المرحلة الأولى
تغيرات في الظهارة الصبغية للشبكية (RPE) حول النقرة: تظهر تغيرات صبغية نقطية أو بقعية في الظهارة الصبغية للشبكية.
الرؤية والأعراض الذاتية: غالبًا ما تكون طبيعية.
حثل المشيمية المركزي الحلقي
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو ضمور المشيمية والشبكية المركزي الحلقي؟
Section titled “1. ما هو ضمور المشيمية والشبكية المركزي الحلقي؟”ضمور المشيمية والشبكية المركزي الحلقي (CACD) هو ضمور بقعة وراثي يسبب ضمورًا واضحًا في الشبكية والمشيمية في منطقة البقعة. معدل الإصابة منخفض (حوالي 1 لكل 100,000 شخص)، ويصنف كمرض نادر.
غالبًا ما يبدأ المرض بين سن 20 و50 عامًا. النمط الوراثي السائد هو الوراثة الجسدية السائدة (AD)، كما تم الإبلاغ عن حالات وراثة جسدية متنحية (AR) وحالات متفرقة.
الجين المسبب الأكثر شيوعًا هو PRPH2 (الكروموسوم 17p13)، الذي يرمز لبروتين بيريفيرين-2. يعتبر بيريفيرين-2 ضروريًا لتكوين واستقرار أقراص الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية. يُعتقد أن نقص الجرعة (فقدان وظيفة أحد الأليلات) هو الآلية الرئيسية للمرض.
لوحظ تشابه في النمط الظاهري بين CACD والأمراض الناتجة عن طفرات جين ABCA4 (مثل مرض ستارغاردت) 1)، مما يجعل الاختبار الجيني مهمًا للتشخيص التفريقي. لم يتم الإبلاغ عن مضاعفات جهازية.
Q
ما الفرق بين CACD والضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD)؟
A
يبدأ الضمور البقعي المرتبط بالعمر عادة بعد سن 60 عامًا، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بالدرزات والتغيرات النضحية. يبدأ CACD في سن مبكرة إلى متوسطة، ويتميز بضمور واضح الحدود دون درزات. يمكن تأكيد تشخيص CACD عن طريق الاختبار الجيني لطفرات PRPH2.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”العارض الرئيسي هو العتمة المركزية الثنائية (صعوبة رؤية الجزء المركزي). قد يحدث انخفاض الرؤية مبكرًا، ولكن في بعض الحالات تظل الرؤية جيدة نسبيًا حتى مراحل متقدمة.
- العتمة المركزية: فقدان المجال البصري المركزي، مما يجعل القراءة والأعمال الدقيقة صعبة.
- انخفاض الرؤية: يتقدم حسب مرحلة المرض. في المرحلة الرابعة، يصل إلى ضعف بصري شديد.
- شذوذ رؤية الألوان: قد يحدث اضطراب في رؤية الألوان الأزرق والأصفر.
- رهاب الضوء (الحساسية للضوء): يُلاحظ لدى بعض المرضى.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”تظهر آفات بقعية متناظرة في كلتا العينين، وتصنف المرحلة إلى 4 مراحل. العصب البصري والأوعية الدموية الشبكية والشبكية المحيطية تبقى سليمة. يبلغ حجم المنطقة الضامرة حوالي 2-4 أضعاف قطر القرص البصري (DD).
المرحلة الثانية
ضمور ناقص الصباغ غير واضح الحدود: تظهر منطقة ضمور شاحبة خارج النقرة.
اتساع تغيرات RPE: يُلاحظ ضمور غير واضح الحدود بعد.
المرحلة الثالثة
ضمور RPE واضح الحدود: تتشكل منطقة ضمور واضحة الحدود خارج النقرة.
الحفاظ على النقرة: في هذه المرحلة، تبقى النقرة (fovea) سليمة، وتكون الرؤية محفوظة نسبيًا.
المرحلة الرابعة
ضمور كامل يشمل النقرة: تتوسع منطقة الضمور لتشمل النقرة والبقعة بأكملها.
ضعف بصري شديد: يؤدي الفقدان الواسع للشعيرات الدموية المشيمية والخلايا المستقبلة للضوء والظهارة الصبغية الشبكية إلى انخفاض حاد في الرؤية.
Q
ما مدى سرعة تقدم المرحلة؟
A
تختلف سرعة التقدم بشكل كبير بين الأفراد. بشكل عام، يكون المسار بطيئًا، وقد تستغرق بعض الحالات عقودًا للوصول إلى المرحلة الرابعة. ومع ذلك، قد يختلف معدل التقدم حسب النمط الجيني، والتقييم الدوري للعين ضروري. يُعد تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG) المذكور بالتفصيل في قسم «التشخيص وطرق الفحص» مؤشرًا على التقدم المبكر.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”السبب الرئيسي لـ CACD هو طفرة في جين PRPH2. يرمز PRPH2 لبروتين بيريفيرين-2، الذي يعمل على تكوين واستقرار أقراص الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية. تمنع الطفرات الحفاظ على البنية الطبيعية للجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية.
