Maladie de Stargardt (dystrophie maculaire à taches jaunes)

Points clés de cette maladie

• La maladie de Stargardt est une dystrophie maculaire héréditaire représentative, causée par des mutations du gène ABCA4 (transmission autosomique récessive), avec une prévalence de 1:8 000 à 10 000, ce qui en fait la maladie maculaire héréditaire la plus fréquente. ¹⁾
• Elle débute dans l’enfance ou jusqu’à la trentaine par une baisse d’acuité visuelle centrale bilatérale. L’acuité visuelle initiale est d’environ 0,5 à 0,7 et peut finalement devenir inférieure à 0,1.
• L’atrophie maculaire, les taches jaune-blanc (flecks) et un choroidien sombre à l’angiographie à la fluorescéine sont caractéristiques. La triade diagnostique comprend la lésion maculaire, les flecks et l’épargne péripapillaire. ⁶⁾
• Une atrophie maculaire légère précoce vers la fin de l’école primaire peut être négligée comme une baisse d’acuité visuelle d’origine psychogène.
• Il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge repose sur l’évitement de l’exposition à la lumière, l’évitement d’un excès de vitamine A et les soins en basse vision.
• Plusieurs essais cliniques de thérapie génique et de thérapie par cellules souches sont en cours.
• Plus de 1 200 mutations pathogènes ont été rapportées, avec une corrélation génotype-phénotype très variable. ¹⁾

1. Qu’est-ce que la maladie de Stargardt (fundus flavimaculatus) ?

La maladie de Stargardt (STGD) est une dystrophie maculaire héréditaire à transmission autosomique récessive, caractérisée par une atrophie de la rétine neurosensorielle et de l’EPR dans la macula, ainsi que par des taches jaunes multiples (flecks) dispersées autour. Le gène le plus important en cause est ABCA4 (transporteur à cassette liant l’ATP), et la dégénérescence rétinienne due au gène ABCA4 présente un phénotype très variable. On reconnaît un large spectre de maladies liées à des mutations du même gène, allant de la maladie de Stargardt classique (forme maculaire limitée) à la dystrophie des cônes et bâtonnets, en passant par un phénotype ressemblant à la rétinite pigmentaire.

En 1909, l’ophtalmologiste allemand Karl Stargardt a rapporté pour la première fois 7 cas de dégénérescence maculaire familiale. ¹⁾ En 1962, Franceschetti a décrit indépendamment des cas avec des taches jaune-blanc (flecks) au fond d’œil sous le nom de « fundus flavimaculatus », ¹⁾ et en 1976, Fishman a établi la classification des stades I à IV. ³⁾ En 1997, Allikmets et al. ont cloné le gène ABCA4, ⁴⁾ et aujourd’hui, les deux entités sont souvent considérées comme un même spectre de maladies, la rétinopathie associée à ABCA4. ¹⁾

La prévalence est estimée entre 1:8 000 et 1:10 000, ce qui en fait la maladie maculaire héréditaire la plus fréquente. ¹⁾ La fréquence des porteurs de variants pathogènes d’ABCA4 est d’environ 1/20, et plus de 1 200 mutations pathogènes ont été rapportées. ¹⁾ L’âge d’apparition est souvent de l’enfance à la trentaine, mais des cas adultes existent. Une apparition précoce est associée à une progression plus rapide et à un pronostic plus sombre. ⁵⁾

Q La maladie de Stargardt et la fundus flavimaculatus sont-elles des maladies différentes ?

A

Autrefois considérées comme des maladies distinctes, elles sont aujourd’hui comprises comme un même spectre de maladies principalement causées par des mutations du gène ABCA4. ¹⁾ Il existe des différences dans la distribution des taches et l’âge d’apparition, mais le fond génétique est commun. La maladie de Stargardt se caractérise par une atteinte maculaire prédominante, tandis que la fundus flavimaculatus a tendance à présenter des taches largement réparties du pôle postérieur à la périphérie.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

• Baisse de l’acuité visuelle centrale bilatérale : symptôme principal. L’acuité visuelle initiale est d’environ 0,5 à 0,7, diminuant progressivement pour atteindre 0,1 ou moins. La progression est souvent lente.
• Erreur de diagnostic comme trouble psychogène : les cas précoces avec une légère atrophie maculaire et peu de taches chez les élèves du primaire peuvent être négligés comme une baisse de vision psychogène. En cas de baisse de vision bilatérale accompagnée de dyschromatopsie et de photophobie, suspecter cette maladie.
• Dyschromatopsie : survient souvent tardivement. ¹⁾
• Photophobie : apparaît avec l’atteinte des cônes. ¹⁾
• Difficulté à voir dans l’obscurité : peut présenter un retard d’adaptation à l’obscurité. ¹⁾

