Stadium 1
Parafoveoläre RPE-Veränderungen : punktförmige oder fleckige Pigmentveränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) treten auf.
Sehschärfe und subjektive Symptome : meist normal und stabil.
Zentrale areoläre Aderhautdystrophie
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist die zentrale areoläre Aderhautdystrophie?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die zentrale areoläre Aderhautdystrophie?“Die zentrale areoläre Aderhautdystrophie (Central Areolar Choroidal Dystrophy; CACD) ist eine erbliche Makuladystrophie, die zu einer scharf begrenzten Aderhaut- und Netzhautatrophie in der Makula führt. Die Häufigkeit ist gering (etwa 1 pro 100.000 Personen) und sie wird zu den seltenen Erkrankungen gezählt.
Der Beginn liegt meist zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Der Erbgang ist überwiegend autosomal-dominant (AD), aber auch autosomal-rezessive (AR) und sporadische Fälle wurden berichtet.
Das häufigste ursächliche Gen ist PRPH2 (Chromosom 17p13), das für das Protein Peripherin-2 kodiert. Peripherin-2 ist für die Bildung und Stabilität der Außensegment-Discs der Photorezeptoren unerlässlich. Haploinsuffizienz (Funktionsverlust eines Allels) wird als Hauptmechanismus angesehen.
Die CACD zeigt phänotypische Ähnlichkeiten mit Erkrankungen, die durch ABCA4-Genmutationen verursacht werden (wie Morbus Stargardt)1), und Gentests sind für die Differenzialdiagnose wichtig. Systemische Komplikationen wurden nicht berichtet.
Q
Was ist der Unterschied zur altersbedingten Makuladegeneration (AMD)?
A
Die AMD tritt in der Regel nach dem 60. Lebensjahr auf und geht häufig mit Drusen oder exsudativen Veränderungen einher. Die CACD tritt häufiger im jungen bis mittleren Erwachsenenalter auf, ist durch scharf begrenzte atrophische Läsionen gekennzeichnet und weist keine Drusen auf. Der Nachweis einer PRPH2-Mutation im Gentest bestätigt die Diagnose einer CACD.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Das Hauptsymptom ist ein beidseitiges zentrales Skotom (zentrale Sehstörung). Eine Sehverschlechterung kann früh auftreten, aber manchmal bleibt bis zu einem fortgeschrittenen Stadium eine relativ gute Sehschärfe erhalten.
- Zentrales Skotom : Gesichtsfeldausfall im Zentrum. Erschwert das Lesen und feine Arbeiten.
- Sehverschlechterung : fortschreitend je nach Stadium. Im Stadium 4 kommt es zu einer schweren Sehbehinderung.
- Farbsehstörung : eine Blau-Gelb-Farbsehstörung kann auftreten.
- Photophobie (Lichtempfindlichkeit) : bei einigen Patienten feststellbar.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Beide Augen zeigen symmetrische Makulaläsionen, die in 4 Stadien eingeteilt werden. Sehnerv, Netzhautgefäße und periphere Netzhaut bleiben erhalten. Die Größe der atrophischen Zone beträgt in der Regel etwa das 2- bis 4-fache des Papillendurchmessers (DD).
Stadium 2
Unscharf begrenzte hypopigmentierte Atrophie : eine blasse atrophische Zone erscheint außerhalb der Fovea.
Ausdehnung der RPE-Veränderungen : eine noch unscharf begrenzte Atrophie wird beobachtet.
Stadium 3
Scharf begrenzte RPE-Atrophie : eine gut abgegrenzte atrophische Zone bildet sich außerhalb der Fovea.
Fovea-Erhalt : in diesem Stadium ist die Fovea noch intakt und die Sehschärfe relativ erhalten.
Stadium 4
Vollständige Atrophie einschließlich der Fovea: Der Atrophiebereich erstreckt sich über die gesamte Makula einschließlich der Fovea.
Schwere Sehbehinderung: Durch den ausgedehnten Verlust der Choriokapillaris, der Photorezeptoren und des RPE kommt es zu einer deutlichen Verschlechterung der Sehschärfe.
Q
Wie schnell schreitet die Erkrankung fort?
A
Die Fortschrittsgeschwindigkeit variiert stark von Person zu Person. Im Allgemeinen verläuft sie langsam, und in manchen Fällen kann es Jahrzehnte dauern, bis Stadium 4 erreicht wird. Allerdings kann die Fortschrittsgeschwindigkeit je nach Genotyp unterschiedlich sein, und regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sind unerlässlich. Das mfERG, das im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“ ausführlich beschrieben wird, ist ein Indikator für das frühe Fortschreiten.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die Hauptursache der CACD ist eine Mutation im PRPH2-Gen. PRPH2 kodiert für Peripherin-2, das an der Bildung und Stabilisierung der Außensegment-Discs der Photorezeptoren beteiligt ist. Mutationen beeinträchtigen die Aufrechterhaltung der normalen Außensegmentstruktur der Photorezeptoren.