نظرًا لأنه وراثة جسمية سائدة (AD)، فإن احتمال انتقال الجين المتحور من الوالد إلى الطفل هو 50٪. إذا كان هناك تاريخ عائلي للإصابة، يُوصى بالاستشارة الوراثية.
لم يتم تحديد عوامل الخطر المكتسبة أو عوامل نمط الحياة التي تسرع ظهور المرض أو تقدمه بشكل واضح حتى الآن.
Q
لماذا الاستشارة الوراثية ضرورية؟
A
CACD هي في الغالب وراثة جسمية سائدة، وخطر انتقالها إلى أطفال المريض يصل إلى 50٪. يمكن تحديد الطفرة عن طريق الاختبار الجيني، مما يتيح التشخيص المؤكد وفحص العائلة. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأنها قد تكون هدفًا للعلاج الجيني في المستقبل، فإن تسجيل الطفرة مهم.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”
Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.
صورة فوتوغرافية ملونة لقاع العين وتألق ذاتي لقاع العين للمريض 2. A، B: صورة فوتوغرافية ملونة لقاع العين للمريض 2. لاحظ البقع المحيطية الدائرية للضمور والرواسب الشاحبة المجاورة. C، D: أظهر التألق الذاتي لقاع العين لنفس المريض إشارة تألق ذاتي منخفضة داخل مناطق الضمور، وإشارة متزايدة في المناطق المقابلة للرواسب، والتي أحاطت بكل من البقعة والقرص البصري.
فحص قاع العين
Section titled “فحص قاع العين”باستخدام المصباح الشقي ومنظار العين، يتم تأكيد وجود منطقة ضمور محددة بوضوح في البقعة. يتم تقييم وجود تعرض الأوعية المشيمية أو التصبغات.
النتائج الرئيسية للفحوصات
Section titled “النتائج الرئيسية للفحوصات”تختلف نتائج كل فحص حسب مرحلة المرض. يوضح الجدول أدناه النتائج المميزة لكل مرحلة.
| الفحص | النتائج المبكرة | النتائج المتقدمة |
|---|---|---|
| FAF (التألق الذاتي لقاع العين) | فرط التألق | فقدان التألق (منطقة الضمور) |
| FA (تصوير الأوعية بالفلوريسين) | فرط التألق المجاور للنقرة | امتلاء شفاف في منطقة الضمور |
| OCT | سماكة POS-RPE | فقدان الطبقة الخارجية (المستقبلات الضوئية و RPE) |
- التألق الذاتي لقاع العين (FAF): في المراحل المبكرة، يُظهر فرط التألق الذي يعكس تراكم الليبوفوسين داخل الظهارة الصباغية للشبكية (RPE)، وعند اكتمال الضمور، يصبح منطقة فقدان التألق.
- تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): في المراحل المبكرة، يُظهر فرط التألق حول النقرة، وفي المراحل المتقدمة، يُظهر شفافية الفلوريسئين المشيمائي بسبب عيب النافذة في منطقة الضمور.
- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): في المراحل المبكرة، يُظهر سماكة في القطعة الخارجية للمستقبلات الضوئية (POS) والظهارة الصباغية للشبكية (RPE)، وفي المراحل المتقدمة، يُظهر اختفاء الطبقة النووية الخارجية (ONL) والمستقبلات الضوئية والظهارة الصباغية للشبكية. قد تُلاحظ أيضًا بنية الوردة (rosette).
- تخطيط كهربية الشبكية (ERG): يتميز بانخفاض سعة الموجة b للنظام المخروطي وإطالة زمن الوصول.
- تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG): تنخفض سعة المكون K1 (الاستجابة الأولى) في المركز. قد يُلاحظ انخفاض السعة أيضًا في المنطقة المحيطة بالنقرة خارج منطقة الضمور، مما يشير إلى أن المرض يمتد إلى نطاق أوسع من الضمور السريري.
- الاختبار الجيني: تحديد طفرة PRPH2 مفيد للتشخيص النهائي. مع انتشار تحليل الإكسوم الكامل (WES)، تحسنت معدلات الكشف.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”من المهم التفريق بين الأمراض التي تظهر ضمورًا بقعيًا مشابهًا.
| مرض التفريق | نقاط التفريق |
|---|---|
| الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD) من النوع الضموري | وجود دروزن، حدود غير منتظمة، ظهور في سن متأخر |
| مرض ستارغاردت | المشيمية الداكنة، طفرة ABCA4 |
| ضمور المخاريط | انخفاض شديد في استجابة المخاريط في تخطيط كهربية الشبكية، رهاب الضوء كعرض رئيسي |
5. العلاجات القياسية
Section titled “5. العلاجات القياسية”لا يوجد حاليًا علاج محدد لـ CACD. يهدف العلاج إلى إدارة الأعراض والحفاظ على جودة الحياة.
