Оккультная макулярная дистрофия

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Оккультная макулярная дистрофия (ОМД) — это наследственная макулярная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующим снижением центрального зрения при нормальном глазном дне.
• Также называется болезнью Мияке, впервые описана Мияке в 1989 году.
• Основной ген-возбудитель — RP1L1, наиболее частый тип наследования — аутосомно-доминантный.
• Обычное исследование глазного дна, флуоресцентная ангиография и полнопольная электроретинография в норме, поэтому заболевание легко пропустить.
• Ключом к диагностике является локальная макулярная электроретинография или мультифокальная электроретинография (mfERG), выявляющая снижение ответа макулы.
• В настоящее время эффективного лечения не существует; основное внимание уделяется помощи при слабом зрении.
• Снижение зрения прогрессирует медленно в течение 10–15 лет и редко приводит к тяжелой зрительной недостаточности.

1. Что такое оккультная макулярная дистрофия?

Оккультная макулярная дистрофия (occult macular dystrophy; OMD) — это наследственная макулярная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующим снижением центрального зрения при нормальном глазном дне. Впервые описана Мияке в 1989 году и также называется болезнью Мияке.

В качестве гена-возбудителя идентифицирован ген RP1L1 (retinitis pigmentosa 1-like 1). Наиболее частый тип наследования — аутосомно-доминантный, но также описаны аутосомно-рецессивные и спорадические случаи. Мутации RP1L1 характеризуются неполной пенетрантностью¹⁾. Только у около 50% пациентов выявляется обнаруживаемая генетическая причина.

Наиболее распространенная мутация — c.133C>T (p.Arg45Trp). Возраст начала варьирует от 10 до 70 лет, в среднем 25–30 лет¹⁾. Традиционно считалось, что заболевание чаще встречается у пациентов восточноазиатского происхождения, но также имеются сообщения о швейцарцах и немцах, что указывает на возможную недооценку у других этнических групп¹⁾.

Она относится к макулярным дистрофиям, наряду с вителлиформной макулярной дистрофией (болезнь Беста), болезнью Штаргардта и центральной ареолярной хориоидальной дистрофией.

Q Являются ли болезнь Мияке и оккультная макулярная дистрофия одним и тем же заболеванием?

A

Это одно и то же заболевание. Оно также называется болезнью Мияке по имени первооткрывателя. Аутосомно-доминантная OMD, вызванная мутациями гена RP1L1, особенно называется RP1L1-ассоциированной OMD (болезнь Мияке).

2. Основные симптомы и клинические находки

Субъективные симптомы

Основным симптомом является двустороннее медленное снижение остроты зрения. Скорость прогрессирования сильно варьирует от человека к человеку.

• Снижение остроты зрения : На момент первого обращения корригированная острота зрения часто составляет от 0,1 до 0,5 на оба глаза. В крупнейшей серии случаев средняя острота зрения составляла 20/80 (эквивалент 0,25).
• Центральная скотома и метаморфопсия : Исследование поля зрения показывает снижение центральной чувствительности. Может также наблюдаться искажение (метаморфопсия). Однако динамическая периметрия может не выявить аномалий.
• Светобоязнь (фотофобия) : Около 50% пациентов испытывают светобоязнь в течение заболевания, но лишь немногие сообщают о ней при первом визите.
• Отсутствие куриной слепоты : Периферическая функция сетчатки сохраняется, поэтому нарушений зрения в темноте нет. Это важный дифференциальный признак с пигментным ретинитом.

Клинические находки

Как следует из названия заболевания, обычное исследование глазного дна не выявляет аномалий.

• Исследование глазного дна : Офтальмоскопически совершенно нормально. Однако при некоторых специфических мутациях RP1L1 могут наблюдаться легкие гранулярные изменения ПЭС в макулярной области¹⁾.
• Флюоресцентная ангиография (ФА) : Обычно в норме.
• Аутофлюоресценция глазного дна (АФ) : В большинстве случаев в норме, но может наблюдаться легкая гиперфлюоресценция в фовеа.
• ОКТ : Играет важную роль в диагностике. В фовеа отмечаются нечеткость или прерывистость эллипсоидной зоны (EZ) и исчезновение зоны интердигитации (IZ). В тяжелых случаях может наблюдаться истончение наружного ядерного слоя (ONL), но пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) сохраняется. У некоторых пациентов EZ может выглядеть утолщенной и куполообразной.

В исследовании Nakamura et al. были предложены три клинические стадии на основе структуры фоторецепторов на ОКТ.

Zabek et al. (2022) сообщили о случае ОМД у 34-летнего швейцарца¹⁾. BCVA составила 20/125 на правом глазу и 20/160 на левом. На ОКТ выявлены прерывистость EZ и истончение ONL, в то время как АФ была почти нормальной с легкой крапчатостью.

Концепция RP1L1-макулопатии

Когда ОМД прогрессирует и на глазном дне появляются явные макулярные изменения (такие как вителлиформные поражения или географическая атрофия), это иногда называют «RP1L1-макулопатией» (RP1L1 maculopathy)²⁾. Этот термин относится к фенотипу, который больше не является «оккультным (скрытым)».

