Болезнь Беста — это макулярная дистрофия, характеризующаяся желточным (вителлиформным) поражением макулы. Бестрофинопатии — это общий термин для группы наследственных заболеваний сетчатки, вызванных мутациями гена BEST1 (ранее VMD2), наиболее распространенным подтипом которых является болезнь Беста (BVMD). Заболевание поражает преимущественно пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и характеризуется накоплением вителлиформного вещества в макуле.
Впервые оно было описано Дж. Э. Адамсом в 1883 году, а в 1905 году Фридрих Бест подробно описал его как семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием.
Ген BEST1 расположен на хромосоме 11q12.3 и состоит из 11 экзонов. Он кодирует трансмембранный белок из 585 аминокислот (Best1), который локализуется в базолатеральной мембране клеток ПЭС и функционирует как гомопентамерный Ca²⁺-активируемый хлоридный канал (CaCC)9). Бестрофин — это ионный канальный белок, участвующий в транспорте ионов Cl⁻ в клеточной мембране ПЭС. В настоящее время описано более 250 патогенных мутаций, и мутации BEST1 обнаруживаются у 3,9–7,8% всех пациентов с наследственной дистрофией сетчатки (НДС). Среди детей с НДС этот показатель достигает 18–36%10).
Обычно пациенты обращаются с жалобами на снижение зрения в младшем школьном возрасте, но первичное обращение в среднем возрасте также не является редкостью. Острота зрения при первом обращении составляет около 0,1–0,5, и часто наблюдается разница между глазами по остроте зрения и глазному дну.
Основными подтипами бестрофинопатии являются следующие четыре.
BVMD
Вителлиформная макулярная дистрофия Беста: наиболее распространенный подтип. Аутосомно-доминантное наследование. Начало в детском или подростковом возрасте (3–15 лет). Распространенность 1/5 000 – 1/67 000. Характеризуется классическим поражением макулы в виде «яичницы-глазуньи».
ARB
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия: аутосомно-рецессивное наследование. Начало в возрасте 4–40 лет. Двусторонние симметричные мультифокальные субретинальные желтые отложения. Сопровождается гиперметропией и укорочением переднезадней оси глаза, с риском закрытоугольной глаукомы. Распространенность около 1/1 000 000.
AVMD
Вителлиформная макулярная дистрофия взрослых: начало в возрасте 30–50 лет. Поражения меньше, а прогрессирование медленнее, чем при BVMD.
ADVIRC
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидопатия: отсутствие вителлиформных поражений. Характеризуется пигментной полосой от экватора до зубчатой линии. Распространенность около 1/1 000 000.
BVMD наследуется аутосомно-доминантно, но с неполной пенетрантностью и разнообразными фенотипами. Носители мутации могут не заболеть. С другой стороны, ARB наследуется аутосомно-рецессивно: если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания ребенка составляет 25%. В обоих случаях рекомендуется генетическое консультирование.
BVMD начинается в детском или подростковом возрасте (обычно 3–15 лет). На начальных этапах влияние на остроту зрения минимально; характерно, что зрение остается хорошим, несмотря на драматические изменения глазного дна. Острота зрения остается относительно хорошей до вителлиформной стадии, но часто снижается, когда поражение начинает разрушаться.
BVMD имеет 6 клинических стадий. В таблице ниже представлены данные глазного дна и острота зрения по стадиям.
| Стадия | Данные глазного дна | Острота зрения |
|---|---|---|
| I Превителлиформная | Только изменения RPE/норма | Нормальная |
| II Вителлиформная | Поражение в виде «глазуньи» | Нормальная или слегка сниженная |
| III Псевдогипопион | Формирование слоя липофусцина | Аналогично стадии II |
| IV стадия разрыва желтка (стадия яичницы-болтуньи) | Вид яичницы-болтуньи | Равноценно или легкое снижение |
| V атрофическая стадия | Атрофия ПЭС/сетчатки | 20/30 – 20/200 |
| VI стадия ХНВ | Хориоидальная неоваскуляризация | ≤20/200 |
I стадия (превителлиформная) характеризуется нормальной остротой зрения и аномалией только на ЭОГ. Во II стадии (вителлиформной) появляется классическое вителлиформное поражение в виде «глазуньи», у 30% пациентов наблюдаются эктопические поражения. В III стадии (псевдогипопион) желтый материал оседает только внизу под действием силы тяжести, создавая вид псевдогипопиона. В IV стадии (разрыв желтка) поражение распадается, приобретая вид «яичницы-болтуньи», также называемой стадией скрэмбл. В V стадии (атрофической) возникает атрофия центрального ПЭС и сетчатки. В VI стадии (ХНВ) примерно у 20% пациентов развивается хориоидальная неоваскуляризация. Снижение зрения часто происходит во взрослом возрасте и редко становится хуже 0,1.
