Dystrophie des cônes (Cone Dystrophy)

Points clés en un coup d’œil

La dystrophie des cônes est une maladie rétinienne héréditaire caractérisée par une altération progressive des photorécepteurs à cônes de la rétine, se manifestant après l’âge de 20-30 ans par une baisse de l’acuité visuelle, une photophobie et des anomalies de la vision des couleurs.
Les modes de transmission peuvent être autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X. De nombreux gènes responsables ont été rapportés, notamment GUCA1A, GUCY2D, RDS, CRX et ABCA4.
Le signe fundoscopique typique est la maculopathie en œil de bœuf (bull’s eye maculopathy), mais le fond d’œil peut être normal dans certains cas ; l’ERG est indispensable pour le diagnostic de certitude.
Lorsque la maladie progresse et que la fonction des bâtonnets est également altérée, on parle de dystrophie cône-bâtonnet (cone-rod dystrophy), qui s’accompagne également de cécité nocturne.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement efficace établi ; la réduction de la photophobie par des verres filtrants et les soins pour basse vision constituent le pilier du traitement.
Des recherches sur la thérapie génique et la thérapie cellulaire sont en cours, et le diagnostic génétique est essentiel pour le conseil génétique et les futures options thérapeutiques.

1. Qu’est-ce que la dystrophie des cônes ?

La dystrophie des cônes (cone dystrophy) est un terme générique désignant un groupe de maladies rétiniennes héréditaires caractérisées par une altération progressive de la fonction des photorécepteurs à cônes de la rétine. Les cônes sont les photorécepteurs responsables de la vision des couleurs et de la vision centrale ; leur altération entraîne une baisse de l’acuité visuelle, une photophobie et des anomalies de la vision des couleurs dès le début.

La prévalence globale des dystrophies rétiniennes héréditaires (IRD) est d’environ 1/2 000 à 1/3 000, et la dystrophie des cônes en fait partie. ¹⁾ La prévalence de la dystrophie des cônes seule est estimée à environ 1/30 000 à 1/40 000. ⁴⁾

Mode de transmission : autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X
Gènes responsables : nombreux rapportés (GUCA1A, GUCA1B, GUCY2D, RDS, CRX, ABCA4, etc.)
Âge d’apparition : souvent après 20-30 ans
Tableau clinique : varie d’un type avec dégénérescence maculaire à un type avec fond d’œil normal

Lorsque la fonction des bâtonnets se détériore également, on parle de dystrophie cône-bâtonnet (cone-rod dystrophy). En réalité, de nombreux cas présentent une diminution de la réponse des bâtonnets à un stade avancé, et la plupart évoluent finalement vers une dystrophie cône-bâtonnet. ⁴⁾

Comparaison avec la rétinite pigmentaire (RP) : La RP est une dystrophie bâtonnet-cône où les photorécepteurs à bâtonnets sont touchés en premier, la cécité nocturne étant un symptôme précoce. Dans la dystrophie des cônes, les cônes sont touchés en premier, donc la cécité diurne, la photophobie, les anomalies de la vision des couleurs et la baisse de l’acuité visuelle sont les symptômes initiaux, et la cécité nocturne n’apparaît pas au début.

Q Quelle est la différence entre la dystrophie des cônes et la dystrophie cône-bâtonnet ?

La dystrophie des cônes est une atteinte sélective de la fonction des cônes, tandis que la fonction des bâtonnets est préservée au début. Par conséquent, il n’y a pas de cécité nocturne initiale et la vision dans l’obscurité est relativement bonne. Cependant, avec la progression, les bâtonnets sont également endommagés, ce qui conduit à une dystrophie cône-bâtonnet, avec apparition de cécité nocturne et de rétrécissement du champ visuel. Peu de cas restent cliniquement une dystrophie des cônes pure ; la plupart évoluent finalement vers une dystrophie cône-bâtonnet. ⁴⁾