Signes cliniques

Triade diagnostique (la présence des trois signes suivants suggère fortement une rétinopathie liée à ABCA4) ¹⁾ :

1. Lésion maculaire : atrophie progressive de l’EPR et des couches externes des photorécepteurs débutant au centre de la macula.
2. Taches : taches blanc-jaunâtres au niveau de l’EPR, de forme ovale à queue de poisson. En FAF, elles montrent une hyperfluorescence reflétant l’accumulation de lipofuscine.
3. Épargne péripapillaire : la rétine autour de la papille optique est épargnée par les lésions. ⁶⁾

La maculopathie en œil de bœuf (bull’s eye maculopathy) est observée dans environ 20 % des rétinopathies liées à ABCA4. ¹⁾ Elle apparaît en excès chez les patients porteurs de la mutation c.5882G>A (p.Gly1961Glu) et précède les trois signes du diagnostic triadique en tant qu’atrophie circulaire localisée à la macula centrale, ce qui peut rendre le diagnostic initial difficile.

Fishman et al. ont classé les signes du fond d’œil de la maladie de Stargardt en stades I à IV. ³⁾

Stade	Signes maculaires	Flecks
I	Pas d’atrophie ou atrophie légère (aspect bronze battu)	Uniquement autour de la macula
II	Atrophie maculaire présente	Uniquement autour de la macula
III	Atrophie maculaire présente (résorption progressive des flecks)	Macula + pôle postérieur
IV	Atrophie choroïdienne étendue (aspect de rétinite pigmentaire)	Pôle postérieur à la périphérie

Au stade avancé (stade IV), on observe une pigmentation en spicules osseux, une pâleur de la papille optique, un rétrécissement vasculaire et un aspect similaire à la rétinite pigmentaire (RP). ¹⁾ L’ERG peut montrer une disparition des réponses des cônes et des bâtonnets.

Q Le signe en « œil de bœuf » est-il spécifique à la maladie de Stargardt ?

A

La maculopathie en œil de bœuf (macula en cible) est observée dans environ 20 % des rétinopathies liées à ABCA4, mais elle est également présente dans d’autres maladies telles que la rétinopathie à la chloroquine/hydroxychloroquine, la dystrophie des cônes et la dystrophie en motifs liée à PRPH2. Ce n’est pas un signe spécifique de la maladie de Stargardt ; une évaluation complète incluant l’angiographie à la fluorescéine et l’autofluorescence du fond d’œil (FAF) ainsi qu’un test génétique sont nécessaires.

3. Causes et facteurs de risque

Gènes responsables

Type	Gène	Mode de transmission	Caractéristiques
STGD1	ABCA4	Autosomique récessif	Majorité des patients. Plus de 1 200 mutations pathogènes connues1)
STGD3	ELOVL4	Autosomique dominant	Anomalie du métabolisme des acides gras. Cliniquement et pathologiquement différent de STGD11)
STGD4	PROM1	Autosomique dominant	Le type récessif présente un phénotype de type RP1)

Complexité génétique des mutations ABCA4

• Les mutations faux-sens représentent environ 50 % de toutes les mutations (mutations uniques) et 61 % du nombre total d’allèles¹⁾
• Mutations introniques profondes : environ 10 % estimé de tous les allèles. 35 mutations introniques profondes ont été identifiées¹⁾
• Allèles complexes : p.[Leu541Pro;Ala1038Val] est un allèle à perte de fonction¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : mutation la plus fréquente d’origine est-africaine. Fréquence des porteurs dans la population somalienne d’environ 10 %. Apparition relativement tardive (âge moyen 22,7 ans) et tendance à présenter une maculopathie en œil de bœuf⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : fréquence allélique dans la population européenne d’environ 7 %. En trans avec une mutation sévère, pénétrance d’environ 5 %, apparition tardive (âge moyen 36-42 ans) et épargne fovéolaire (environ 85 %)⁸⁾
• En 2023, des mutations hétérozygotes composites de RDH8 (rétinol déshydrogénase 8) ont été identifiées pour la première fois au monde chez des patients atteints de maladie de Stargardt sans mutation ABCA4²⁾

Facteurs de risque

• Exposition à la lumière : peut favoriser l’accumulation de lipofuscine¹⁾
• Apport excessif en vitamine A : dans les mutations ABCA4, le cycle visuel étant perturbé, un excès peut entraîner une augmentation des précurseurs d’A2E

Prévention et soins quotidiens

• Évitez l’exposition à une lumière intense (lumière directe du soleil, UV). Le port de lunettes de soleil et d’un chapeau est recommandé.
• Les suppléments de vitamine A peuvent augmenter les précurseurs d’A2E en cas de surdosage, consultez votre médecin traitant avant utilisation.
• Il est important de suivre l’évolution par des consultations ophtalmologiques régulières.

