Центральная ареолярная хориоидальная дистрофия

Ключевые моменты

Центральная ареолярная хориоидальная дистрофия (CACD) — это наследственное заболевание, вызывающее четко ограниченную хориоретинальную атрофию в области макулы.
Мутации в гене PRPH2 (17p13) являются наиболее частой причиной, при этом преобладает аутосомно-доминантный тип наследования.
Заболевание чаще всего начинается в возрасте 20–50 лет, и при прогрессировании центральное зрение значительно нарушается.
Заболевание классифицируется на 4 стадии; на 4-й стадии полная атрофия макулы приводит к тяжелой потере зрения.
В настоящее время не существует установленного лечения; основными методами являются реабилитация слабовидящих и генетическое консультирование.
Исследования генной терапии продвигаются, и она рассматривается как перспективный метод лечения в будущем.

1. Что такое центральная ареолярная хориоидальная дистрофия?

Центральная ареолярная хориоидальная дистрофия (Central Areolar Choroidal Dystrophy; CACD) — это наследственная макулярная дистрофия, характеризующаяся четко очерченной атрофией хориоидеи и сетчатки в области макулы. Частота встречаемости низкая (около 1 на 100 000 человек), и она относится к редким заболеваниям.

Заболевание чаще всего начинается в возрасте 20–50 лет. Тип наследования преимущественно аутосомно-доминантный (АД), но также описаны аутосомно-рецессивные (АР) и спорадические случаи.

Наиболее частым причинным геном является PRPH2 (хромосома 17p13), кодирующий белок периферин-2. Периферин-2 необходим для формирования и стабильности дисков наружных сегментов фоторецепторов. Гаплонедостаточность (потеря функции одного аллеля) считается основным механизмом развития заболевания.

CACD имеет фенотипическое сходство с заболеваниями, вызванными мутациями гена ABCA4 (например, болезнь Штаргардта)¹⁾, и генетическое тестирование важно для дифференциальной диагностики. Системные осложнения не описаны.

Q В чем отличие от возрастной макулярной дегенерации (ВМД)?

ВМД обычно возникает после 60 лет и часто сопровождается друзами или экссудативными изменениями. CACD чаще возникает в молодом и среднем возрасте, характеризуется четко очерченными атрофическими очагами и не сопровождается друзами. Подтверждение мутации PRPH2 при генетическом тестировании позволяет диагностировать CACD.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Основным симптомом является двусторонняя центральная скотома (затруднение зрения в центре). Снижение остроты зрения может возникать рано, но иногда относительно хорошее зрение сохраняется до поздних стадий.

Центральная скотома : дефект центрального поля зрения. Затрудняет чтение и выполнение мелкой работы.
Снижение остроты зрения : прогрессирует в зависимости от стадии. На 4-й стадии наступает тяжелое нарушение зрения.
Аномалия цветового зрения : может возникнуть нарушение цветоощущения по сине-желтому типу.
Светобоязнь (чувствительность к свету) : отмечается у некоторых пациентов.

Клинические находки

На обоих глазах наблюдаются симметричные макулярные поражения, которые классифицируются на 4 стадии. Зрительный нерв, сосуды сетчатки и периферическая сетчатка сохранены. Размер атрофической зоны обычно составляет 2–4 диаметра диска зрительного нерва (DD).

Стадия 1

Парафовеолярные изменения РПЭ : появляются точечные или пятнистые изменения пигментации ретинального пигментного эпителия (РПЭ).

Острота зрения и субъективные симптомы : чаще всего остаются нормальными.

Стадия 2

Гипопигментированная атрофия с нечеткими границами : за пределами фовеа появляется бледная зона атрофии.

Расширение изменений РПЭ : наблюдается атрофия с еще нечеткими границами.

Стадия 3

Атрофия РПЭ с четкими границами : за пределами фовеа формируется хорошо очерченная зона атрофии.

Сохранение фовеа : на этой стадии фовеа остается интактной, и острота зрения относительно сохранена.

Стадия 4

Полная атрофия, включающая фовеа: область атрофии распространяется на всю макулу, включая фовеа.

Тяжелое нарушение зрения: обширная потеря хориокапилляров, фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки приводит к значительному снижению остроты зрения.