Da es sich um einen autosomal-dominanten (AD) Erbgang handelt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das mutierte Gen von einem Elternteil an ein Kind weitergegeben wird, 50 %. Bei einer familiären Vorgeschichte der Erkrankung wird eine genetische Beratung empfohlen.
Erworbene Risikofaktoren oder Lebensstilfaktoren, die das Auftreten oder Fortschreiten der Erkrankung fördern, wurden derzeit nicht eindeutig identifiziert.
Q
Warum ist eine genetische Beratung notwendig?
A
Die CACD wird hauptsächlich autosomal-dominant vererbt, und das genetische Risiko für die Kinder eines Patienten beträgt 50 %. Durch die Identifizierung der Mutation mittels Gentest können eine definitive Diagnose und ein Familienscreening durchgeführt werden. Da zudem eine zukünftige Gentherapie in Frage kommen könnte, ist die Dokumentation der Mutation wichtig.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“
Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.
Farbfundusfotografie und Fundusautofluoreszenz von Patient 2. A, B, Farbfundusfotografie von Patient 2. Beachten Sie die zirkumferenziellen perifovealen Atrophieflecken und die angrenzenden blassen Ablagerungen. C, D, Die Fundusautofluoreszenz desselben Patienten zeigte ein vermindertes Autofluoreszenzsignal innerhalb der atrophischen Bereiche und ein erhöhtes Signal in den Bereichen, die den Ablagerungen entsprechen, die sowohl die Makula als auch die Papille umgaben.
Fundusuntersuchung
Abschnitt betitelt „Fundusuntersuchung“Mit Spaltlampe und Ophthalmoskop wird ein scharf begrenzter atrophischer Bereich in der Makula bestätigt. Beurteilung der Freilegung von Aderhautgefäßen und des Vorhandenseins von Pigmentablagerungen.
Wichtige Untersuchungsbefunde
Abschnitt betitelt „Wichtige Untersuchungsbefunde“Die Befunde der einzelnen Untersuchungen variieren je nach Krankheitsstadium. Die folgende Tabelle zeigt die charakteristischen Befunde nach Stadium.
| Untersuchung | Frühbefunde | Fortgeschrittene Befunde |
|---|---|---|
| FAF (Fundusautofluoreszenz) | Hyperfluoreszenz | Fluoreszenzverlust (atrophischer Bereich) |
| FA (Fluoreszenzangiographie) | Parafoveale Hyperfluoreszenz | Durchscheinende Füllung des atrophischen Bereichs |
| OCT | POS-RPE-Verdickung | Verlust der äußeren Schichten (Photorezeptoren, RPE) |
- Fundus-Autofluoreszenz (FAF) : Frühzeitig zeigt sich eine Hyperfluoreszenz, die die Lipofuszin-Akkumulation im RPE widerspiegelt; bei vollständiger Atrophie wird die Zone fluoreszenzfrei.
- Fluoreszenzangiographie (FA) : Frühzeitig parafoveoläre Hyperfluoreszenz, im fortgeschrittenen Stadium Durchscheinen der Aderhautfluoreszenz aufgrund eines Fensterdefekts im atrophischen Bereich.
- Optische Kohärenztomographie (OCT) : Frühzeitig Verdickung der Photorezeptor-Außensegmente (POS) und des RPE; im fortgeschrittenen Stadium Verlust der äußeren Körnerschicht (ONL), der Photorezeptoren und des RPE. Gelegentlich sind Rosettenstrukturen zu sehen.
- Elektroretinogramm (ERG) : Charakteristisch sind eine verminderte Amplitude der b-Welle des Zapfensystems und eine verlängerte Latenzzeit.
- Multifokales Elektroretinogramm (mfERG) : Die zentrale Amplitude der K1-Komponente (erste Antwort) ist vermindert. Auch außerhalb des atrophischen Bereichs kann eine Amplitudenminderung im parafoveolären Bereich auftreten, was auf eine Ausdehnung der Läsion über die klinische Atrophie hinaus hinweist.
- Gentests : Die Identifizierung einer PRPH2-Mutation ist für die definitive Diagnose nützlich. Die Verbreitung der Exomsequenzierung (WES) hat die Nachweisrate verbessert.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Die Abgrenzung zu Erkrankungen mit ähnlicher Makulaatrophie ist wichtig.
| Differenzialdiagnose | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|
| Atrophische AMD | Drusen, unregelmäßige Grenzen, spätes Auftreten |
| Morbus Stargardt | Dunkle Aderhaut, ABCA4-Mutation |
| Zapfendystrophie | Stark reduzierte Zapfenantwort im ERG, Photophobie als Hauptsymptom |
5. Standardbehandlungen
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlungen“Derzeit gibt es keine etablierte Behandlung für CACD. Die Behandlung zielt auf die Symptomkontrolle und die Aufrechterhaltung der Lebensqualität ab.