Q Quelle est la probabilité qu'un enfant hérite de la maladie de Stargardt ?

A

La STGD1 (mutation ABCA4) est une maladie autosomique récessive. Si les deux parents sont porteurs, le risque pour chaque grossesse que l’enfant soit atteint est de 25 %. La fréquence des porteurs de variants pathogènes d’ABCA4 dans la population générale est d’environ 1/20, donc beaucoup ignorent qu’ils sont porteurs. Il est recommandé de consulter un conseiller en génétique et d’envisager un test génétique familial. ¹⁾

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic repose sur la combinaison des signes cliniques (triade diagnostique), de l’imagerie multimodale et des tests génétiques. Un diagnostic uniquement clinique peut conduire à 10-15 % de phénocopies (phénotypes similaires) dus à des mutations génétiques autres que ABCA4. ¹⁾

Angiographie à la fluorescéine (FA)

Choroïde sombre (dark choroid) : phénomène de blocage de la fluorescence choroïdienne en début d’angiographie. Observé dans environ 62 % des cas de mutation ABCA4. ¹⁾ Signe important relativement spécifique de la maladie de Stargardt. Dû à l’accumulation de lipofuscine dans l’EPR qui bloque la fluorescence de fond. Pas présent dans tous les cas.

Motif de fluorescence des taches (flecks) : les taches récentes sont hyperfluorescentes, les anciennes sont hypofluorescentes. ¹⁾

Autofluorescence du fond d'œil (FAF)

Zones d’atrophie : hypoautofluorescence due à la disparition des cellules de l’EPR. Utile pour surveiller la progression de l’atrophie. ¹⁾

Taches (flecks) : hyperautofluorescence due à l’accumulation de lipofuscine. Applicable même chez les enfants où la FA est difficile à réaliser.

Autofluorescence quantitative (qAF) : prometteuse comme indicateur objectif de progression de la maladie. ⁹⁾

OCT

Segment externe / zone ellipsoïde (zone EZ) : La disparition de la zone EZ au centre de la macula est corrélée au pronostic visuel. ¹⁾

Modifications de l’EPR : Visualisation des irrégularités et de l’atrophie de la couche de l’EPR. Utile pour le diagnostic chez les enfants où l’angiographie à la fluorescéine est difficile.

ELM (membrane limitante externe) : Un épaississement de l’ELM a été rapporté comme changement précoce. ¹⁰⁾

ERG : Au début, l’ERG plein champ est souvent normal. Utile pour estimer l’étendue des lésions. Aux stades tardifs, il montre une diminution marquée (similaire à la RP).

Tests génétiques : Un dépistage génétique complet incluant ABCA4 (WES, panel) est utile pour le diagnostic définitif, le conseil génétique et l’éligibilité future à la thérapie génique. ¹⁾ Nécessaire pour exclure les phénocopies (mutations de PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc. donnant des phénotypes similaires).

Diagnostic différentiel

Maladie différentielle	Points clés du diagnostic différentiel
Dystrophie en motifs liée à PRPH2	Autosomique dominant. Peut imiter les trois signes de la triade diagnostique. Attention à la pénétrance incomplète. 1)
Rétinite pigmentaire (RP)	La STGD1 tardive peut présenter un fond d’œil similaire à la RP. Les antécédents de cécité nocturne et de rétrécissement du champ visuel sont des indices. 1)
Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)	Cliniquement similaire à la STGD1 à début tardif. Attention aux antécédents familiaux de DMLA. 1)
Maladie de Best	Caractérisée par des lésions vitelliformes. Mutation du gène BEST1. Présente des anomalies à l’EOG.
Rétinopathie à l’hydroxychloroquine	Présente un aspect en œil de bœuf. L’historique médicamenteux est important.
Baisse d’acuité visuelle psychogène	Facilement mal diagnostiquée dans les cas précoces avec peu de signes fundoscopiques.

