Distrofia maculare occulta

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La distrofia maculare occulta (OMD) è una distrofia maculare ereditaria caratterizzata da un progressivo calo della visione centrale nonostante un fundus oculare normale.
• Chiamata anche malattia di Miyake, è stata riportata per la prima volta da Miyake nel 1989.
• Il principale gene responsabile è RP1L1, e la trasmissione autosomica dominante è la più frequente.
• L’esame del fondo oculare, l’angiografia con fluoresceina e l’elettroretinogramma a campo pieno sono tutti normali, quindi è facile trascurarla.
• La chiave per la diagnosi è l’elettroretinogramma maculare locale o multifocale (mfERG), che rileva una ridotta risposta maculare.
• Attualmente non esiste una terapia efficace; la gestione si basa principalmente sulla riabilitazione per ipovisione.
• Il calo visivo progredisce lentamente nell’arco di 10-15 anni e raramente porta a grave deficit visivo.

1. Cos’è la distrofia maculare occulta?

La distrofia maculare occulta (occult macular dystrophy; OMD) è una distrofia maculare ereditaria caratterizzata da un progressivo calo della visione centrale nonostante un fondo oculare normale. È stata riportata per la prima volta da Miyake nel 1989 ed è anche chiamata malattia di Miyake.

Il gene responsabile identificato è RP1L1 (retinitis pigmentosa 1-like 1). La modalità di trasmissione più frequente è autosomica dominante, ma sono stati riportati anche casi autosomici recessivi e sporadici. Le mutazioni di RP1L1 mostrano penetranza incompleta¹⁾. Solo in circa il 50% dei pazienti viene identificata una causa genetica rilevabile.

La mutazione più comune è c.133C>T (p.Arg45Trp). L’età di esordio varia ampiamente da 10 a 70 anni, con una media di 25-30 anni¹⁾. Tradizionalmente considerata più frequente in pazienti di origine dell’Asia orientale, sono stati riportati casi anche in svizzeri e tedeschi, suggerendo una possibile sottodiagnosi in altri gruppi etnici¹⁾.

Fa parte delle distrofie maculari, insieme alla distrofia vitelliforme (malattia di Best), alla malattia di Stargardt e alla distrofia coroideale areolare centrale.

Q La malattia di Miyake e la distrofia maculare occulta sono la stessa malattia?

A

Si tratta della stessa malattia. È anche chiamata malattia di Miyake dal nome dello scopritore. L’OMD autosomica dominante dovuta a mutazioni del gene RP1L1 è talvolta chiamata OMD associata a RP1L1 (malattia di Miyake).

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il sintomo principale è un progressivo calo bilaterale dell’acuità visiva. La velocità di progressione varia notevolmente da persona a persona.

• Calo dell’acuità visiva : La migliore acuità visiva corretta alla prima visita è spesso compresa tra 0,1 e 0,5 in entrambi gli occhi. Nella più ampia serie di casi, l’acuità visiva media era 20/80 (equivalente a 0,25).
• Scotoma centrale e metamorfopsia : L’esame del campo visivo mostra una ridotta sensibilità centrale. Può essere presente anche metamorfopsia (distorsione). Tuttavia, la perimetria dinamica potrebbe non rilevare anomalie.
• Fotofobia : Circa il 50% dei pazienti sperimenta fotofobia nel corso della malattia, ma solo pochi la riferiscono alla prima visita.
• Assenza di cecità notturna : Poiché la funzione retinica periferica è preservata, non vi è alcun disturbo visivo al buio. Questo è un importante punto di differenziazione dalla retinite pigmentosa.

Reperti clinici

Come suggerisce il nome della malattia, l’esame del fondo oculare di routine è normale.

