Болезнь Штаргардта (STGD) — это аутосомно-рецессивная макулярная дистрофия, характеризующаяся атрофией нейросенсорной сетчатки и пигментного эпителия сетчатки в макуле, а также множественными желтыми пятнами (флеками), разбросанными вокруг. Наиболее важным геном-виновником является ABCA4 (транспортер АТФ-связывающей кассеты), и дегенерация сетчатки, вызванная геном ABCA4, демонстрирует чрезвычайно разнообразный фенотип. От классической болезни Штаргардта (ограниченной макулой) до колбочково-палочковой дистрофии и фенотипов, напоминающих пигментный ретинит, признается широкий спектр заболеваний, вызванных одной и той же мутацией гена.
В 1909 году немецкий офтальмолог Карл Штаргардт впервые сообщил о 7 случаях семейной макулярной дегенерации. 1) В 1962 году Франческетти независимо описал случаи с желтовато-белыми пятнами (флеками) на глазном дне как «fundus flavimaculatus», 1) а в 1976 году Фишман установил классификацию стадий I–IV. 3) В 1997 году Алликметс и др. клонировали ген ABCA4, 4) и сегодня оба состояния часто рассматриваются как один спектр заболеваний — ABCA4-ассоциированная ретинопатия. 1)
Распространенность оценивается от 1:8 000 до 1:10 000, и это считается наиболее частым наследственным заболеванием макулы. 1) Частота носительства патогенных вариантов ABCA4 составляет около 1/20, и сообщается о более чем 1 200 патогенных мутациях. 1) Возраст начала чаще всего от детства до 30 лет, но существуют случаи с началом во взрослом возрасте. Раннее начало связано с более быстрым прогрессированием и худшим прогнозом. 5)
Ранее считавшиеся разными заболеваниями, теперь они понимаются как один спектр заболеваний, в основном вызванных мутациями гена ABCA4. 1) Существуют различия в распределении пятен и возрасте начала, но генетический фон общий. Болезнь Штаргардта характеризуется преимущественным поражением макулы, тогда как fundus flavimaculatus имеет тенденцию к широкому распределению пятен от заднего полюса до периферии.
Диагностическая триада (наличие следующих трех признаков сильно указывает на ABCA4-ассоциированную ретинопатию) 1):
Макулопатия типа «бычий глаз» (bull’s eye maculopathy) наблюдается примерно в 20% случаев ретинопатии, связанной с ABCA4. 1) Она чаще встречается у пациентов с мутацией c.5882G>A (p.Gly1961Glu) и предшествует трем признакам диагностической триады в виде циркулярной атрофии, ограниченной центральной макулой, что может затруднить первоначальную диагностику.
Fishman и соавт. классифицировали глазные дна при болезни Штаргардта на стадии I–IV. 3)
| Стадия | Макулярные изменения | Флеки |
|---|---|---|
| I | Нет атрофии или легкая атрофия (вид «кованой бронзы») | Только вокруг макулы |
| II | Макулярная атрофия присутствует | Только вокруг макулы |
| III | Макулярная атрофия присутствует (прогрессирующее рассасывание флек) | Макула + задний полюс |
| IV | Обширная хориоидальная атрофия (глазное дно, напоминающее пигментный ретинит) | От заднего полюса до периферии |
На поздней стадии (стадия IV) наблюдаются костно-образная пигментация, бледность диска зрительного нерва, сужение сосудов и внешний вид, напоминающий пигментный ретинит (RP). 1) На ЭРГ могут исчезать как колбочковые, так и палочковые ответы.