5. Traitement standard

Il n’existe pas de traitement curatif ; l’objectif principal est de ralentir la progression et de maintenir la fonction visuelle.

Éviter l'exposition à la lumière

Protection contre les UV et la lumière intense : L’exposition à la lumière est censée accélérer l’accumulation de lipofuscine. Le port régulier de lunettes de soleil anti-UV est recommandé. ¹⁾

Restriction en vitamine A : En cas de mutation ABCA4, le cycle visuel est perturbé, il faut donc éviter la supplémentation excessive en vitamine A et l’huile de foie de morue.

Soins en basse vision

Loupes et monoculaires : Pour maximiser l’utilisation de la vision résiduelle.

Lunettes filtrantes : Utiles pour réduire la photophobie.

Soutien scolaire : Pour les enfants d’âge scolaire, l’utilisation de manuels agrandis, l’adaptation des places assises et l’utilisation de tablettes sont importantes.

Soutien social : Obtention d’une carte de personne handicapée visuelle et collaboration avec les services d’aide à l’emploi.

Traitements en phase de recherche

Thérapie génique : Des essais cliniques de remplacement du gène ABCA4 par vecteurs AAV et dual AAV, CRISPR/Cas9 et thérapie AON sont en cours.

Thérapie par cellules souches : Recherche clinique sur la transplantation de cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes dérivées de cellules souches embryonnaires humaines. ¹³⁾

Thérapie médicamenteuse : ALK-001 (vitamine A deutérée), émixustat chlorhydrate, etc.

Conseil génétique

Dans la transmission autosomique récessive, le risque qu’un enfant soit atteint de parents porteurs est de 25 % par grossesse. Le dépistage des porteurs familiaux basé sur les résultats des tests génétiques est possible, et le diagnostic génétique est important pour déterminer l’éligibilité future à la thérapie génique. ¹⁾

Points d’attention dans le traitement

• La pharmacothérapie est actuellement au stade de la recherche et n’est pas établie comme traitement standard.
• Il est important de partager pleinement avec le patient et sa famille le fait qu’il s’agit d’une maladie sans traitement curatif, et d’offrir un soutien psychologique.
• Si une participation à un essai clinique de thérapie génique est envisagée, un conseil génétique dans un centre spécialisé est indispensable.

Q Quand la thérapie génique sera-t-elle disponible ?

A

Plusieurs essais cliniques de thérapie génique ciblant ABCA4 sont en cours, mais en 2026, elle n’est pas encore disponible en pratique clinique courante. Pour plus de détails, voir la section sur les recherches récentes et les perspectives futures. Les personnes souhaitant participer doivent contacter un centre spécialisé.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La pathologie centrale de la maladie de Stargardt est le dysfonctionnement du cycle visuel et l’accumulation de lipofuscine.

Fonction de la protéine ABCA4

La protéine ABCA4 est localisée dans la membrane des disques des segments externes des photorécepteurs et est le seul importateur parmi les transporteurs ABC des mammifères, fonctionnant comme une flippase. ¹¹⁾ Elle transporte la N-rétinylidène-phosphatidyléthanolamine (NRPE) et la phosphatidyléthanolamine (PE) de la lumière du disque vers le cytoplasme, empêchant l’accumulation de tout-trans-rétinal. ¹¹⁾ ABCA4 est également exprimée dans l’épithélium pigmentaire rétinien, suggérant un rôle supplémentaire dans cette couche. ¹⁾

Deux stades de la pathologie

1. Premier stade (déficit en ABCA4) : Le transport du NRPE est bloqué, et le tout-trans-rétinal s’accumule dans la lumière des disques ¹⁾
2. Deuxième stade (déficit en RDH8) : Si la fonction de la RDH8, l’enzyme qui réduit le tout-trans-rétinal en tout-trans-rétinol, est également altérée, l’accumulation s’aggrave encore ²⁾

Ces perturbations entraînent la dimérisation du tout-trans-rétinal en A2E (N-rétinylidène-N-rétinyl-éthanolamine). L’A2E s’accumule dans les lysosomes des cellules de l’EPR, formant de la lipofuscine, et exerce une cytotoxicité.