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Baisse de l’acuité visuelle : diminution progressive due à l’atteinte de la vision centrale. Survient souvent après 20-30 ans
Photophobie (cécité diurne) : forte gêne et baisse de vision dans les environnements lumineux. La vision est relativement bonne dans l’obscurité
Anomalies de la vision des couleurs : difficulté à distinguer les couleurs. Apparaît comme une dyschromatopsie acquise
Pas de cécité nocturne (au début) : tant que la fonction des bâtonnets est préservée, il n’y a pas de cécité nocturne. Au stade avancé, les bâtonnets sont également touchés et la cécité nocturne apparaît

Stade	Principaux symptômes	Fonction des bâtonnets	Points clés du diagnostic différentiel
Stade précoce	Baisse de l’acuité visuelle, photophobie, dyschromatopsie	Normale	Contrairement à la rétinite pigmentaire (RP où la nyctalopie est le premier symptôme)
Stade avancé	Ce qui précède + nyctalopie, rétrécissement du champ visuel	Diminuée	Transition vers une dystrophie cône-bâtonnet

Examen du fond d’œil et examens complémentaires

Examen du fond d’œil :

Maculopathie en œil de bœuf (bull’s eye maculopathy) : formation d’une lésion atrophique annulaire dans la région maculaire. Mieux visible à l’angiographie à la fluorescéine. ⁴⁾
Atrophie maculaire non spécifique : il existe également des types présentant des lésions atrophiques non annulaires
Type à fond d’œil normal : certaines dystrophies coniques ont un fond d’œil normal et ne peuvent être diagnostiquées sans ERG

Résultats de l’ERG (indispensables pour le diagnostic définitif) :

Réponse des cônes (réponse au flicker 30 Hz) : absente ou nettement diminuée
ERG scotopique (réponse des bâtonnets) : conservée au début
Stade avancé : la réponse des bâtonnets diminue également → indique une transition vers une dystrophie cône-bâtonnet
Dans les cas de fond d’œil normal, le diagnostic est impossible sans ERG⁴⁾

Q Le fond d'œil peut-il sembler normal dans la dystrophie des cônes ?

Au début ou dans certains types, le fond d’œil peut sembler normal. Ainsi, un examen du fond d’œil seul peut passer à côté du diagnostic. Chez les patients se plaignant de baisse de vision, photophobie et anomalies de la vision des couleurs, la réalisation d’un ERG est indispensable au diagnostic. La maculopathie en œil de bœuf (bull’s eye maculopathy) est un signe typique, mais elle peut n’être clairement visible qu’à l’angiographie à la fluorescéine.

3. Causes et facteurs de risque

Mode de transmission et gènes responsables

Les modes de transmission peuvent être autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X. En conseil génétique, la détermination du mode de transmission est importante pour l’évaluation du risque familial.²⁾

Gènes liés à la cascade de phototransduction

GUCA1A (6p21.1) : code pour la protéine activatrice de la guanylate cyclase 1 (GCAP1). Transmission autosomique dominante fréquente. Impliqué dans la régulation du cGMP.⁵⁾

GUCA1B (6p21.1) : code pour GCAP2. Fonction similaire à GUCA1A. Transmission autosomique dominante.

GUCY2D (17p13.1) : code pour la guanylate cyclase rétinienne (RetGC-1). Transmission autosomique dominante. Impliqué dans la synthèse du cGMP. Également gène responsable de l’amaurose congénitale de Leber.⁵⁾

Gènes liés à la structure et à la transcription

RDS/PRPH2 (6p21.1) : code pour la périphérine 2. Impliqué dans la structure des disques des segments externes des photorécepteurs. Provoque une instabilité et une dégénérescence des segments externes.⁴⁾

CRX (19q13.33) : facteur de transcription nécessaire à la différenciation et au maintien des cônes et des bâtonnets. Transmission autosomique dominante. Des anomalies du profil d’expression conduisent à la dégénérescence des photorécepteurs.⁴⁾

Gènes liés au métabolisme du rétinal

ABCA4 (1p22.1) : transporteur à cassette liant l’ATP. Impliqué dans l’élimination du rétinaldéhyde (tout-trans-rétinal) du segment externe. Hérédité autosomique récessive. ⁵⁾

Les mutations entraînent une accumulation de lipofuscine → toxicité pour l’EPR et les photorécepteurs → dégénérescence des cônes. C’est également le principal gène responsable de la maladie de Stargardt, et selon le type de mutation, il forme un spectre allant de la maladie de Stargardt à la dystrophie des cônes et à la dystrophie cône-bâtonnet. ⁶⁾

Q La dystrophie des cônes est-elle héréditaire ?

