La malattia di Best è una distrofia maculare caratterizzata da una lesione maculare a forma di uovo al tegamino (vitelliforme). La bestrofinopatia è un termine generico per un gruppo di malattie retiniche ereditarie causate da mutazioni del gene BEST1 (precedentemente VMD2), di cui la malattia di Best (BVMD) è il sottotipo più comune. Colpisce principalmente l’epitelio pigmentato retinico (RPE) ed è caratterizzata dall’accumulo di materiale vitelliforme nella macula.
Fu riportata per la prima volta da J.E. Adams nel 1883 e descritta in dettaglio come malattia familiare a trasmissione autosomica dominante da Friedrich Best nel 1905.
Il gene BEST1 è localizzato sul cromosoma 11q12.3 ed è composto da 11 esoni. Codifica per una proteina transmembrana di 585 amminoacidi (Best1), che forma un omopentamero localizzato nella membrana basolaterale dell’RPE e funziona come canale del cloruro attivato dal Ca²⁺ (CaCC)9). La bestrofina è una proteina canale ionica coinvolta nel trasporto degli ioni Cl⁻ nella membrana cellulare dell’RPE. Attualmente sono state riportate oltre 250 mutazioni patogene e mutazioni di BEST1 vengono rilevate nel 3,9%-7,8% di tutti i pazienti con distrofia retinica ereditaria (IRD). Nei pazienti pediatrici con IRD, questa percentuale raggiunge il 18-36%10).
Tipicamente i pazienti si presentano con calo visivo intorno ai primi anni di scuola elementare, ma non è raro che la diagnosi avvenga in età adulta. L’acuità visiva iniziale è di circa 0,1-0,5 e spesso vi è una differenza tra i due occhi per quanto riguarda l’acuità visiva e il quadro fundoscopico.
I principali sottotipi di bestrofinopatia sono i seguenti quattro.
BVMD
Distrofia maculare vitelliforme di Best: il sottotipo più comune. Ereditarietà autosomica dominante. Insorgenza nell’infanzia o nell’adolescenza (3-15 anni). Prevalenza 1/5.000 - 1/67.000. Caratterizzata dalla classica lesione maculare a «uovo al tegamino».
ARB
Bestrofinopatia autosomica recessiva: ereditarietà autosomica recessiva. Insorgenza tra 4 e 40 anni. Depositi gialli sottoretinici multifocali bilaterali simmetrici. Associata a ipermetropia e lunghezza assiale ridotta, con rischio di glaucoma ad angolo chiuso. Prevalenza circa 1/1.000.000.
AVMD
Distrofia maculare vitelliforme dell’adulto: insorgenza tra 30 e 50 anni. Lesioni più piccole e progressione più lenta rispetto alla BVMD.
ADVIRC
Vitreoretinocoroidopatia autosomica dominante: assenza di lesioni vitelliformi. Caratterizzata da una banda pigmentata dall’equatore all’ora serrata. Prevalenza circa 1/1.000.000.
La BVMD è autosomica dominante, ma con penetranza incompleta e fenotipi variabili. I portatori della mutazione potrebbero non sviluppare la malattia. D’altra parte, l’ARB è autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che il bambino sviluppi la malattia è del 25%. In entrambi i casi si raccomanda una consulenza genetica.
La BVMD insorge nell’infanzia o nell’adolescenza (tipicamente 3-15 anni). Inizialmente l’impatto sulla vista è minimo; è caratteristico che la vista rimanga buona nonostante la drammaticità dei reperti del fondo oculare. L’acuità visiva rimane relativamente buona fino allo stadio vitelliforme, ma spesso diminuisce quando la lesione inizia a disgregarsi.
La BVMD ha 6 stadi clinici. La tabella seguente mostra i reperti del fondo oculare e l’acuità visiva per stadio.
| Stadio | Reperti del fondo oculare | Acuità visiva |
|---|---|---|
| I Pre-vitelliforme | Solo alterazioni RPE/normale | Normale |
| II Vitelliforme | Lesione a «uovo al tegamino» | Normale o lievemente ridotta |
| III Pseudoiopion | Formazione di strato di lipofuscina | Simile allo stadio II |
| IV stadio di rottura del tuorlo (stadio di uovo strapazzato) | Aspetto a uovo strapazzato | Uguale o lieve riduzione |
| V stadio atrofico | Atrofia dell’EPR/retinica | 20/30 – 20/200 |
| VI stadio CNV | Neovascolarizzazione coroidale | ≤20/200 |
Lo stadio I (previtelliforme) presenta acuità visiva normale e solo anomalie all’EOG. Nello stadio II (vitelliforme) compare la classica lesione vitelliforme a «uovo al tegamino», con lesioni ectopiche nel 30% dei pazienti. Nello stadio III (pseudoipopion) il materiale giallo si deposita solo inferiormente per gravità, dando un aspetto di pseudoipopion. Nello stadio IV (rottura del tuorlo) la lesione si frammenta in un aspetto a «uovo strapazzato», detto anche stadio dell’uovo strapazzato. Nello stadio V (atrofico) si verifica atrofia dell’EPR centrale e della retina. Nello stadio VI (CNV) circa il 20% dei pazienti sviluppa neovascolarizzazione coroidale. La riduzione dell’acuità visiva si verifica spesso in età adulta ed è raro che diventi inferiore a 0,1.