Макулопатия «бычий глаз» (макула-мишень) встречается примерно в 20% случаев ретинопатии, связанной с ABCA4, но также наблюдается при других заболеваниях, таких как ретинопатия, вызванная хлорохином/гидроксихлорохином, колбочковая дистрофия и паттерн-дистрофия, связанная с PRPH2. Это не специфический признак болезни Штаргардта; необходима комплексная оценка, включающая флуоресцентную ангиографию, аутофлуоресценцию глазного дна (FAF) и генетическое тестирование.
| Тип | Ген | Тип наследования | Особенности |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Аутосомно-рецессивный | Большинство пациентов. Известно более 1200 патогенных мутаций1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Аутосомно-доминантный | Нарушение метаболизма жирных кислот. Клинически и патологически отличается от STGD11) |
| STGD4 | PROM1 | Аутосомно-доминантный | Рецессивный тип имеет фенотип, напоминающий RP1) |
STGD1 (мутация ABCA4) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями, риск рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%. Частота носительства патогенных вариантов ABCA4 в общей популяции составляет около 1/20, поэтому многие не знают, что являются носителями. Рекомендуется обратиться за генетической консультацией и рассмотреть возможность генетического тестирования семьи. 1)
Для диагностики важна комбинация клинических данных (диагностическая триада), мультимодальной визуализации и генетического тестирования. Только клиническая диагностика может привести к 10–15% фенокопий (сходных фенотипов) из-за мутаций генов, отличных от ABCA4. 1)
Флюоресцентная ангиография (ФА)
Темная сосудистая оболочка (dark choroid) : феномен блокирования флюоресценции сосудистой оболочки на ранних стадиях ангиографии. Наблюдается примерно в 62% случаев мутации ABCA4. 1) Относительно специфичный важный признак болезни Штаргардта. Возникает из-за липофусцина в РПЭ, блокирующего фоновую флюоресценцию. Наблюдается не во всех случаях.
Флюоресцентный паттерн пятен (flecks) : свежие пятна гиперфлюоресцентны, старые — гипофлюоресцентны. 1)
Аутофлюоресценция глазного дна (АФД)
Зоны атрофии : гипоаутофлюоресценция из-за исчезновения клеток РПЭ. Полезна для мониторинга прогрессирования атрофии. 1)
Пятна (flecks) : гипераутофлюоресценция из-за накопления липофусцина. Применимо даже у детей, где ФА трудно выполнима.
Количественная аутофлюоресценция (qAF) : перспективный объективный показатель прогрессирования заболевания. 9)
ОКТ
Наружный сегмент / эллипсоидная зона (EZ-полоса) : Исчезновение EZ-полосы в центре макулы коррелирует с прогнозом зрения. 1)
Изменения ПЭС : Визуализация неровностей и атрофии слоя ПЭС. Полезно для диагностики у детей, когда ФАГ затруднена.
ELM (наружная пограничная мембрана) : Сообщается об утолщении ELM как раннем изменении. 10)
ЭРГ : На ранних стадиях полная ЭРГ часто нормальна. Полезна для оценки протяженности поражения. На поздних стадиях демонстрирует выраженное снижение (подобно ПР).
Генетическое тестирование : Комплексный генетический скрининг, включающий ABCA4 (WES/панельное тестирование), полезен для окончательного диагноза, генетического консультирования и определения будущей пригодности для генной терапии. 1) Необходим для исключения фенокопий (мутации в PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 и др., вызывающие сходные фенотипы).
| Дифференцируемое заболевание | Ключевые моменты дифференциации |
|---|---|
| PRPH2-ассоциированная паттерн-дистрофия | Аутосомно-доминантный тип. Может имитировать три признака диагностической триады. Обратите внимание на неполную пенетрантность. 1) |
| Пигментный ретинит (ПР) | Поздняя STGD1 может иметь глазное дно, подобное ПР. Анамнез куриной слепоты и сужения поля зрения является ключом к дифференциации. 1) |
| Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) | Клинически сходна с поздней STGD1. Обратите внимание на семейный анамнез ВМД. 1) |
| Болезнь Беста | Характеризуется вителлиформными поражениями. Мутация гена BEST1. Проявляет аномалии на ЭОГ. |
| Ретинопатия, вызванная гидроксихлорохином | Имеет вид «бычьего глаза». Важен сбор лекарственного анамнеза. |
| Психогенное снижение зрения | На ранних стадиях при скудных данных офтальмоскопии легко ошибочно диагностируется. |
Радикального лечения не существует; основой терапии является замедление прогрессирования и сохранение зрительных функций.