Il s’agit d’une maladie héréditaire, qui peut se transmettre selon les modes autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X. Dans la transmission autosomique dominante, il y a transmission verticale d’un parent à l’enfant, avec un risque de 50 % pour chaque enfant. Dans la transmission autosomique récessive, si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant est de 25 %. De nombreux gènes responsables ont été rapportés, et l’identification peut être possible par test génétique. Le risque familial variant selon le mode de transmission, il est recommandé de consulter un généticien ou un conseiller en génétique certifié. ²⁾

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Principaux examens

L’ERG est indispensable pour le diagnostic de certitude, et l’identification du gène responsable par test génétique est recommandée. ²⁾

ERG (électrorétinogramme)

Gold standard du diagnostic : même en l’absence d’anomalie du fond d’œil, l’ERG permet le diagnostic

Signes caractéristiques de la dystrophie des cônes :

ERG photopique (réponse des cônes) : diminution marquée ou absence
Réponse au flicker à 30 Hz : absence ou diminution marquée
ERG scotopique (réponse des bâtonnets) : normal à légèrement anormal au début

Signes de stade avancé : la réponse des bâtonnets diminue également → indique une transition vers une dystrophie cône-bâtonnet

Imagerie

Angiographie à la fluorescéine (FA) : utile pour confirmer la maculopathie en œil de bœuf. Le motif en œil de bœuf est mieux visualisé qu’à l’ophtalmoscopie

OCT : évaluation de la structure des couches externes de la fovéa. Permet une évaluation quantitative des changements et de la disparition de la zone ellipsoïde (EZ). ⁴⁾

Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : détection de motifs anormaux de fluorescence maculaire. Utile pour évaluer l’activité de la lésion. ⁴⁾

Tests génétiques et autres

Tests génétiques : un panel de gènes IRD par séquençage de nouvelle génération conforme aux GL de tests génétiques IRD²⁾ est recommandé

Test de vision des couleurs : évaluation du degré et de l’axe du trouble de la vision des couleurs avec le test d’Ishihara, le Panel D-15 et l’anomaloscope

Test du champ visuel : détection du scotome central. Périmètre de Goldmann ou périmètre automatisé statique

Importance de l’identification génétique : confirmation du diagnostic, conseil génétique, évaluation de l’éligibilité aux essais cliniques de thérapie génique²⁾

Diagnostic différentiel

Maladie	Âge d’apparition	Symptômes principaux	Résultats ERG	Points clés du diagnostic différentiel
Rétinite pigmentaire (dystrophie des bâtonnets et des cônes)	Enfance à adolescence	Cécité nocturne → rétrécissement du champ visuel → baisse de l’acuité visuelle	Diminution précoce de la réponse des bâtonnets	Fonction des bâtonnets altérée en premier. La cécité nocturne est le premier symptôme
Maladie de Stargardt	10 à 20 ans	Baisse de l’acuité visuelle, scotome central	Normal à anomalie légère	Mutation ABCA4. Taches jaunes maculaires. ERG relativement préservé
Dyschromatopsie congénitale	Congénital	Vision des couleurs uniquement	Normal	Non progressif. Acuité visuelle et ERG normaux. Anomalie uniquement de la vision des couleurs
Achromatopsie (daltonisme total)	Congénitale	Baisse de l’acuité visuelle, nystagmus, photophobie, perte de la vision des couleurs	Cônes absents, bâtonnets normaux	Congénitale, non progressive. Mutations CNGA3/CNGB3. ³⁾
Rétinopathie à l’hydroxychloroquine	Après utilisation du médicament	Baisse de l’acuité visuelle, anomalie de la vision des couleurs	Cônes affaiblis	Diagnostic différentiel par antécédents médicamenteux. Aspect en œil de bœuf similaire

Q Comment la dystrophie des cônes est-elle diagnostiquée ?