Non tutti i casi attraversano tutti gli stadi in sequenza e il decorso varia notevolmente da persona a persona.
I reperti aggiuntivi mediante imaging multimodale sono i seguenti 1).
Reperti clinici dell’ARB9): Depositi gialli sottoretinici multifocali simmetrici bilaterali, iperautofluorescenza alla FAF, liquido sottoretinico/cisti intraretiniche/allungamento dei segmenti esterni dei fotorecettori all’OCT, rischio di glaucoma ad angolo chiuso per accorciamento della lunghezza assiale, elettroretinogramma normale, scomparsa del picco luminoso all’EOG.
Nella fase iniziale della BVMD, i fotorecettori a cono sono ancora funzionanti. Finché lo spessore dell’ONL e l’integrità dell’EZ all’OCT sono preservati, l’acuità visiva viene mantenuta. La dissociazione tra aspetto del fondo oculare e acuità visiva è una caratteristica clinica della BVMD e un indizio diagnostico.
Il gene responsabile delle bestrofinopatie è BEST1 (VMD2)9). La modalità di trasmissione è principalmente autosomica dominante (BVMD), ma recentemente è stata dimostrata l’esistenza di una forma autosomica recessiva (ARB). La BVMD è a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da penetranza incompleta e fenotipo variabile. L’ARB è autosomica recessiva, causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte9).
Sono state riportate le seguenti mutazioni rappresentative.
Un pattern vitelliforme può verificarsi anche con mutazioni in geni diversi da BEST1; i geni da considerare nella diagnosi differenziale includono PRPH2, IMPG1, IMPG2 e THRB3), 7). In particolare, mutazioni nel gene THRB (recettore β degli ormoni tiroidei) sono state riportate come causa di distrofia maculare vitelliforme, con elevata variabilità fenotipica intrafamiliare3).
L’ARB è spesso associata a ipermetropia e accorciamento della lunghezza assiale, pertanto è necessario prestare attenzione al rischio di glaucoma ad angolo chiuso9).
La diagnosi della distrofia maculare di Best (malattia di Best) combina esami elettrofisiologici, morfologici e genetici.
EOG
Rapporto di Arden : Uniformemente ridotto in tutte le distrofie maculari di Best (≤1,5). In questa malattia, anomalie dell’EOG si osservano in quasi il 100% dei casi, rendendo l’esame decisivo per la diagnosi. La combinazione con un elettroretinogramma normale è caratteristica. Nell’ARB, il picco luminoso dell’EOG scompare.
OCT/FAF
OCT : Valuta la localizzazione e la composizione delle lesioni. Utile per la classificazione del tipo di lesione (vitelliforme/mista/SRF/atrofia). La distruzione dell’EZ è maggiormente correlata alla perdita della vista. FAF : Conferma i cambiamenti dell’autofluorescenza in base allo stadio della malattia.
OCTA
Rilevamento della MNV : Capacità di rilevamento della MNV superiore alla FA e all’ICGA. Le NV stazionarie (non essudative) sono rilevabili solo con OCTA. Dopo l’introduzione dell’OCTA, la prevalenza della MNV è stata rivista al rialzo fino al 65%.
I dettagli di ciascun esame sono descritti di seguito.
In tutte le bestrofinopatie si osserva uniformemente una riduzione del rapporto di Arden all’EOG (≤1,5) associata a un ERG full-field normale, combinazione caratteristica. Poiché in questa malattia l’anomalia dell’EOG è presente in quasi il 100% dei casi, tale esame è determinante per la diagnosi. La diagnosi definitiva richiede il test genetico BEST1. Per la ricerca di MNV associata, l’OCTA è la più utile, in quanto rileva anche NV silenti.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la BVMD e le bestrofinopatie. Il trattamento è principalmente sintomatico e comprende la riabilitazione visiva. L’obiettivo principale è la diagnosi precoce e la gestione delle complicanze (in particolare la CNV), nonché il mantenimento della funzione visiva.
In caso di conferma di MNV essudativa (neovascolarizzazione coroidale), è indicata la terapia anti-VEGF. Per la CNV che si manifesta in fase atrofica, la terapia anti-VEGF è un’opzione. Per la MNV non essudativa, si raccomanda l’osservazione senza trattamento, poiché il trattamento potrebbe accelerare le alterazioni atrofiche 1).
