จอประสาทตาเสื่อมชนิดเซนทรัลอารีโอลาร์คอรอยด์ดิสโทรฟี

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดเซ็นทรัลอารีโอลาร์คอรอยดัล (CACD) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดการฝ่อของจอตาและคอรอยด์อย่างชัดเจนในบริเวณจอประสาทตาส่วนกลาง
การกลายพันธุ์ของยีน PRPH2 (17p13) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุด และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์เป็นรูปแบบหลัก
โรคมักเริ่มในช่วงอายุ 20–50 ปี และเมื่อดำเนินไป การมองเห็นส่วนกลางจะบกพร่องอย่างรุนแรง
โรคแบ่งเป็น 4 ระยะ ในระยะที่ 4 จะเกิดการฝ่อของจอประสาทตาทั้งหมด ทำให้การมองเห็นลดลงอย่างรุนแรง
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่ชัดเจน การดูแลหลักคือการฟื้นฟูสมรรถภาพการมองเห็นเลือนรางและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม
การวิจัยด้านยีนบำบัดกำลังดำเนินไป และคาดหวังว่าจะเป็นการรักษาในอนาคต

1. โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดวงแหวนกลางคืออะไร?

โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดวงแหวนกลาง (Central Areolar Choroidal Dystrophy; CACD) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ทำให้เกิดการฝ่อของจอตาและคอรอยด์อย่างชัดเจนบริเวณจุดรับภาพ อุบัติการณ์ต่ำ (ประมาณ 1 ใน 100,000 คน) และจัดเป็นโรคหายาก

โรคมักเริ่มในช่วงอายุ 20–50 ปี รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมส่วนใหญ่เป็นแบบ autosomal dominant (AD) แต่ก็มีรายงานแบบ autosomal recessive (AR) และแบบประปราย

ยีนที่พบบ่อยที่สุดคือ PRPH2 (โครโมโซม 17p13) ซึ่งสร้างโปรตีน peripherin-2 โปรตีนนี้จำเป็นต่อการสร้างและคงสภาพของแผ่นจานส่วนนอกของเซลล์รับแสง การขาด haploinsufficiency (การสูญเสียการทำงานของอัลลีลหนึ่ง) ถือเป็นกลไกหลัก

CACD มีลักษณะฟีโนไทป์คล้ายกับโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 (เช่น โรค Stargardt) ¹⁾ ดังนั้นการตรวจยีนจึงสำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค ไม่มีรายงานภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย

Q แตกต่างจากจอประสาทตาเสื่อมตามอายุ (AMD) อย่างไร?

AMD มักเริ่มหลังอายุ 60 ปี และมักมี drusen และการเปลี่ยนแปลงแบบ exudative CACD เริ่มตั้งแต่อายุน้อยถึงวัยกลางคน มีการฝ่อชัดเจนโดยไม่มี drusen หากตรวจพบการกลายพันธุ์ของ PRPH2 จากการตรวจยีน ก็สามารถวินิจฉัย CACD ได้

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

อาการหลักคือจุดบอดกลางตาทั้งสองข้าง (มองเห็นส่วนกลางได้ยาก) การมองเห็นลดลงอาจเกิดขึ้นเร็ว แต่ในบางกรณีการมองเห็นยังค่อนข้างดีจนถึงระยะท้าย

จุดบอดกลาง: ความบกพร่องของลานสายตาส่วนกลาง ทำให้การอ่านหนังสือและงานที่ต้องใช้รายละเอียดทำได้ยาก
การมองเห็นลดลง: ดำเนินไปตามระยะของโรค ในระยะที่ 4 นำไปสู่ความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรง
ความผิดปกติของการมองเห็นสี: อาจเกิดความผิดปกติของการมองเห็นสีน้ำเงิน-เหลือง
กลัวแสง (อาการไวต่อแสง): พบในผู้ป่วยบางราย

อาการแสดงทางคลินิก

รอยโรคที่จอประสาทตาสมมาตรทั้งสองข้าง แบ่งระยะเป็น 4 ระยะ เส้นประสาทตา หลอดเลือดจอประสาทตา และจอประสาทตาส่วนปลายยังคงปกติ ขนาดของบริเวณฝ่อประมาณ 2-4 เท่าของเส้นผ่านศูนย์กลางของหัวประสาทตา (DD)

ระยะที่ 1

การเปลี่ยนแปลงของ RPE รอบรอยบุ๋มจอตา: การเปลี่ยนแปลงของเม็ดสีแบบจุดหรือปื้นในเยื่อบุผิวเม็ดสีจอตา (RPE)