L’ERG (électrorétinogramme) est indispensable pour le diagnostic définitif. Une diminution ou une disparition marquée de la réponse des cônes (réponse au flicker à 30 Hz) avec une préservation de la réponse des bâtonnets est caractéristique. Comme certains types présentent un fond d’œil normal, l’ERG est essentiel chez les patients présentant une baisse de l’acuité visuelle, une photophobie ou une anomalie de la vision des couleurs. Un test génétique est recommandé pour le diagnostic définitif, et l’identification du gène causal est importante pour le conseil génétique et les futures options thérapeutiques. ²⁾

5. Traitements standard

Situation actuelle

Il n’existe pas de traitement efficace établi ; les soins sont principalement symptomatiques et de soutien.

Traitement symptomatique et de soutien

Traitement	Objectif	Détails
Lentilles filtrantes	Réduction de la photophobie	Choisir parmi les filtres gris ou marron celui qui convient à chaque patient. Efficace pour améliorer la qualité de vie.
Correction de la réfraction	Maximisation de l’acuité visuelle	Prescrire des lunettes ou des lentilles de contact appropriées.
Soins pour basse vision	Soutien à la vie quotidienne	Loupes, loupes électroniques, agrandisseurs numériques, applications pour smartphone, synthèse vocale.
Soutien social	Assurer la qualité de vie	Utilisation du carnet de handicap et du système d’aide financière pour les appareils d’assistance.

Conseil génétique

L’identification du gène causal par test génétique est nécessaire pour confirmer le mode de transmission et évaluer le risque familial. Il est recommandé de réaliser un test génétique en vue d’une éventuelle participation à des essais cliniques de thérapie génique à l’avenir. ²⁾

Q Existe-t-il un traitement efficace pour la dystrophie des cônes ?

À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement établi pour restaurer la vision. La prise en charge repose principalement sur la réduction de la photophobie par des verres filtrants et les soins de basse vision (loupes, loupes électroniques). Des recherches sur la thérapie génique sont en cours, avec des études précliniques ciblant les principaux gènes responsables de la dystrophie des cônes (GUCY2D, GUCA1A, etc.). Il est recommandé de réaliser un test génétique en prévision des futurs traitements. ²⁾

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Dysfonctionnement de la cascade de phototransduction des cônes

Le mécanisme normal de phototransduction des cônes est le suivant :

Obscurité : La concentration intracellulaire élevée de cGMP maintient les canaux CNG ouverts, permettant l’entrée de Na⁺ et Ca²⁺, maintenant la cellule dans un état dépolarisé.
Exposition à la lumière : Activation de l’opsine → activation de la transducine (protéine G) → activation de la phosphodiestérase (PDE) → dégradation du cGMP → fermeture des canaux CNG → hyperpolarisation.
Rétroaction négative : Les GCAP (protéines GCAP codées par GUCA1A/GUCA1B) se lient au Ca²⁺ et régulent l’activité de RetGC (codé par GUCY2D), contrôlant ainsi la production de cGMP.

Mécanismes pathogènes des principaux gènes

Mutation GUCA1A : modification de la sensibilité au Ca²⁺ de la GCAP → activation continue de RetGC → surproduction de cGMP → surcharge calcique chronique → dégénérescence des cônes⁵⁾
Mutation GUCY2D : mutation activatrice constitutive de RetGC-1 → excès de cGMP → toxicité pour les cônes. Forme un spectre avec l’amaurose congénitale de Leber⁵⁾
Mutation RDS/PRPH2 : anomalie structurale des disques du segment externe des photorécepteurs → instabilité et destruction du segment externe → dégénérescence des photorécepteurs⁴⁾
Mutation CRX : anomalie du programme d’expression génique nécessaire à la différenciation et au maintien des cônes et des bâtonnets → dégénérescence des photorécepteurs⁴⁾
Mutation ABCA4 : défaut d’élimination du tout-trans-rétinal du segment externe → accumulation de lipofuscine (A2E) → toxicité pour l’EPR et les photorécepteurs → dégénérescence des cônes⁵⁾