Voies de mort cellulaire et corrélation génotype-phénotype

• Ferroptose (mort cellulaire régulée par peroxydation lipidique dépendante du fer) : son implication est de plus en plus évidente ²⁾
• Activation de TLR3 (Toll-like receptor 3) : une voie inflammatoire via cette activation a également été rapportée ²⁾
• Corrélation génotype-phénotype : deux allèles avec perte de fonction entraînent une dystrophie des cônes et bâtonnets sévère à début précoce / un phénotype de type RP ; un allèle avec perte de fonction et une mutation légère donnent la STGD1 classique ¹⁾
• Choriorétinopathie à début rapide (ROC) : forme spéciale débutant avant 10 ans et évoluant rapidement vers une atrophie de tout le pôle postérieur ¹⁵⁾

Q Qu'est-ce que la ferroptose ?

A

La ferroptose est une mort cellulaire régulée par peroxydation lipidique dépendante du fer. On pense que l’accumulation d’A2E augmente le stress oxydatif dans les cellules de l’EPR, induisant la ferroptose. ²⁾ Les inhibiteurs de la ferroptose sont étudiés comme nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Stargardt.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire impérativement

Les informations suivantes sont actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence pour les spécialistes concernant les développements médicaux futurs.

Identification des mutations de RDH8

Zampatti et al. (2023) ont identifié pour la première fois au monde des mutations hétérozygotes composites de RDH8 chez des patients atteints de maladie de Stargardt sans mutation d’ABCA4. ²⁾ Cette découverte souligne l’importance de RDH8 dans la deuxième étape du cycle visuel (réduction du tout-trans-rétinal) et propose la voie de la ferroptose et l’activation de TLR3 comme nouvelles cibles thérapeutiques. ²⁾

Thérapie génique

• Vecteur lentiviral (SAR422459) : Un essai de phase I/II a été mené mais terminé. Aucune donnée d’efficacité publiée ¹⁾
• Stratégie AAV double : L’ADNc d’ABCA4 (6,8 kb) dépasse la capacité de chargement de l’AAV, donc une introduction divisée par deux vecteurs est en cours de développement. Une réduction de l’accumulation de lipofuscine a été confirmée chez des souris knockout Abca4 ¹⁾
• Administration par nanoparticules : L’administration d’ADNc d’ABCA4 par nanoparticules a montré une expression transgénique persistante pendant 8 mois après injection sous-rétinienne chez la souris ¹⁾
• Thérapie AON (oligonucléotide antisens) : Efficace pour corriger l’épissage anormal dû à des mutations introniques profondes. L’efficacité des AON contre plusieurs mutations introniques profondes d’ABCA4 a été démontrée in vitro ¹⁾. Dans la LCA due à une mutation CEP290, des résultats intermédiaires positifs ont été rapportés dans un essai clinique d’AON administré par voie intravitréenne ¹²⁾
• CRISPR/Cas9 : Une approche de réparation spécifique aux mutations est à l’étude au stade préclinique ¹⁾

Thérapie par cellules souches

Dans un essai de phase I/II de transplantation de cellules RPE dérivées de cellules souches embryonnaires humaines, la sécurité a été confirmée et une tendance à l’amélioration de la fonction visuelle par rapport à l’œil controlatéral a été observée chez la plupart des 9 patients. ¹³⁾ Cependant, comme ABCA4 est principalement exprimé dans les photorécepteurs, le remplacement des seules cellules RPE pourrait avoir un effet à long terme limité, et la transplantation de feuillets composites RPE + photorécepteurs est envisagée comme orientation future. ¹⁾

Traitement médicamenteux (pharmacothérapie)

• ALK-001 (vitamine A deutérée) : Supprime la formation de dimères de vitamine A et réduit l’accumulation de lipofuscine. Une réduction de la formation d’A2E a été démontrée chez des souris knockout Abca4, et un essai de phase II est en cours ¹⁾
• Chlorhydrate d’émixustat : Inhibiteur de l’isomérase RPE65. Ralentit le cycle visuel. Un essai multicentrique de phase III est en cours (prévu pour 162 patients) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol) : Aptamère inhibiteur du complément C5. Développé à partir de l’indication DMLA ¹⁾
• Safran (composant caroténoïde) : Un essai croisé sur 31 patients a confirmé la tolérabilité. Aucune amélioration à court terme de la fonction visuelle n’a été démontrée ¹⁴⁾
• DHA (acide docosahexaénoïque) : Un essai croisé sur 11 patients n’a montré aucune amélioration de la fonction visuelle ¹⁾
• Soraprazan : inhibiteur de la H+,K+-ATPase. Un effet d’élimination de la lipofuscine de l’EPR a été rapporté chez les primates. Essai clinique en cours¹⁾

8. Références

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
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9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
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