• Esame del fondo oculare : Completamente normale all’oftalmoscopia. Tuttavia, in alcune mutazioni specifiche di RP1L1, si possono osservare lievi alterazioni granulari dell’EPR nell’area maculare¹⁾.
• Angiografia con fluoresceina (FA) : Generalmente normale.
• Autofluorescenza del fondo oculare (FAF) : Normale nella maggior parte dei casi, ma può mostrare una lieve iperautofluorescenza foveale.
• OCT : Svolge un ruolo importante nella diagnosi. A livello foveale si osservano sfocatura o discontinuità della zona ellissoidale (EZ) e scomparsa della zona di interdigitazione (IZ). Nei casi gravi si può associare un assottigliamento dello strato nucleare esterno (ONL), mentre l’epitelio pigmentato retinico (EPR) è preservato. In alcuni pazienti, l’EZ può apparire ispessita e a forma di cupola.

Nello studio di Nakamura et al., sono stati proposti tre stadi clinici basati sulla struttura dei fotorecettori all’OCT.

Zabek et al. (2022) hanno riportato un caso di OMD in un uomo svizzero di 34 anni¹⁾. La BCVA era 20/125 all’occhio destro e 20/160 al sinistro. L’OCT mostrava discontinuità dell’EZ e assottigliamento dell’ONL, mentre la FAF era quasi normale con solo lieve screziatura.

Concetto di maculopatia RP1L1

Quando l’OMD progredisce e compaiono al fondo oculare evidenti reperti maculari (come lesioni vitelliformi o atrofia geografica), si parla talvolta di «maculopatia RP1L1» (RP1L1 maculopathy)²⁾. Questo termine si riferisce a un fenotipo che non è più «occulto (nascosto)».

3. Cause e fattori di rischio

La causa principale dell’OMD è una mutazione nel gene RP1L1.

• Modalità di trasmissione: La più frequente è la trasmissione autosomica dominante. Sono stati riportati anche casi autosomici recessivi e sporadici.
• Mutazione principale: La mutazione c.133C>T (p.Arg45Trp) è la più comune.
• Penetranza incompleta: All’interno della stessa famiglia, alcuni individui portatori della mutazione possono essere asintomatici¹⁾.
• Tasso di rilevamento genetico: Solo circa il 50% dei pazienti con OMD presenta una causa genetica identificabile.

Il gene RP1L1 codifica per un componente dell’assonema del segmento esterno dei fotorecettori (struttura centrale del ciglio) e si ritiene sia coinvolto nel mantenimento della struttura e della funzione del segmento esterno²⁾. RP1L1 è espresso sia nei bastoncelli che nei coni.

Le mutazioni di RP1L1 sono associate anche alla retinite pigmentosa autosomica recessiva e alla distrofia dei coni, oltre all’OMD²⁾.

Prevenzione e cura quotidiana

Poiché l’OMD è una malattia genetica, è difficile prevenirla con lo stile di vita. In caso di calo visivo inspiegabile, consultare tempestivamente un oculista. In caso di storia familiare, considerare la consulenza genetica. A causa della trasmissione autosomica dominante (penetranza incompleta), alcuni familiari portatori della mutazione potrebbero non sviluppare la malattia. Si consiglia di discutere il rischio genetico per la prole con un consulente genetico.

Q È possibile che il test genetico non trovi alcuna mutazione?

A

Solo circa il 50% dei pazienti con OMD presenta una mutazione genetica rilevabile. Potrebbero esistere altri geni causali non identificati oltre a RP1L1. È importante confermare la diagnosi mediante una combinazione di reperti clinici ed esami elettrofisiologici.

4. Diagnosi e metodi di esame

L’OMD è difficile da diagnosticare perché gli esami oculistici di routine spesso non rilevano anomalie. In caso di calo visivo bilaterale inspiegabile, si deve sospettare questa malattia.

Le caratteristiche dei principali metodi di esame sono riportate di seguito.