Mécanismes communs de la dégénérescence progressive

Accumulation de cGMP → surcharge calcique → dysfonction mitochondriale → apoptose/nécrose⁵⁾
La dégénérescence des cônes est précoce, et les bâtonnets sont secondairement affectés au stade avancé (transition vers une dystrophie cône-bâtonnet).
Mécanisme de l’atteinte secondaire des bâtonnets : on pense que la diminution des facteurs trophiques sécrétés par les cônes (comme le RdCVF : rod-derived cone viability factor) est impliquée⁵⁾
L’efficacité de la thérapie génique dépend du nombre de photorécepteurs résiduels, donc une intervention précoce avant la progression de la dégénérescence est considérée comme importante¹⁾

7. Recherches récentes et perspectives futures

Progrès de la thérapie génique pour les dystrophies rétiniennes héréditaires

La thérapie génique pour l’ensemble des dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) progresse rapidement. Après l’approbation du voretigène néparvovec (Luxturna) pour la DRH liée à RPE65, le développement de traitements ciblant d’autres gènes est en cours. ¹⁾ L’efficacité de la thérapie génique dépend du nombre de photorécepteurs résiduels, donc une intervention précoce dans l’enfance ou au début de la maladie est cruciale. ¹⁾

Recherche sur la thérapie génique pour la dystrophie des cônes

Cible GUCY2D : Principal gène responsable de la dystrophie des cônes autosomique dominante. Des études précliniques de remplacement génique et de silençage génique (oligonucléotides antisens) utilisant des vecteurs AAV sont en cours ⁴⁾
Cible GUCA1A : Recherche sur la thérapie par interférence ARN (ARNi) pour les mutations gain-de-fonction ⁵⁾
Cible ABCA4 : Des essais cliniques de thérapie génique pour l’ensemble du spectre lié à ABCA4, y compris la maladie de Stargardt, sont en cours ⁴⁾
Cibles CNGA3/CNGB3 (Achromatopsie) : Des essais cliniques de phase I/II ont rapporté une sécurité et une certaine amélioration de la fonction visuelle, et une application aux dystrophies des cônes associées est attendue ³⁾⁷⁾

Autres approches de recherche

Thérapie par cellules souches : Recherche sur la transplantation de cellules rétiniennes dérivées d’iPSC en cours ¹⁾
Thérapie neuroprotectrice : Promotion de la survie des cônes par le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et autres
Optogénétique : Approche conférant une photosensibilité aux cellules ganglionnaires rétiniennes résiduelles. Des applications dans les cas de dégénérescence terminale sont étudiées ⁸⁾
Administration de RdCVF : Retard de la dégénérescence des cônes par administration exogène d’un facteur protecteur des cônes dérivé des bâtonnets ⁵⁾

Défis et perspectives

Hétérogénéité génétique élevée nécessitant le développement de traitements individuels pour chaque gène causal ⁴⁾
Le retard de diagnostic entraîne un retard d’intervention thérapeutique, d’où l’importance de la diffusion du diagnostic génétique précoce
L’immunogénicité des vecteurs AAV et l’efficacité à long terme sont en cours d’évaluation ⁷⁾
Au Japon, la mise en place d’un système basé sur les GL des tests génétiques pour les dystrophies rétiniennes héréditaires progresse ²⁾

8. Références

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厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン. 日眼会誌. 2023;127(6):628-633.
Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
Roosing S, Thiadens AA, Hoyng CB, Klaver CC, den Hollander AI, Cremers FP. Causes and consequences of inherited cone disorders. Prog Retin Eye Res. 2014;42:1-26.
Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):291-297.
Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.