การมองเห็นและอาการที่ผู้ป่วยรับรู้: มักเป็นปกติ

ระยะที่ 2

รอยฝ่อสีจางขอบเขตไม่ชัดเจน: บริเวณฝ่อสีซีดปรากฏขึ้นนอกรอยบุ๋มจอตา

การขยายตัวของการเปลี่ยนแปลง RPE: พบรอยฝ่อที่ขอบเขตยังไม่ชัดเจน

ระยะที่ 3

รอยฝ่อของ RPE ขอบเขตชัดเจน: บริเวณฝ่อที่มีขอบเขตชัดเจนก่อตัวขึ้นนอกรอยบุ๋มจอตา

การคงไว้ของรอยบุ๋มจอตา: ในระยะนี้ รอยบุ๋มจอตา (fovea) ยังคงอยู่ การมองเห็นค่อนข้างคงที่

ระยะที่ 4

ฝ่อสมบูรณ์ที่รวมรอยบุ๋มจอตา (fovea): บริเวณฝ่อขยายครอบคลุมรอยบุ๋มจอตาและจอประสาทตาทั้งหมด

ความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรง: การสูญเสียหลอดเลือดฝอยคอรอยด์ เซลล์รับแสง และ RPE อย่างกว้างขวางทำให้การมองเห็นลดลงอย่างมาก

Q ระยะของโรคดำเนินไปเร็วแค่ไหน?

ความเร็วในการดำเนินโรคแตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล โดยทั่วไปแล้วจะเป็นไปอย่างช้าๆ และบางรายอาจใช้เวลาหลายสิบปีกว่าจะถึงระยะที่ 4 อย่างไรก็ตาม อัตราการดำเนินโรคอาจแตกต่างกันตามจีโนไทป์ และการประเมินทางจักษุวิทยาเป็นระยะเป็นสิ่งจำเป็น mfERG ซึ่งอธิบายโดยละเอียดในหัวข้อ «การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ» เป็นตัวบ่งชี้การดำเนินโรคในระยะแรก

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุหลักของ CACD คือการกลายพันธุ์ในยีน PRPH2 ยีน PRPH2 เข้ารหัสโปรตีนเพอริเฟอริน-2 ซึ่งทำหน้าที่ในการสร้างและทำให้แผ่นดิสก์ของส่วนนอกเซลล์รับแสงคงที่ การกลายพันธุ์ขัดขวางการรักษาโครงสร้างส่วนนอกของเซลล์รับแสงตามปกติ

เนื่องจากเป็นพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ (AD) ความน่าจะเป็นในการถ่ายทอดยีนกลายพันธุ์จากพ่อแม่สู่ลูกคือ 50% หากมีประวัติครอบครัว แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม

ปัจจัยเสี่ยงที่ได้มาหรือปัจจัยการดำเนินชีวิตที่เร่งการเริ่มต้นหรือการดำเนินโรคยังไม่ถูกระบุอย่างชัดเจนในปัจจุบัน

ปัจจุบันยังไม่มีวิธีการที่พิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันการเริ่มต้นหรือการดำเนินโรคโดยการเปลี่ยนวิถีชีวิต อย่างไรก็ตาม การติดตามผลกับจักษุแพทย์เป็นประจำและการพิจารณาคำปรึกษาทางพันธุกรรมสำหรับครอบครัวเป็นสิ่งสำคัญ เรายังแนะนำให้สวมแว่นกันแดดเพื่อป้องกันรังสียูวีทุกวัน

Q เหตุใดจึงต้องมีการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม?

CACD ส่วนใหญ่เป็นพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ และความเสี่ยงในการถ่ายทอดสู่บุตรของผู้ป่วยสูงถึง 50% การกลายพันธุ์สามารถระบุได้โดยการตรวจทางพันธุกรรม ทำให้สามารถวินิจฉัยที่แน่นอนและคัดกรองครอบครัวได้ นอกจากนี้ เนื่องจากอาจเป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยยีนในอนาคต การบันทึกการกลายพันธุ์จึงมีความสำคัญ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.

ภาพถ่ายสีจอตาและการเรืองแสงอัตโนมัติของจอตาของผู้ป่วยรายที่ 2 A, B: ภาพถ่ายสีจอตาของผู้ป่วยรายที่ 2 สังเกตจุดฝ่อรอบรอยบุ๋มจอตาเป็นวงและคราบสีซีดที่อยู่ติดกัน C, D: การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตาของผู้ป่วยรายเดียวกันแสดงสัญญาณการเรืองแสงอัตโนมัติที่ลดลงภายในบริเวณฝ่อ และสัญญาณเพิ่มขึ้นในบริเวณที่ตรงกับคราบ ซึ่งล้อมรอบทั้งจุดภาพชัดและจานประสาทตา

การตรวจอวัยวะภายในลูกตา (Fundus Examination)

ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit-lamp) และจักษุแพทย์ (ophthalmoscope) ยืนยันบริเวณฝ่อที่ชัดเจนในจอประสาทตาส่วนกลาง (macula) ประเมินการเปิดเผยของหลอดเลือดคอรอยด์หรือการมีเม็ดสี

ผลการตรวจที่สำคัญ

ผลการตรวจแต่ละอย่างแตกต่างกันไปตามระยะของโรค ตารางด้านล่างแสดงผลการตรวจที่มีลักษณะเฉพาะตามระยะ

การตรวจ	ผลการตรวจระยะแรก	ผลการตรวจระยะลุกลาม
FAF (การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา)	การเรืองแสงมากเกินไป	การสูญเสียการเรืองแสง (บริเวณฝ่อ)
FA (การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน)	การเรืองแสงมากเกินไปรอบรอยบุ๋มจอตา	การเติมเต็มแบบโปร่งแสงในบริเวณฝ่อ
OCT	ความหนาของ POS-RPE เพิ่มขึ้น	การสูญเสียชั้นนอก (เซลล์รับแสงและ RPE)

การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา (FAF): ในระยะแรก แสดงการเรืองแสงมากเกินไปซึ่งสะท้อนการสะสมของลิโปฟัสซินใน RPE และเมื่อฝ่อสมบูรณ์ จะกลายเป็นบริเวณที่สูญเสียการเรืองแสง
การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA): ในระยะแรก แสดงการเรืองแสงมากเกินไปบริเวณพาราฟอฟเวียล ในระยะลุกลาม จะเห็นการทะลุผ่านของฟลูออเรสซีนจากคอรอยด์เนื่องจากช่องหน้าต่างในบริเวณฝ่อ
การถ่ายภาพตัดขวางด้วยแสง (OCT): ในระยะแรก แสดงความหนาของส่วนนอกของเซลล์รับแสง (POS) และ RPE ในระยะลุกลาม แสดงการหายไปของชั้นนิวเคลียสชั้นนอก (ONL) เซลล์รับแสง และ RPE บางครั้งอาจพบโครงสร้างแบบดอกกุหลาบ (rosette)
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา (ERG): มีลักษณะเฉพาะคือแอมพลิจูดของคลื่น b ของระบบเซลล์รูปกรวยลดลง และระยะเวลาแฝงยาวขึ้น
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาหลายตำแหน่ง (mfERG): แอมพลิจูดขององค์ประกอบ K1 (การตอบสนองครั้งแรก) ลดลงที่จุดศูนย์กลาง นอกจากนี้ยังอาจพบแอมพลิจูดลดลงในบริเวณพาราฟอฟเวียลนอกเขตฝ่อ ซึ่งบ่งชี้ว่ารอยโรคขยายกว้างกว่าการฝ่อทางคลินิก
การตรวจทางพันธุกรรม: การระบุการกลายพันธุ์ของ PRPH2 มีประโยชน์ในการวินิจฉัยที่แน่นอน ด้วยความแพร่หลายของการหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES) อัตราการตรวจพบจึงดีขึ้น

การวินิจฉัยแยกโรค

สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างจากโรคที่มีจอประสาทตาฝ่อคล้ายกัน

โรคที่ต้องแยก	จุดที่ใช้แยก
จอประสาทตาเสื่อมตามอายุชนิดฝ่อ (AMD ชนิดฝ่อ)	ดรูเซน ขอบเขตไม่สม่ำเสมอ เกิดในวัยสูงอายุ
โรคสตาร์การ์ด	คอรอยด์มืด การกลายพันธุ์ของ ABCA4
โรคเซลล์รูปกรวยเสื่อม	การตอบสนองของเซลล์รูปกรวยใน ERG ลดลงอย่างมาก อาการหลักคือกลัวแสง

5. การรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่แน่ชัดสำหรับ CACD การรักษามุ่งเน้นการจัดการอาการและรักษาคุณภาพชีวิต

การฟื้นฟูสมรรถภาพสำหรับผู้มีสายตาเลือนราง

แว่นขยายและแว่นตากันแสง: จ่ายอุปกรณ์ช่วยเหลือเพื่อใช้ประโยชน์สูงสุดจากการมองเห็นที่เหลืออยู่

การฝึกอาชีพและการใช้ชีวิต: ช่วยเหลือในการเรียนรู้ทักษะชีวิตประจำวันที่ปรับให้เข้ากับความบกพร่องทางการมองเห็น

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

การให้ข้อมูลแก่ครอบครัว: อธิบายเกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ (ความเสี่ยงในการถ่ายทอด 50%)

การตรวจทางพันธุกรรม: การระบุการกลายพันธุ์มีความสำคัญต่อการวินิจฉัยที่แน่นอนและทางเลือกการรักษาในอนาคต

การบำบัดด้วยยีน (ระยะวิจัย)

ตัวเลือกการรักษาในอนาคต: กำลังมีการวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดด้วยการแทนที่ยีนที่มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์ของ PRPH2

สถานะปัจจุบัน: ยังไม่สามารถให้บริการเป็นการรักษาทั่วไปได้ในขณะนี้

Q การบำบัดด้วยยีนจะสามารถใช้ได้ในอนาคตหรือไม่?

การวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับ PRPH2 กำลังเร่งตัวขึ้นทั่วโลก ในสหราชอาณาจักร มีการทดลองการบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคคอรอยเดอเรเมียในปี 2014 และกำลังศึกษาการประยุกต์ใช้กับโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ PRPH2 อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่ได้รับการยอมรับว่าเป็นการรักษามาตรฐานและยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัย

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

พยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อ

ในบริเวณที่ฝ่อ เส้นเลือดฝอยคอรอยด์ เซลล์เยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตา และเซลล์รับแสง (แท่งและกรวย) จะหายไป จำนวนเซลล์ในชั้นนิวเคลียสชั้นนอกลดลงอย่างมาก และเยื่อลิมิตันส์ชั้นนอกสัมผัสโดยตรงกับเยื่อบรูค หลอดเลือดคอรอยด์ขนาดกลางและใหญ่ยังคงอยู่เป็นเวลานานแม้ในระยะลุกลาม

หน้าที่ระดับโมเลกุลของ PRPH2 และกลไกการเกิดโรค

โปรตีนเพอริเฟอริน-2 อยู่บริเวณขอบของแผ่นดิสก์ส่วนนอกของเซลล์รับแสง และมีบทบาทสำคัญในการสร้างแผ่นดิสก์ การทำให้คงตัว และการรักษาความโค้งของขอบ

เมื่อเกิดภาวะ PRPH2 แฮพลอยด์ไม่เพียงพอ (สูญเสียการทำงานของหนึ่งสำเนา) การสร้างสัณฐานวิทยาของส่วนนอกตามปกติจะบกพร่อง การพังทลายของโครงสร้างส่วนนอกจะดำเนินไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิสของเซลล์รับแสง ซึ่งนำไปสู่การฝ่อทุติยภูมิของเซลล์เยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาและเส้นเลือดฝอยคอรอยด์

มีข้อเสนอแนะว่า PRPH2 ทำหน้าที่แตกต่างกันในเซลล์แท่งและเซลล์กรวย ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ PRPH2 มีรายงานว่าเซลล์กรวยสีน้ำเงินเสื่อมช้ากว่าเซลล์กรวยอื่นๆ ความแตกต่างระหว่างเซลล์แท่งและเซลล์กรวยนี้เชื่อว่ามีส่วนทำให้เกิดความหลากหลายของฟีโนไทป์ทางคลินิกของโรค

ในการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบหลายจุด จะตรวจพบการทำงานที่ลดลงแม้ในบริเวณพาราฟอฟเวียที่เกินกว่าบริเวณฝ่อที่มองเห็นได้จากการตรวจอวัยวะรับภาพ ซึ่งบ่งชี้ว่ารอยโรค CACD แผ่ขยายกว้างกว่าบริเวณฝ่อที่มองเห็นได้ทางคลินิก

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

การบำบัดด้วยยีน

การวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดด้วยการทดแทนยีนและการบำบัดด้วยการตัดต่อยีนสำหรับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PRPH2 กำลังดำเนินการในระดับโลก สำหรับโรคที่เกี่ยวข้อง (choroidermia) การทดลองทางคลินิกการบำบัดด้วยยีนครั้งแรกดำเนินการในสหราชอาณาจักรในปี 2014

การวิเคราะห์พยาธิสภาพของการกลายพันธุ์แต่ละชนิดได้รับการปรับปรุงให้ละเอียดขึ้นพร้อมกับความก้าวหน้าของการแพทย์จีโนม การแพร่หลายของการหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES) ช่วยเพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัยอย่างมีนัยสำคัญ ¹⁾ ทำให้สามารถระบุการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยได้มากขึ้น

การอธิบายความแตกต่างในการทำงานของ PRPH2 ระหว่างเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวย

PRPH2 มีบทบาทหน้าที่แตกต่างกันในเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยในระดับโมเลกุล ความรู้นี้มีความสำคัญในการอธิบายความหลากหลายของฟีโนไทป์ (ว่าการเสื่อมนั้นเด่นในเซลล์รูปแท่งหรือเซลล์รูปกรวย) และอาจส่งผลต่อการเลือกเป้าหมายการรักษาในอนาคต

8. เอกสารอ้างอิง

Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.