I risultati del trattamento anti-VEGF sono mostrati nella tabella seguente.
| Caso | Farmaco / numero | Esito |
|---|---|---|
| Bambina di 12 anni, neovascolarizzazione coroidale | Bevacizumab | 20/125 → 20/206) |
| Bambino di 12 anni, MNV | Ranibizumab 2 volte | Regressione della MNV per 2 anni8) |
| Donna di 28 anni, CME | Aflibercept 3 volte | 20/20, mantenuto per 15 mesi5) |
Un rapporto particolarmente degno di nota descrive un caso in cui la MNV è regredita dopo due iniezioni di ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL) ed è rimasta stabile per due anni8). Nello stesso caso, è stata osservata una temporanea scomparsa dei depositi vitelliformi dopo l’iniezione di ranibizumab. Questa è la prima segnalazione8).
Per l’edema maculare cistoide (CME) associato ad ARB, tre iniezioni di aflibercept 2,0 mg/0,05 mL hanno ripristinato l’acuità visiva a 20/20, mantenuta per 15 mesi5).
La prognosi visiva non è così sfavorevole. In molti casi, almeno un occhio può mantenere un’acuità visiva corretta di 0,5 o superiore, e non pochi pazienti conservano una funzione visiva sociale anche nella fase atrofica. Tuttavia, in caso di CNV associata, può verificarsi un rapido calo della vista, quindi sono importanti esami oculistici regolari per la diagnosi precoce della CNV.
Attualmente non esiste una terapia curativa; la gestione si concentra sulle complicanze. In caso di CNV, la terapia anti-VEGF è efficace e sono stati riportati miglioramenti visivi. Per quanto riguarda la terapia genica, studi su modelli canini hanno mostrato effetti drammatici con vettori AAV, e sono previsti studi clinici di fase 1/2. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Ricerche recenti e prospettive future”.
Best1 è un omopentamero situato sulla membrana basolaterale dell’RPE, che forma un poro ionico centrale 9). Funziona come un canale del cloruro attivato dal Ca²⁺ (CaCC) ed è coinvolto nel trasporto ionico e nell’omeostasi dei liquidi dell’RPE 9).
Studi su modelli canini hanno mostrato che uno sviluppo insufficiente dei microvilli apicali dell’RPE causa una copertura inadeguata dei segmenti esterni dei coni, portando a micro-distacchi 2). Questi micro-distacchi cambiano dinamicamente in risposta alla luce: si espandono alla luce e si restringono al buio 2).
L’accumulo di lipofuscina non è un effetto primario dell’anomalia del gene BEST1, ma deriva dalla perdita di adesione tra fotorecettori e RPE 1). La perdita della funzione di pompa dell’RPE è il principale motore dell’accumulo di sostanza vitelliforme 1).
Si ritiene che lo stress meccanico, ischemico e ossidativo continuo sulla membrana di Bruch porti alla produzione di VEGF e allo sviluppo di MNV 8). La MNV essudativa cresce rapidamente, mentre la MNV non essudativa ha un decorso lento 1).
La ricerca sulla terapia genica utilizzando un modello canino della malattia di Best ha compiuto progressi significativi.
In uno studio di terapia genica con il vettore AAV2/2-hVMD2-cBEST1 in un modello canino di BVMD, le lesioni in fase di pseudoipopion si sono ridotte entro due settimane, ed è stato confermato il ripristino del contatto tra RPE e fotorecettori e la riparazione dell’interfaccia2). L’effetto terapeutico si è mantenuto stabilmente per oltre 33 mesi2).
Sulla base di questi risultati, è previsto uno studio clinico di fase 1/2 sull’uomo2). La terapia genica è attualmente in fase preclinica e la sua applicazione nell’uomo richiede l’attesa dei risultati dei futuri studi clinici.
Con la diffusione dell’OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica), è diventato possibile rilevare MNV silenti (non essudative) che erano difficili da identificare con l’angiografia con fluoresceina (FA) o ICGA convenzionali4). Di conseguenza, la stima della prevalenza di MNV nei pazienti con malattia di Best è stata rivista al rialzo fino al 65%1), modificando notevolmente la comprensione della storia naturale della malattia.
È stato riportato che le mutazioni nel gene THRB (recettore β dell’ormone tiroideo) causano la distrofia maculare vitelliforme, rappresentando una nuova scoperta che potrebbe spiegare una parte dei pazienti negativi per mutazioni del gene BEST13). Inoltre, è stato chiarito che le mutazioni IMPG2 possono causare sia il fenotipo ARB che AVMD7), rivelando la diversità delle cause genetiche.
La classificazione dei tipi di lesione mediante OCT (tipo vitelliforme, tipo misto, tipo SRF, tipo atrofico) è stata sistematizzata1) e si stanno gettando le basi per il suo utilizzo nella previsione della progressione della malattia e nella determinazione delle indicazioni terapeutiche. L’integrità della zona ellissoidale dei fotorecettori (EZ) è stata identificata come il più importante fattore predittivo della prognosi visiva1).