Q Как быстро прогрессирует заболевание?

Скорость прогрессирования сильно варьирует у разных людей. Обычно течение медленное, и в некоторых случаях до достижения 4-й стадии могут пройти десятилетия. Однако скорость прогрессирования может различаться в зависимости от генотипа, поэтому регулярное офтальмологическое обследование необходимо. Мультифокальная электроретинография, подробно описанная в разделе «Диагностика и методы обследования», является показателем раннего прогрессирования.

3. Причины и факторы риска

Основной причиной CACD является мутация в гене PRPH2. PRPH2 кодирует периферин-2, который участвует в формировании и стабилизации дисков наружных сегментов фоторецепторов. Мутации препятствуют поддержанию нормальной структуры наружных сегментов фоторецепторов.

Поскольку наследование аутосомно-доминантное (АД), вероятность передачи мутантного гена от родителя ребенку составляет 50%. При наличии семейного анамнеза заболевания рекомендуется обратиться за медико-генетическим консультированием.

На данный момент приобретенные факторы риска или факторы образа жизни, способствующие возникновению или прогрессированию заболевания, четко не идентифицированы.

Q Почему необходимо медико-генетическое консультирование?

CACD наследуется преимущественно аутосомно-доминантно, и генетический риск для детей пациента составляет 50%. Выявление мутации с помощью генетического теста позволяет поставить окончательный диагноз и провести семейный скрининг. Кроме того, поскольку в будущем возможна генная терапия, важно документировать мутацию.

4. Диагностика и методы обследования

Изображение центральной ареолярной хориоидальной дистрофии

Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.

Цветная фотография глазного дна и аутофлуоресценция глазного дна пациента 2. A, B, Цветная фотография глазного дна пациента 2. Обратите внимание на циркулярные перифовеальные участки атрофии и прилегающие бледные отложения. C, D, Аутофлуоресценция глазного дна того же пациента показала снижение сигнала аутофлуоресценции внутри атрофических участков и повышение сигнала в областях, соответствующих отложениям, которые окружали как макулу, так и диск зрительного нерва.

Исследование глазного дна

С помощью щелевой лампы и офтальмоскопа подтверждается наличие четко очерченной зоны атрофии в макуле. Оценивается обнажение хориоидальных сосудов и наличие пигментных отложений.

Основные результаты обследования

Результаты каждого исследования различаются в зависимости от стадии заболевания. В таблице ниже представлены характерные признаки по стадиям.

Исследование	Ранние признаки	Признаки прогрессирующей стадии
FAF (аутофлуоресценция глазного дна)	Гиперфлуоресценция	Исчезновение флуоресценции (зона атрофии)
FA (флуоресцентная ангиография)	Парафовеолярная гиперфлуоресценция	Просвечивающее заполнение зоны атрофии
OCT	Утолщение POS-RPE	Исчезновение наружных слоев (фоторецепторов, RPE)

Аутофлуоресценция глазного дна (FAF) : На ранней стадии наблюдается гиперфлуоресценция, отражающая накопление липофусцина в ПЭС; при завершении атрофии зона становится нефлуоресцирующей.
Флуоресцентная ангиография (FA) : На ранней стадии парафовеолярная гиперфлуоресценция, на поздней стадии — просвечивание хориоидальной флуоресценции из-за дефекта окна в зоне атрофии.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : На ранней стадии утолщение наружных сегментов фоторецепторов (POS) и ПЭС; на поздней стадии — исчезновение наружного ядерного слоя (ONL), фоторецепторов и ПЭС. Иногда наблюдаются розеточные структуры.
Электроретинограмма (ЭРГ) : Характерны снижение амплитуды b-волны колбочковой системы и удлинение латентности.
Мультифокальная электроретинограмма (mfЭРГ) : Снижение центральной амплитуды компонента K1 (первый ответ). Снижение амплитуды может наблюдаться и в парафовеолярной области за пределами зоны атрофии, что указывает на распространение поражения за пределы клинической атрофии.
Генетическое тестирование : Идентификация мутации PRPH2 полезна для окончательного диагноза. Распространение полного экзомного секвенирования (WES) повысило частоту выявления.