Не все случаи проходят все стадии последовательно, и течение сильно варьирует от человека к человеку.
Дополнительные данные мультимодальной визуализации включают следующее 1).
Клинические признаки АРБ9): Двусторонние симметричные мультифокальные субретинальные желтые отложения, гиперавтофлуоресценция при ФАФ, субретинальная жидкость/интраретинальные кисты/удлинение наружных сегментов фоторецепторов на ОКТ, риск закрытоугольной глаукомы из-за укорочения переднезадней оси, нормальная электроретинограмма, исчезновение светового пика на ЭОГ.
На ранних стадиях БВМД колбочковые фоторецепторы все еще функционируют. Пока на ОКТ сохраняется толщина ONL и целостность EZ, острота зрения сохраняется. Расхождение между данными офтальмоскопии и остротой зрения является клинической особенностью БВМД и служит диагностическим признаком.
Ген, ответственный за бестрофинопатии, — BEST1 (VMD2)9). Тип наследования в основном аутосомно-доминантный (БВМД), однако в последние годы было обнаружено существование аутосомно-рецессивной формы (АРБ). БВМД наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и разнообразным фенотипом. АРБ наследуется аутосомно-рецессивно и возникает при гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутациях9).
Сообщается о следующих репрезентативных мутациях.
Вителлиформный паттерн может возникать и при мутациях других генов, помимо BEST1; для дифференциальной диагностики описаны гены PRPH2, IMPG1, IMPG2 и THRB3), 7). В частности, мутации гена THRB (рецептор β тиреоидных гормонов) вызывают вителлиформную макулярную дистрофию с высокой внутрисемейной вариабельностью фенотипа3).
АРБ часто сопровождается гиперметропией и укорочением переднезадней оси, поэтому необходимо обращать внимание на риск закрытоугольной глаукомы9).
Диагностика болезни Беста (вителлиформной макулярной дистрофии) включает комбинацию электрофизиологических, морфологических и генетических исследований.
ЭОГ
Коэффициент Ардена : Равномерно снижен при всех формах болезни Беста (≤1,5). При данном заболевании аномалии ЭОГ наблюдаются почти в 100% случаев, что делает это исследование решающим для диагностики. Характерно сочетание с нормальной электроретинограммой. При АРБ световой пик ЭОГ исчезает.
ОКТ/ФАФ
ОКТ : Оценка локализации и состава поражений. Полезна для классификации типа поражения (вителлиформный/смешанный/СРЖ/атрофия). Разрушение ЭЗ наиболее сильно коррелирует со снижением остроты зрения. ФАФ : Подтверждение изменений аутофлуоресценции в зависимости от стадии заболевания.
ОКТА
Выявление ХНВ : Превосходная способность выявления ХНВ по сравнению с ФА и ИКЗА. Стационарная (неэкссудативная) НВ также обнаруживается только с помощью ОКТА. После внедрения ОКТА распространенность ХНВ была пересмотрена в сторону увеличения до 65%.
Подробности каждого исследования описаны ниже.
При всех бестрофинопатиях характерно снижение коэффициента Ардена на ЭОГ (≤1,5) в сочетании с нормальной полной ЭРГ. Поскольку аномалия ЭОГ наблюдается почти в 100% случаев, это исследование является решающим для диагностики. Для подтверждения диагноза необходим генетический тест BEST1. Для поиска сопутствующей МНВ наиболее полезна ОКТА, которая позволяет выявить и немые НВ.
В настоящее время не существует радикального лечения БВМД и бестрофинопатий. Лечение в основном симптоматическое и включает помощь слабовидящим. Основная цель лечения — раннее выявление и лечение осложнений (особенно ХНВ), а также сохранение зрительных функций.
При подтверждении экссудативной МНВ (хориоидальная неоваскуляризация) показана анти-VEGF терапия. При ХНВ, возникшей в атрофической стадии, анти-VEGF терапия является вариантом выбора. При неэкссудативной МНВ рекомендуется наблюдение без лечения, так как лечение может ускорить атрофические изменения 1).