Metodo di esame	Reperti in OMD	Significato diagnostico
Elettroretinogramma a campo totale	Completamente normale	Utile per escludere
Elettroretinogramma locale / mfERG	Riduzione marcata della risposta maculare	Chiave diagnostica
OCT	EZ sfocato, IZ scomparso	Utile per la valutazione strutturale

• Elettroretinogramma a campo totale: Sia la risposta dei bastoncelli che quella dei coni sono normali. Poiché la funzione dei coni e bastoncelli della retina periferica è preservata, questa malattia non può essere rilevata dal solo ERG a campo totale. Questa ‘normalità dell’ERG a campo totale’ è la caratteristica principale di questa malattia e costituisce la base per escludere malattie retiniche estese come la retinite pigmentosa.
• Elettroretinogramma locale maculare / multifocale (mfERG): Questo è l’esame chiave per la diagnosi di questa malattia. Solo la risposta maculare è nettamente ridotta. Il mfERG consente di classificare tre fenotipi funzionali: disfunzione parafoveale, disfunzione centrale uniforme e disfunzione estesa. La dissociazione tra un ERG a campo totale normale e un mfERG anomalo è essenziale per la diagnosi definitiva.
• OCT: L’OCT a dominio spettrale rileva una sfocatura/discontinuità dell’EZ e la scomparsa dell’IZ. Nei casi gravi si osserva un assottigliamento dell’ONL.
• Esame del campo visivo: può rilevare una riduzione della sensibilità centrale, ma è lieve; la perimetria dinamica può essere normale.
• Esame del fondo oculare e angiografia con fluoresceina: completamente normali.
• Test genetico: utile per confermare la diagnosi mediante rilevamento di mutazioni di RP1L1. Tuttavia, le mutazioni vengono rilevate solo in circa il 50% dei pazienti.

Diagnosi differenziale

Nei pazienti con fondo oculare normale e ridotta acuità visiva, è necessario differenziare le seguenti condizioni:

• Distrofia dei coni: si distingue per fotofobia e anomalie della visione dei colori marcate, e per una ridotta risposta dei coni all’elettroretinogramma a campo totale.
• Retinopatia precoce associata ad ABCA4 (malattia di Stargardt): l’autofluorescenza del fondo oculare o l’angiografia con fluoresceina mostrano spesso anomalie (come coroide scura).
• Neuropatia ottica: si differenzia per anomalie dei potenziali evocati visivi (PEV) o presenza di difetto pupillare afferente relativo (DPAR).
• Amblyopia: determinata dall’anamnesi e dalla storia dello sviluppo visivo.
• Disturbo visivo psicogeno: escluso se gli esami elettrofisiologici dimostrano oggettivamente una riduzione della funzione retinica. La combinazione di ERG a campo totale normale e mfERG anomalo è decisiva per la diagnosi differenziale.
• Malattia di Best precoce (distrofia maculare vitelliforme): l’anomalia dell’elettro-oculogramma (EOG) è un indicatore differenziale. Nell’OMD, l’EOG è normale.
• Corioretinopatia sierosa centrale (CSC): si differenzia per la presenza di perdita di fluoresceina all’angiografia.

Q Perché l'esame del fondo oculare normale non mostra anomalie?

A

Nell’OMD, la disfunzione dei fotorecettori (in particolare dei coni) è limitata alla macula e inizialmente non è accompagnata da alterazioni strutturali visibili all’oftalmoscopio. L’OCT può rilevare sottili anomalie degli strati esterni, e gli esami elettrofisiologici dimostrano oggettivamente una ridotta funzione maculare.

5. Terapia standard

Attualmente non esiste una terapia efficace per l’OMD.

Il trattamento principale è la riabilitazione per ipovisione, con i seguenti interventi.

• Prescrizione di ausili visivi: prescrizione di ausili per ipovedenti come lenti di ingrandimento e lenti d’ingrandimento.
• Consulenza genetica: poiché la trasmissione è spesso autosomica dominante, è importante fornire informazioni alla famiglia e offrire consulenza genetica.
• Follow-up regolare: monitoraggio dei cambiamenti funzionali e strutturali tramite OCT e mfERG.

Avvertenze sul trattamento

• Al momento non esiste una terapia farmacologica o chirurgica basata sull’evidenza per l’OMD.
• In caso di diagnosi errata con altre malattie maculari, si potrebbero ricevere interventi non necessari (come iniezioni anti-VEGF). Una diagnosi accurata è importante.