إعادة التأهيل لضعف البصر
النظارات المكبرة والنظارات الواقية من الضوء: وصف أدوات مساعدة لتعظيم الاستفادة من الوظيفة البصرية المتبقية.
التدريب المهني والحياتي: المساعدة في اكتساب مهارات الحياة اليومية التي تتكيف مع الإعاقة البصرية.
الاستشارة الوراثية
تقديم المعلومات للعائلة: شرح الوراثة الجسدية السائدة (خطر وراثة 50%).
الاختبار الجيني: تحديد الطفرات مهم للتشخيص النهائي وخيارات العلاج المستقبلية.
العلاج الجيني (مرحلة البحث)
مرشح علاجي مستقبلي: يجري البحث في العلاج ببدائل الجينات المستهدف لطفرات PRPH2.
الوضع الحالي: لا يمكن تقديمه كعلاج عام في الوقت الحالي.
Q
هل سيكون العلاج الجيني متاحًا في المستقبل؟
A
تتسارع الأبحاث عالميًا حول العلاج الجيني لأمراض الشبكية الوراثية التي تشمل PRPH2. في المملكة المتحدة، أُجريت تجربة علاج جيني لضمور المشيمية (كورويدييريميا) في عام 2014، ويُدرس تطبيقه على أمراض طفرات PRPH2. ومع ذلك، لم يُثبت بعد كعلاج قياسي ولا يزال في مرحلة البحث.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”علم الأمراض النسيجي
Section titled “علم الأمراض النسيجي”في منطقة الضمور، تختفي الشعيرات الدموية المشيمية والظهارة الصباغية للشبكية والخلايا المستقبلة للضوء (العصي والمخاريط). ينخفض عدد الخلايا في الطبقة النووية الخارجية بشكل كبير، وتتصل الغشاء المحدد الخارجي مباشرة بغشاء بروك. تبقى الأوعية المشيمية المتوسطة والكبيرة محفوظة لفترة طويلة حتى في المراحل المتقدمة.
الوظيفة الجزيئية لـ PRPH2 وآلية المرض
Section titled “الوظيفة الجزيئية لـ PRPH2 وآلية المرض”يتمركز بروتين بيريفيرين-2 في حافة أقراص الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية، ويلعب دورًا أساسيًا في تكوين الأقراص واستقرارها والحفاظ على انحناء الحافة.
عند حدوث نقص في جرعة PRPH2 (فقدان وظيفة نسخة واحدة)، يتعطل تكوين الشكل الطبيعي للجزء الخارجي. يؤدي الانهيار الهيكلي للجزء الخارجي إلى موت الخلايا المبرمج للمستقبلات الضوئية، مما يسبب ضمورًا ثانويًا في الظهارة الصباغية للشبكية والشعيرات الدموية المشيمية.
يُقترح أن PRPH2 يؤدي وظائف مختلفة في العصي والمخاريط؛ في نموذج الفأر مع تعطيل PRPH2، يُبلغ أن المخاريط الزرقاء تتنكس بشكل أبطأ من المخاريط الأخرى. يُعتقد أن هذا الاختلاف بين العصي والمخاريط يساهم في تنوع النمط الظاهري السريري للمرض.
في تخطيط كهربية الشبكية متعدد البؤر، يُكتشف انخفاض الوظيفة حتى في المنطقة المجاورة للنقرة التي تتجاوز منطقة الضمور المرئية في فحص قاع العين. يشير هذا إلى أن آفات CACD تمتد على نطاق أوسع من الضمور المرئي سريريًا.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”العلاج الجيني
Section titled “العلاج الجيني”يتم حاليًا إجراء أبحاث عالمية حول العلاج ببدائل الجينات والعلاج التحريري الجيني لأمراض الشبكية الوراثية التي تشمل طفرات PRPH2. في مرض ذي صلة (الكورويديرميا)، أجريت أول تجربة سريرية للعلاج الجيني في المملكة المتحدة في عام 2014.
يتم تحليل الإمراضية لكل طفرة بدقة مع تقدم الطب الجيني. أدى انتشار تحليل الإكسوم الكامل (WES) إلى تحسين دقة التشخيص بشكل كبير 1)، مما يتيح تحديد الطفرات لدى عدد أكبر من المرضى.
توضيح الاختلافات الوظيفية لـ PRPH2 بين العصي والمخاريط
Section titled “توضيح الاختلافات الوظيفية لـ PRPH2 بين العصي والمخاريط”يتم توضيح أن PRPH2 له أدوار وظيفية مختلفة في العصي والمخاريط على المستوى الجزيئي. هذه المعرفة مهمة لتفسير تنوع الأنماط الظاهرية (سواء كان التنكس سائدًا في العصي أو المخاريط)، وقد تؤثر على اختيار الأهداف العلاجية في المستقبل.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.