP）的比较：RP是杆体视细胞先受损的杆体-锥体营养不良，夜盲为早期症状。锥体营养不良中锥体先受损，因此昼盲、畏光、色觉异常、视力下降为早期症状，早期不出现夜盲。
Q
锥体营养不良和锥体-杆体营养不良有什么区别？
A
锥体营养不良是锥体功能的选择性障碍，早期杆体功能保留。因此早期无夜盲，暗处视功能相对良好。但随着病情进展，杆体也受损时，会转变为锥体-杆体营养不良，出现夜盲和视野狭窄。临床上保持纯锥体营养不良的病例很少，多数最终进展为锥体-杆体营养不良。4)
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 视力下降：因中心视功能受损而进行性下降。多在20~30岁以后发病
- 畏光（昼盲）：明亮环境下强烈不适和视力下降。暗处相对保持良好的视功能
- 色觉异常：颜色辨别困难。作为后天性色觉异常出现
- 无夜盲（早期）：杆体功能保留期间不发生夜盲。进展期杆体也受损，出现夜盲
| 病期 | 主要症状 | 杆体功能 | 鉴别要点 |
|---|---|---|---|
| 初期 | 视力下降、畏光、色觉异常 | 正常 | 与视网膜色素变性相反（RP以夜盲为首发症状） |
| 进展期 | 上述症状加夜盲、视野狭窄 | 下降 | 向锥体-杆体营养不良转变 |
眼底及检查所见
Section titled “眼底及检查所见”眼底所见：
- 牛眼样黄斑病变（bull’s eye maculopathy）：黄斑部形成环形萎缩病灶。荧光眼底血管造影可更清晰识别。4)
- 非特异性黄斑萎缩：也存在非环形萎缩病灶的类型
- 正常眼底型：部分锥体营养不良眼底表现正常，无ERG无法诊断
ERG所见（确诊必需）：
Q
锥体营养不良时眼底是否可能正常？
A
早期或某些类型中，眼底表现可能正常。因此仅靠眼底检查可能漏诊，对于主诉视力下降、畏光、色觉异常的患者，ERG检查对诊断至关重要。牛眼样黄斑病变是典型表现，但有时仅在荧光血管造影中才清晰显示。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”遗传方式与致病基因
Section titled “遗传方式与致病基因”遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁。遗传咨询中确定遗传方式对评估家族风险很重要。2)
结构/转录相关基因
RDS/PRPH2（6p21.1）：编码外周蛋白2。参与感光细胞外节盘膜结构。导致外节不稳定和崩解。4)
CRX（19q13.33）：锥体和视杆分化及维持所需的转录因子。常染色体显性遗传。表达模式异常导致感光细胞变性。4)
视网膜代谢相关基因
ABCA4（1p22.1）：ATP结合盒转运蛋白。参与全反式视网膜醛从外节的排出。常染色体隐性遗传。5)
突变导致脂褐素积累 → RPE和感光细胞毒性 → 视锥细胞变性。它也是Stargardt病的主要致病基因，根据突变类型，形成Stargardt病、视锥细胞营养不良和视锥-视杆细胞营养不良的谱系。6)
Q
视锥细胞营养不良会遗传吗？
A
这是一种遗传性疾病，可以以常染色体显性、常染色体隐性或X连锁方式遗传。常染色体显性遗传中，父母垂直传递给子女，每个子女有50%的患病概率。常染色体隐性遗传中，如果父母双方都是携带者，子女患病概率为25%。已报道多种致病基因，基因检测可能鉴定出病因。由于遗传方式不同，家族内风险不同，建议咨询遗传学专家或认证遗传咨询师。2)
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”ERG对确诊必不可少，建议进行基因检测以确定致病基因。2)
ERG（视网膜电图）
影像学检查
荧光素眼底血管造影（FA）：有助于确认牛眼样黄斑病变。靶心样黄斑图案比眼底镜检查更清晰
OCT：评估中心凹外层结构。可定量评估椭圆体带（EZ）的变化或消失。4)
眼底自发荧光（FAF）：检测黄斑区异常荧光模式。有助于评估病变活动性。4)
基因检测及其他
| 疾病名称 | 发病年龄 | 主要症状 | ERG表现 | 鉴别要点 |
|---|---|---|---|---|
| 视网膜色素变性（杆体-锥体营养不良） | 儿童至青少年期 | 夜盲→视野缩小→视力下降 | 杆体反应先行减弱 | 杆体功能先受损。夜盲为首发症状。 |
| Stargardt病 | 10~20岁 | 视力下降、中心暗点 | 正常至轻度异常 | ABCA4突变。黄斑部黄色斑点。ERG相对保留。 |
| 先天性色觉异常 | 先天性 | 仅色觉 | 正常 | 非进行性。视力、ERG正常。仅色觉异常。 |
| 全色盲 | 先天性 | 视力下降、眼球震颤、畏光、色觉消失 | 锥体消失，杆体正常 | 先天性、非进行性。CNGA3/CNGB3突变。3) |
| 羟氯喹视网膜病变 | 用药后 | 视力下降、色觉异常 | 锥体减弱 | 通过用药史鉴别。类似牛眼征表现。 |
Q
锥体营养不良如何诊断？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无确立的有效治疗方法，以对症治疗和支持治疗为主。
对症治疗和支持治疗
Section titled “对症治疗和支持治疗”| 治疗方法 | 目的 | 详细说明 |
|---|---|---|
| 遮光镜片 | 减轻畏光 | 从灰色或棕色滤镜中选择适合患者的类型。有助于改善生活质量。 |
| 屈光矫正 | 最大化视力 | 开具合适的眼镜或隐形眼镜处方。 |
| 低视力护理 | 生活支持 | 放大镜、放大阅读器、数字放大镜、智能手机应用程序、文本朗读。 |
| 社会支持 | 确保生活质量 | 利用残疾人证和辅助器具费用补贴制度。 |