3. Причины и факторы риска

Основной причиной ОМД является мутация в гене RP1L1.

• Тип наследования: Наиболее часто встречается аутосомно-доминантное наследование. Также описаны аутосомно-рецессивные и спорадические случаи.
• Основная мутация: Наиболее распространена мутация c.133C>T (p.Arg45Trp).
• Неполная пенетрантность: В одной и той же семье некоторые носители мутации могут быть бессимптомными¹⁾.
• Частота выявления генетических причин: Только у около 50% пациентов с ОМД выявляется идентифицируемая генетическая причина.

Ген RP1L1 кодирует компонент аксонемы наружного сегмента фоторецепторов (центральная структура реснички) и, как полагают, участвует в поддержании структуры и функции наружного сегмента²⁾. RP1L1 экспрессируется как в палочках, так и в колбочках.

Мутации RP1L1, помимо ОМД, также связаны с аутосомно-рецессивным пигментным ретинитом и дистрофией колбочек²⁾.

Профилактика и ежедневный уход

Поскольку ОМД является наследственным заболеванием, его профилактика с помощью образа жизни затруднительна. При необъяснимом снижении зрения следует как можно раньше обратиться к офтальмологу. При наличии семейного анамнеза рассмотрите возможность генетического консультирования. Из-за аутосомно-доминантного наследования (неполная пенетрантность) некоторые члены семьи, являющиеся носителями мутации, могут не заболеть. Рекомендуется обсудить генетический риск для следующего поколения с генетическим консультантом.

Q Может ли генетический тест не выявить мутацию?

A

Только у около 50% пациентов с ОМД обнаруживается генетическая мутация. Возможно существование других, еще не идентифицированных генов-причин, помимо RP1L1. Важно подтвердить диагноз с помощью комбинации клинических данных и электрофизиологических исследований.

4. Диагностика и методы обследования

ОМД трудно диагностировать, поскольку стандартные офтальмологические обследования часто не выявляют аномалий. При необъяснимом двустороннем снижении зрения следует заподозрить это заболевание.

Характеристики основных методов обследования приведены ниже.

Метод исследования	Результаты ОМД	Диагностическое значение
Полноценная электроретинограмма	Полностью нормальная	Полезна для исключения
Локальная электроретинограмма / mfERG	Выраженное снижение макулярного ответа	Ключ к диагнозу
ОКТ	EZ нечеткий, IZ исчез	Полезна для структурной оценки

• Полноценная электроретинограмма: Ответы палочек и колбочек в норме. Поскольку функция периферических колбочек и палочек сохранена, только по полноценной ЭРГ это заболевание выявить невозможно. Эта «нормальная полноценная ЭРГ» является главной особенностью данного заболевания и служит основанием для исключения обширных заболеваний сетчатки, таких как пигментный ретинит.
• Локальная макулярная электроретинограмма / мультифокальная ЭРГ (mfERG): Это ключевое исследование для диагностики данного заболевания. Только макулярный ответ значительно снижен. mfERG позволяет выделить три функциональных фенотипа: парафовеолярная дисфункция, равномерная центральная дисфункция и обширная дисфункция. Расхождение между нормальной полноценной ЭРГ и аномальной mfERG необходимо для окончательного диагноза.
• ОКТ: Спектральная ОКТ выявляет нечеткость/прерывистость EZ и исчезновение IZ. В тяжелых случаях наблюдается истончение ONL.
• Исследование поля зрения: может выявить снижение центральной чувствительности, но оно незначительно; при динамической периметрии может не быть отклонений.
• Офтальмоскопия и флюоресцентная ангиография: полностью нормальны.
• Генетическое тестирование: выявление мутаций RP1L1 полезно для подтверждения диагноза. Однако мутации обнаруживаются только примерно у 50% пациентов.

Дифференциальная диагностика

У пациентов с нормальным глазным дном и снижением остроты зрения необходимо дифференцировать следующие состояния:

• Колбочковая дистрофия: отличается выраженной светобоязнью и нарушениями цветового зрения; на общей электроретинограмме снижена реакция колбочек.
• Ранняя ABCA4-ассоциированная ретинопатия (болезнь Штаргардта): часто выявляются аномалии при аутофлюоресценции глазного дна или флюоресцентной ангиографии (например, темная сосудистая оболочка).
• Оптическая нейропатия: дифференцируется по аномалиям зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) или наличию относительного афферентного зрачкового дефекта (ОАЗД).
• Амблиопия: определяется на основании анамнеза и истории зрительного развития.
• Психогенное нарушение зрения: исключается, если электрофизиологические исследования объективно доказывают снижение функции сетчатки. Сочетание нормальной общей ЭРГ и патологической мультифокальной ЭРГ является решающим в дифференциальной диагностике.
• Ранняя болезнь Беста (вителлиформная макулярная дистрофия): аномалия электроокулограммы (ЭОГ) является дифференциальным признаком. При ОМД ЭОГ нормальна.
• Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ): дифференцируется по наличию просачивания флюоресцеина на ангиографии.