Избегание светового воздействия
Защита от УФ и яркого света : Считается, что световое воздействие ускоряет накопление липофусцина. Рекомендуется регулярное ношение солнцезащитных очков с УФ-фильтром. 1)
Ограничение витамина А : При мутации ABCA4 нарушается зрительный цикл, поэтому следует избегать избыточного приема добавок витамина А и рыбьего жира.
Помощь при слабовидении
Лупы и монокуляры : Для максимального использования остаточного зрения.
Светозащитные очки : Полезны для уменьшения светобоязни.
Учебная поддержка : Для детей школьного возраста важны использование учебников с крупным шрифтом, рассадка и использование планшетов.
Социальная поддержка : Получение удостоверения инвалида по зрению и взаимодействие со службами занятости.
Методы лечения на стадии исследований
Генная терапия: Проводятся клинические испытания замены гена ABCA4 с помощью AAV и двойных AAV-векторов, CRISPR/Cas9 и AON-терапии.
Терапия стволовыми клетками: Клинические исследования трансплантации клеток пигментного эпителия сетчатки, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека. 13)
Лекарственная терапия: ALK-001 (дейтерированный витамин A), эмиксустата гидрохлорид и др.
При аутосомно-рецессивном наследовании вероятность рождения больного ребенка от родителей-носителей составляет 25% на каждую беременность. Возможен семейный скрининг носителей на основе результатов генетического тестирования, и генетическая диагностика важна для определения будущей пригодности к генной терапии. 1)
Проводится несколько клинических испытаний генной терапии, нацеленной на ABCA4, но по состоянию на 2026 год она еще не доступна в качестве общей клинической практики. Подробнее см. в разделе о последних исследованиях и будущих перспективах. Желающие принять участие должны обратиться в специализированный центр.
Центральным патологическим механизмом болезни Штаргардта является нарушение зрительного цикла и накопление липофусцина.
Белок ABCA4 локализуется в мембране дисков наружных сегментов фоторецепторов и является единственным импортером среди ABC-транспортеров млекопитающих, функционируя как флиппаза. 11) Он транспортирует N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламин (NRPE) и фосфатидилэтаноламин (PE) из просвета диска в цитоплазматическую сторону, предотвращая накопление всего-транс-ретиналя. 11) ABCA4 также экспрессируется в пигментном эпителии сетчатки, что предполагает его дополнительную роль в этой ткани. 1)
Эти нарушения приводят к димеризации всего-транс-ретиналя с образованием A2E (N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламина). A2E накапливается в лизосомах клеток РПЭ, образуя липофусцин, и проявляет цитотоксичность.
Ферроптоз — это железозависимая регулируемая гибель клеток вследствие перекисного окисления липидов. Считается, что накопление A2E увеличивает окислительный стресс в клетках РПЭ, индуцируя ферроптоз. 2) Ингибиторы ферроптоза изучаются в качестве новой терапевтической мишени для болезни Штаргардта.
Zampatti и соавт. (2023) впервые в мире идентифицировали компаунд-гетерозиготные мутации RDH8 у пациентов с болезнью Штаргардта без мутаций ABCA4. 2) Это открытие подчеркивает важность RDH8 на втором этапе зрительного цикла (восстановление all-trans-ретиналя) и предлагает путь ферроптоза и активацию TLR3 в качестве новых терапевтических мишеней. 2)
В исследовании I/II фазы трансплантации клеток RPE, полученных из человеческих ЭСК, была подтверждена безопасность, и у большинства из 9 пациентов наблюдалась тенденция к улучшению зрительной функции по сравнению с контралатеральным глазом. 13) Однако, поскольку ABCA4 экспрессируется в основном в фоторецепторах, замещение только клеток RPE может иметь ограниченный долгосрочный эффект, и трансплантация комбинированных слоев RPE + фоторецепторов рассматривается как будущее направление. 1)