通过基因检测确定致病基因对于确认遗传方式和评估家族风险是必要的。建议进行基因检测，为将来参加基因治疗临床试验做准备。2)
Q
锥体营养不良有有效的治疗方法吗？
A
目前尚无恢复视力的既定治疗方法。治疗重点在于使用遮光镜片减轻畏光，以及使用放大镜、放大阅读器等低视力辅助器具。基因治疗研究正在进行中，针对锥体营养不良的主要致病基因（如GUCY2D、GUCA1A）的临床前研究正在推进。建议进行基因检测，为未来的治疗开发做准备。2)
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”锥体光传导级联的障碍
Section titled “锥体光传导级联的障碍”正常锥体感光细胞的光传导机制如下：
- 暗适应：细胞内cGMP浓度高，CNG通道开放，Na⁺和Ca²⁺内流，细胞维持去极化状态。
- 光照时：视蛋白激活→转导素（G蛋白）激活→磷酸二酯酶（PDE）激活→cGMP分解→CNG通道关闭→超极化。
- 负反馈：GCAP（由GUCA1A/GUCA1B编码的GCAP蛋白）结合Ca²⁺，调节RetGC（由GUCY2D编码）的活性，控制cGMP的产生。
主要基因的病理机制
Section titled “主要基因的病理机制”- GUCA1A突变：GCAP的Ca²⁺敏感性改变 → RetGC持续激活 → cGMP过量产生 → 慢性Ca²⁺超载 → 视锥细胞变性5)
- GUCY2D突变：RetGC-1组成性激活突变 → cGMP过量 → 视锥细胞毒性。与Leber先天性黑矇形成谱系5)
- RDS/PRPH2突变：感光细胞外节盘膜结构异常 → 外节不稳定和崩解 → 感光细胞变性4)
- CRX突变：视锥和视杆细胞分化与维持所需的基因表达程序异常 → 感光细胞变性4)
- ABCA4突变：全反式视黄醛从外节排出障碍 → 脂褐素（A2E）积累 → RPE和感光细胞毒性 → 视锥细胞变性5)
进行性变性的共同机制
Section titled “进行性变性的共同机制”- cGMP积累 → Ca²⁺超载 → 线粒体功能障碍 → 凋亡/坏死5)
- 视锥细胞变性先发生，晚期视杆细胞继发性受损（向视锥-视杆细胞营养不良转变）
- 视杆细胞继发性损伤的机制：认为与视锥细胞分泌的营养因子（如RdCVF：视杆细胞来源的视锥细胞存活因子）减少有关5)
- 基因治疗的有效性取决于残存感光细胞的数量，因此认为在变性进展前进行早期干预很重要1)
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”IRD的基因治疗进展
Section titled “IRD的基因治疗进展”遗传性视网膜营养不良（IRD）的基因治疗正在迅速发展。以针对RPE65相关IRD的voretigene neparvovec（Luxturna）获批为开端，针对其他基因的治疗开发也在推进。1)基因治疗的有效性取决于残留感光细胞的数量，因此在儿童期或疾病早期进行干预被认为很重要。1)
针对锥体营养不良的基因治疗研究
Section titled “针对锥体营养不良的基因治疗研究”- GUCY2D靶点：常染色体显性锥体营养不良的主要致病基因。使用AAV载体进行基因补充和基因沉默（反义寡核苷酸）的临床前研究正在进行中4)
- GUCA1A靶点：针对功能获得性突变的RNA干扰（RNAi）疗法研究5)
- ABCA4靶点：针对包括Stargardt病在内的整个ABCA4相关谱系的基因治疗临床试验正在进行中4)
- CNGA3/CNGB3靶点（全色盲）：I/II期临床试验报告了安全性和部分视功能改善，有望应用于相关锥体营养不良3)7)
其他研究方法
Section titled “其他研究方法”- 干细胞治疗：iPSC来源视网膜细胞移植的研究正在进行中1)
- 神经保护疗法：通过睫状神经营养因子（CNTF）等促进锥体存活
- 光遗传学：赋予残留视网膜神经节细胞光敏感性的方法。正在研究应用于变性末期病例8)
- RdCVF给药：通过外源性给予杆体来源的锥体保护因子来延缓锥体变性5)
- 遗传异质性高，需要针对每个致病基因开发个体化治疗4)
- 诊断延迟导致治疗干预延迟，因此早期基因诊断的普及是一个挑战
- AAV载体的免疫原性和长期有效性的验证正在进行中7)
- 在日本，基于遗传性视网膜营养不良遗传学检测指南的体系建设正在推进中2)
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025.
- 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン. 日眼会誌. 2023;127(6):628-633.
- Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
- Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
- Roosing S, Thiadens AA, Hoyng CB, Klaver CC, den Hollander AI, Cremers FP. Causes and consequences of inherited cone disorders. Prog Retin Eye Res. 2014;42:1-26.
- Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):291-297.
- Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
- Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.