Q Fino a quanto può diminuire la vista?

A

In molti pazienti, la vista diminuisce lentamente nell’arco di 10-15 anni e poi tende a stabilizzarsi. È raro che si arrivi a una grave disabilità visiva, e molti pazienti mantengono un’acuità visiva di almeno 0,1 in un occhio anche in età avanzata.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il gene RP1L1 codifica per un componente dell’assonema (struttura centrale del ciglio) del segmento esterno dei fotorecettori²⁾. La funzione esatta non è chiara, ma si suggerisce che sia coinvolto nel mantenimento della struttura e della funzione del segmento esterno dei fotorecettori.

Nelle fasi iniziali o nei casi lievi, i coni sono danneggiati per primi. Nei casi avanzati, anche la funzione dei bastoncelli maculari è compromessa. Il motivo per cui questa malattia colpisce principalmente la fovea senza causare una disfunzione conica più estesa è sconosciuto.

OMD (tipo tipico)

Esame del fondo oculare: normale

Risultati OCT : EZ sfocato, IZ scomparso

Modalità di trasmissione : Principalmente autosomica dominante

Acuità visiva : Lento declino

Maculopatia RP1L1

Risultati del fundus : Lesioni vitelliformi o atrofia geografica

Risultati OCT : Ispessimento EZ/IZ, depositi sottoretinici

Modalità di trasmissione : Dominante o recessiva

Decorso : Alternanza di aumento e diminuzione

Lo spettro fenotipico delle mutazioni RP1L1 è ampio. Oltre alla tipica OMD (fundus normale), sono stati riportati fenotipi con evidenti anomalie del fundus, come lesioni vitelliformi e atrofia geografica, denominati maculopatia RP1L1²⁾.

Amato & Yang (2025) hanno seguito per 5 anni un bambino di 8 anni con mutazione omozigote RP1L1 (c.831del) e hanno osservato una progressione dall’ispessimento EZ/IZ a lesioni vitelliformi con parziale riassorbimento²⁾. A 13 anni, la BCVA era buona (20/20), ma la microperimetria ha mostrato una lieve riduzione della funzione maculare.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: Si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Potenziale della terapia genica

L’OMD è considerata un potenziale bersaglio per la terapia genica in futuro. A differenza di molte altre degenerazioni retiniche ereditarie, i pazienti con OMD sviluppano spesso la malattia in età adulta, senza ambliopia, con una progressione lenta e prevedibile. Per questo motivo si ritiene che vi sia un’ampia finestra per l’intervento terapeutico¹⁾.

Tuttavia, la rarità della malattia e la mancata completa comprensione della funzione del gene RP1L1 rappresentano sfide significative per lo sviluppo di una terapia genica¹⁾.

Espansione dello spettro fenotipico

Negli ultimi anni è stato riportato che il fenotipo causato dalle mutazioni di RP1L1 si sta espandendo oltre il tradizionale ambito dell’OMD²⁾. L’esistenza di fenotipi che non rientrano nella definizione classica di OMD, come lesioni vitelliformi e atrofia geografica, complica ulteriormente la comprensione della funzione di RP1L1 e dei meccanismi della malattia.

È stato anche suggerito che il mutational load (carico di mutazioni in più geni) possa essere coinvolto nella penetranza incompleta e nella variabilità dell’età di insorgenza²⁾. In futuro, studi su larga scala di correlazione genotipo-fenotipo dovrebbero migliorare l’accuratezza della prognosi.

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8. Riferimenti

1. Zabek O, Lamprakis I, Rickmann A, et al. Rare occult macular dystrophy with a pathogenic variant in the RP1L1 gene in a patient of Swiss descent. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101527.
2. Amato A, Yang P. Evolution of vitelliform maculopathy in a pediatric patient with a homozygous RP1L1 variant. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102305.
3. Toland A. Case Report: Occult Macular Dystrophy. Optom Vis Sci. 2022;99(4):405-412. PMID: 35001063.