Q Почему при обычном осмотре глазного дна не обнаруживается аномалий?

A

При ОМД функциональное нарушение фоторецепторов (особенно колбочек) ограничено макулой и на начальных стадиях не сопровождается структурными изменениями, видимыми при офтальмоскопии. ОКТ может выявить тонкие аномалии наружных слоев, а электрофизиологические исследования объективно доказывают снижение макулярной функции.

5. Стандартное лечение

В настоящее время не существует эффективного лечения ОМД.

Основой лечения является реабилитация слабовидящих, включающая следующие мероприятия.

• Назначение вспомогательных средств для зрения: назначение луп и увеличительных стекол для слабовидящих.
• Генетическое консультирование: поскольку наследование часто аутосомно-доминантное, важно предоставить информацию семье и провести генетическую консультацию.
• Регулярное наблюдение: мониторинг функциональных и структурных изменений с помощью ОКТ и mfERG.

Меры предосторожности при лечении

• На данный момент не существует доказательной медикаментозной или хирургической терапии ОМД.
• При ошибочном диагнозе других макулярных заболеваний могут проводиться ненужные вмешательства (например, инъекции анти-VEGF). Точная диагностика важна.

Q Насколько может снизиться зрение?

A

У многих пациентов зрение медленно снижается в течение 10–15 лет, а затем стабилизируется. Тяжелое нарушение зрения встречается редко, и многие пациенты сохраняют остроту зрения не менее 0,1 хотя бы на одном глазу даже в пожилом возрасте.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Ген RP1L1 кодирует компонент аксонемы (центральной структуры реснички) наружного сегмента фоторецепторов²⁾. Точная функция не выяснена, но предполагается, что он участвует в поддержании структуры и функции наружного сегмента фоторецепторов.

На ранних стадиях или при легких формах первыми поражаются колбочки. В запущенных случаях также страдает функция палочек макулы. Почему это заболевание в основном поражает фовеа, не вызывая более обширной дисфункции колбочек, неизвестно.

ОМД (типичный тип)

Офтальмоскопия: норма

Данные ОКТ : EZ нечеткий, IZ исчез

Тип наследования : В основном аутосомно-доминантный

Острота зрения : Медленное снижение

RP1L1-макулопатия

Данные глазного дна : Вителлиформные поражения или географическая атрофия

Данные ОКТ : Утолщение EZ/IZ, субретинальные отложения

Тип наследования : Доминантный или рецессивный

Течение : Повторяющееся увеличение и уменьшение

Фенотипический спектр мутаций RP1L1 широк. Помимо типичной OMD (нормальное глазное дно), были описаны фенотипы с явными аномалиями глазного дна, такие как вителлиформные поражения и географическая атрофия, под названием RP1L1-макулопатия²⁾.

Amato & Yang (2025) наблюдали 8-летнего мальчика с гомозиготной мутацией RP1L1 (c.831del) в течение 5 лет и отметили прогрессирование от утолщения EZ/IZ до вителлиформных поражений с частичным рассасыванием²⁾. В возрасте 13 лет BCVA составляла 20/20, но микропериметрия выявила легкое снижение макулярной функции.

---

7. Последние исследования и перспективы (отчеты исследовательской стадии)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Потенциал генной терапии

OMD рассматривается как потенциальная мишень для генной терапии в будущем. В отличие от многих других наследственных дистрофий сетчатки, пациенты с OMD часто заболевают во взрослом возрасте, без амблиопии, с медленным и предсказуемым прогрессированием. Считается, что это обеспечивает широкое окно для терапевтического вмешательства¹⁾.

Однако редкость заболевания и недостаточная изученность функции гена RP1L1 являются серьезными проблемами для разработки генной терапии¹⁾.

Расширение фенотипического спектра

В последние годы сообщается, что фенотип, вызванный мутациями RP1L1, выходит за рамки традиционной OMD²⁾. Наличие фенотипов, не соответствующих классическому определению OMD, таких как вителлиформные поражения и географическая атрофия, еще больше усложняет понимание функции RP1L1 и механизмов заболевания.

Также высказывается предположение, что mutational load (нагрузка мутаций в нескольких генах) может быть вовлечена в неполную пенетрантность и вариабельность возраста начала заболевания²⁾. В будущем ожидается, что крупномасштабные исследования корреляции генотип-фенотип повысят точность прогнозирования.

---

8. Ссылки

1. Zabek O, Lamprakis I, Rickmann A, et al. Rare occult macular dystrophy with a pathogenic variant in the RP1L1 gene in a patient of Swiss descent. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101527.
2. Amato A, Yang P. Evolution of vitelliform maculopathy in a pediatric patient with a homozygous RP1L1 variant. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102305.
3. Toland A. Case Report: Occult Macular Dystrophy. Optom Vis Sci. 2022;99(4):405-412. PMID: 35001063.