Дифференциальная диагностика

Важно дифференцировать заболевания, проявляющиеся сходной макулярной атрофией.

Дифференцируемое заболевание	Ключевые моменты дифференциации
Атрофическая ВМД	Друзы, нерегулярные границы, позднее начало
Болезнь Штаргардта	Темная хориоидея, мутация ABCA4
Колбочковая дистрофия	Резкое снижение колбочкового ответа на ЭРГ, светобоязнь как основной симптом

5. Стандартные методы лечения

В настоящее время не существует установленного лечения CACD. Лечение направлено на контроль симптомов и поддержание качества жизни.

Реабилитация слабовидящих

Увеличительные стекла и светозащитные очки : Назначение вспомогательных средств для максимального использования остаточного зрения.

Профессиональное и бытовое обучение : Помощь в освоении навыков повседневной жизни с учетом нарушений зрения.

Генетическое консультирование

Информирование семьи : Объяснение аутосомно-доминантного наследования (50% риск передачи).

Генетическое тестирование : Выявление мутаций важно для окончательного диагноза и будущих вариантов лечения.

Генная терапия (исследовательская стадия)

Будущий кандидат на лечение : Исследования генной заместительной терапии, нацеленной на мутации PRPH2, продвигаются.

Текущее состояние : На данный момент она еще не доступна в качестве стандартного медицинского лечения.

Q Будет ли доступна генная терапия в будущем?

Исследования генной терапии наследственных заболеваний сетчатки, включая те, которые связаны с PRPH2, ускоряются во всем мире. В Великобритании в 2014 году было проведено испытание генной терапии хориоидеремии, и изучается ее применение при заболеваниях, вызванных мутациями PRPH2. Однако в настоящее время она еще не установлена как стандартное лечение и находится на стадии исследований.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Гистопатология

В зонах атрофии исчезают хориокапилляры, пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и фоторецепторы (палочки и колбочки). Количество клеток в наружном зернистом слое (НЗС) значительно уменьшается, и наружная пограничная мембрана (НПМ) вступает в прямой контакт с мембраной Бруха. Средние и крупные сосуды хориоидеи сохраняются в течение длительного времени даже на поздних стадиях заболевания.

Молекулярная функция PRPH2 и механизм заболевания

Периферин-2 локализуется на краю (область ободка) дисков наружных сегментов фоторецепторов и играет важную роль в формировании, стабилизации и поддержании кривизны края дисков.

Гаплонедостаточность PRPH2 (потеря одной функциональной копии) нарушает нормальное формирование морфологии наружного сегмента. Структурный распад наружного сегмента приводит к апоптозу фоторецепторов, вызывая вторичную атрофию ПЭС и хориокапилляров.

Предполагается, что PRPH2 выполняет разные функции в палочках и колбочках. На модели мышей с нокаутом PRPH2 было сообщено, что синие колбочки дегенерируют медленнее, чем другие колбочки. Считается, что это различие между палочками и колбочками способствует разнообразию клинических фенотипов заболевания.

Мультифокальная электроретинография (mfERG) выявляет снижение функции даже в парафовеолярной области за пределами зоны атрофии, видимой при осмотре глазного дна. Это указывает на то, что поражения CACD распространяются шире, чем клинически видимая атрофия.

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательской стадии)

Генная терапия

Исследования генной заместительной терапии и редактирования генов при наследственных заболеваниях сетчатки, включая мутации PRPH2, активно ведутся во всем мире. При родственном заболевании (хороидеремия) в 2014 году в Великобритании было проведено первое клиническое испытание генной терапии.

Анализ патогенности каждой мутации становится все более точным с развитием геномной медицины. Распространение полного секвенирования экзома (WES) значительно повысило точность диагностики ¹⁾, позволяя выявлять мутации у большего числа пациентов.

Выяснение функциональных различий PRPH2 между палочками и колбочками

На молекулярном уровне все больше понимается, что PRPH2 выполняет разные функциональные роли в палочках и колбочках. Это знание важно для объяснения фенотипического разнообразия (дегенерация с преобладанием палочек или колбочек) и может повлиять на выбор будущих терапевтических мишеней.

8. Ссылки

Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.