Sehbehindertenrehabilitation
Vergrößerungsgläser und Blendschutzbrillen : Verschreibung von Hilfsmitteln zur bestmöglichen Nutzung der verbleibenden Sehfunktion.
Berufs- und Lebenstraining : Unterstützung beim Erlernen von Alltagstechniken, die an die Sehbehinderung angepasst sind.
Genetische Beratung
Information für Familien : Erläuterung des autosomal-dominanten Erbgangs (50 % Vererbungsrisiko).
Gentests : Die Identifizierung von Mutationen ist wichtig für die endgültige Diagnose und zukünftige Behandlungsoptionen.
Gentherapie (Forschungsstadium)
Zukünftiger Behandlungskandidat : Die Forschung zur Genersatztherapie, die auf PRPH2-Mutationen abzielt, schreitet voran.
Aktueller Stand : Derzeit ist sie noch nicht als allgemeine medizinische Behandlung verfügbar.
Q
Wird Gentherapie in Zukunft verfügbar sein?
A
Die Forschung zur Gentherapie für erbliche Netzhauterkrankungen, einschließlich solcher mit PRPH2, beschleunigt sich weltweit. Im Vereinigten Königreich wurde 2014 ein Gentherapieversuch für Choroiderämie durchgeführt, und die Anwendung auf PRPH2-Mutationserkrankungen wird ebenfalls untersucht. Derzeit ist sie jedoch noch nicht als Standardbehandlung etabliert und befindet sich im Forschungsstadium.
6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen“Histopathologie
Abschnitt betitelt „Histopathologie“In atrophischen Bereichen verschwinden die Choriokapillaris, das RPE und die Photorezeptoren (Stäbchen und Zapfen). Die Zellzahl in der äußeren Körnerschicht (ONL) nimmt deutlich ab, und die äußere Grenzmembran (OLM) kommt in direkten Kontakt mit der Bruch-Membran. Mittelgroße bis große Aderhautgefäße bleiben auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien lange erhalten.
Molekulare Funktion von PRPH2 und Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „Molekulare Funktion von PRPH2 und Krankheitsmechanismus“Peripherin-2 ist am Rand (Randbereich) der Scheiben der Photorezeptor-Außensegmente lokalisiert und spielt eine wesentliche Rolle bei der Scheibenbildung, Stabilisierung und Aufrechterhaltung der Randkrümmung.
Eine PRPH2-Haploinsuffizienz (Verlust einer funktionellen Kopie) beeinträchtigt die normale Bildung der Außensegmentmorphologie. Der strukturelle Zusammenbruch des Außensegments führt zur Apoptose der Photorezeptoren, was eine sekundäre Atrophie des RPE und der Choriokapillaris zur Folge hat.
Es wird angenommen, dass PRPH2 unterschiedliche Funktionen in Stäbchen und Zapfen hat. In einem PRPH2-Knockout-Mausmodell wurde berichtet, dass blaue Zapfen langsamer degenerieren als andere Zapfen. Es wird angenommen, dass dieser Unterschied zwischen Stäbchen und Zapfen zur Vielfalt der klinischen Phänotypen der Krankheit beiträgt.
Das multifokale Elektroretinogramm (mfERG) zeigt eine Funktionsminderung auch im parafovealen Bereich jenseits der atrophischen Zone, die in der Fundusuntersuchung sichtbar ist. Dies deutet darauf hin, dass die Läsionen der CACD sich weiter erstrecken als die klinisch sichtbare Atrophie.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Forschungsstadium-Berichte)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Forschungsstadium-Berichte)“Gentherapie
Abschnitt betitelt „Gentherapie“Die Forschung zur Genersatztherapie und Gen-Editierung bei erblichen Netzhauterkrankungen, einschließlich PRPH2-Mutationen, wird weltweit vorangetrieben. Bei einer verwandten Erkrankung (Choroiderämie) wurde 2014 im Vereinigten Königreich die erste klinische Gentherapie-Studie durchgeführt.
Die Pathogenitätsanalyse jeder Mutation wird mit dem Fortschritt der Genommedizin immer präziser. Die Verbreitung der Exomsequenzierung (WES) hat die Diagnosegenauigkeit erheblich verbessert 1) und ermöglicht die Identifizierung von Mutationen bei mehr Patienten.
Aufklärung der funktionellen Unterschiede von PRPH2 zwischen Stäbchen und Zapfen
Abschnitt betitelt „Aufklärung der funktionellen Unterschiede von PRPH2 zwischen Stäbchen und Zapfen“Es wird zunehmend auf molekularer Ebene verstanden, dass PRPH2 in Stäbchen und Zapfen unterschiedliche funktionelle Rollen spielt. Diese Erkenntnis ist wichtig, um die phänotypische Vielfalt (Stäbchen-dominante vs. Zapfen-dominante Degeneration) zu erklären und könnte die Auswahl zukünftiger Therapieziele beeinflussen.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.