Результаты анти-VEGF лечения представлены в таблице ниже.
| Случай | Препарат / количество | Исход |
|---|---|---|
| Девочка 12 лет, хориоидальная неоваскуляризация | Бевацизумаб | 20/125 → 20/206) |
| Мальчик 12 лет, МНВ | Ранибизумаб 2 раза | Регресс МНВ в течение 2 лет8) |
| Женщина 28 лет, CME | Афлиберцепт 3 инъекции | 20/20, сохранение в течение 15 месяцев5) |
Особого внимания заслуживает сообщение о случае, когда после двух инъекций ранибизумаба (0,5 мг/0,05 мл) произошла регрессия MNV, которая оставалась стабильной в течение двух лет8). В этом же случае после инъекции ранибизумаба наблюдалось временное исчезновение вителлиформных отложений. Это первое подобное сообщение8).
При кистозном макулярном отеке (CME), ассоциированном с ARB, три инъекции афлиберцепта 2,0 мг/0,05 мл привели к восстановлению остроты зрения до 20/20, которое сохранялось в течение 15 месяцев5).
Прогноз по зрению не так уж плох. Во многих случаях хотя бы один глаз может сохранять корригированную остроту зрения 0,5 и выше, и немало пациентов сохраняют социальную зрительную функцию даже в атрофической стадии. Однако при присоединении CNV может произойти быстрое снижение зрения, поэтому важны регулярные офтальмологические осмотры для раннего выявления CNV.
В настоящее время радикального лечения не существует; основное внимание уделяется лечению осложнений. При наличии CNV эффективна анти-VEGF-терапия, сообщается об улучшении зрения. Что касается генной терапии, на моделях собак лечение с помощью AAV-вектора показало впечатляющие результаты, и запланированы клинические испытания фазы 1/2. Подробнее см. раздел «Последние исследования и перспективы».
Best1 представляет собой гомопентамер, расположенный на базолатеральной мембране RPE, образующий в центре ионную пору 9). Он функционирует как Ca²⁺-активируемый хлоридный канал (CaCC) и участвует в ионном транспорте и гомеостазе жидкости в RPE 9).
Исследования на моделях собак показали, что недостаточное развитие апикальных микроворсинок RPE приводит к неполному покрытию наружных сегментов колбочек, вызывая микроотслойки 2). Эти микроотслойки динамически изменяются в ответ на свет: расширяются на свету и сужаются в темноте 2).
Накопление липофусцина не является первичным следствием аномалии гена BEST1, а возникает в результате потери адгезии между фоторецепторами и RPE 1). Потеря насосной функции RPE является основной движущей силой накопления желткоподобного вещества 1).
Считается, что постоянный механический, ишемический и окислительный стресс на мембрану Бруха приводит к продукции VEGF и развитию MNV 8). Экссудативная MNV растет быстро, тогда как неэкссудативная MNV имеет медленное течение 1).
Исследования генной терапии на собачьей модели болезни Беста достигли значительного прогресса.
В исследовании генной терапии с использованием вектора AAV2/2-hVMD2-cBEST1 на собачьей модели BVMD поражения в фазе псевдогипопиона уменьшились в течение двух недель, и было подтверждено восстановление контакта между RPE и фоторецепторами, а также восстановление интерфейса2). Терапевтический эффект стабильно сохранялся более 33 месяцев2).
На основании этих результатов запланировано клиническое исследование фазы 1/2 на людях2). Генная терапия в настоящее время находится на доклинической стадии, и ее применение у людей требует ожидания результатов будущих клинических испытаний.
С распространением OCTA (оптической когерентной томографической ангиографии) стало возможным выявлять «тихие» (неэкссудативные) MNV, которые было трудно обнаружить с помощью традиционной флуоресцентной ангиографии (FA) или ICGA4). В результате оценка распространенности MNV у пациентов с болезнью Беста была пересмотрена в сторону повышения до 65%1), что существенно меняет понимание естественного течения заболевания.
Сообщается, что мутации в гене THRB (рецептор β тиреоидного гормона) вызывают вителлиформную макулярную дистрофию, что является новым открытием, которое может объяснить часть пациентов с отрицательными мутациями в гене BEST13). Кроме того, было показано, что мутации IMPG2 могут вызывать как фенотип ARB, так и AVMD7), что раскрывает разнообразие генетических причин.
Классификация типов поражений с помощью ОКТ (вителлиформный тип, смешанный тип, тип SRF, атрофический тип) была систематизирована1), и создается основа для ее использования в прогнозировании прогрессирования заболевания и определении показаний к лечению. Целостность эллипсоидной зоны фоторецепторов (EZ) была определена как наиболее важный предиктор зрительного прогноза1).
