Etapa 1
Cambios RPE parafoveales: Aparecen cambios pigmentarios punteados o parcheados en el epitelio pigmentario de la retina (RPE).
Agudeza visual y síntomas: A menudo se mantiene casi normal.
Distrofia coroidea areolar central
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es la distrofia coroidea areolar central?
Sección titulada «1. ¿Qué es la distrofia coroidea areolar central?»La distrofia coroidea areolar central (Central Areolar Choroidal Dystrophy; CACD) es una distrofia macular hereditaria que causa atrofia coriorretiniana bien delimitada en la mácula. Es poco frecuente (aproximadamente 1 en 100,000 personas) y se clasifica como una enfermedad rara.
La aparición es más frecuente entre los 20 y 50 años. El patrón de herencia es principalmente autosómico dominante (AD), pero también se han reportado casos autosómicos recesivos (AR) y esporádicos.
El gen causal más frecuente es PRPH2 (cromosoma 17p13), que codifica la proteína periferina-2. La periferina-2 es esencial para la formación y estabilización de los discos del segmento externo de los fotorreceptores. Se cree que la haploinsuficiencia (pérdida de función de un alelo) es el principal mecanismo de la enfermedad.
Se ha señalado que la CACD tiene similitudes fenotípicas con enfermedades causadas por mutaciones en el gen ABCA4 (como la enfermedad de Stargardt) 1), y las pruebas genéticas son importantes para el diagnóstico diferencial. No se han reportado complicaciones sistémicas.
Q
¿Cuál es la diferencia con la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)?
A
La degeneración macular asociada a la edad generalmente ocurre después de los 60 años y a menudo presenta drusas o cambios exudativos. La CACD suele aparecer en adultos jóvenes o de mediana edad, se caracteriza por lesiones atróficas bien delimitadas y no presenta drusas. Si se confirma una mutación en PRPH2 mediante pruebas genéticas, se puede diagnosticar CACD.
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»El síntoma principal es el escotoma central bilateral (dificultad para ver en el centro). La agudeza visual puede disminuir tempranamente en algunos casos, pero también puede mantenerse relativamente buena hasta que la enfermedad progresa.
- Escotoma central: Defecto del campo visual en el centro. Leer y realizar trabajos detallados se vuelve difícil.
- Disminución de la agudeza visual: Progresa según la etapa. En la etapa 4, se produce un deterioro visual grave.
- Anomalía de la visión cromática: Pueden ocurrir defectos de visión cromática azul-amarillo.
- Fotofobia (sensibilidad al resplandor): Se observa en algunos pacientes.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»Ambos ojos presentan lesiones maculares simétricas, y la enfermedad se clasifica en cuatro etapas. El nervio óptico, los vasos retinianos y la retina periférica se conservan. El tamaño del área atrófica es generalmente de 2 a 4 veces el diámetro del disco óptico (DD).
Etapa 2
Atrofia hipopigmentada mal definida: Aparecen áreas atróficas pálidas fuera de la fóvea.
Expansión de los cambios RPE: Se observa atrofia con bordes aún poco claros.
Etapa 3
Atrofia RPE bien definida: Se forman áreas atróficas claramente delimitadas fuera de la fóvea.
Preservación foveal: En esta etapa, la fóvea permanece intacta y la agudeza visual se conserva relativamente.
Etapa 4
Atrofia completa que afecta la fóvea: El área de atrofia se expande para incluir toda la mácula, incluida la fóvea.
Discapacidad visual grave: La pérdida extensa de la coriocapilar, los fotorreceptores y el EPR conduce a una disminución marcada de la agudeza visual.
Q
¿Qué tan rápido progresa la enfermedad?
A
La velocidad de progresión varía mucho entre individuos. Generalmente sigue un curso lento, y algunos casos pueden tardar décadas en llegar a la etapa 4. Sin embargo, la tasa de progresión puede diferir según el genotipo, y la evaluación oftalmológica regular es esencial. El mfERG, descrito en detalle en la sección “Diagnóstico y métodos de examen”, sirve como indicador de progresión temprana.
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»La causa principal de CACD son las mutaciones en el gen PRPH2. PRPH2 codifica la periferina-2, que funciona en la formación y estabilización de los discos del segmento externo de los fotorreceptores. Las mutaciones impiden el mantenimiento de la estructura normal del segmento externo de los fotorreceptores.
Debido a que es un trastorno autosómico dominante (AD), la probabilidad de heredar el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50%. Si hay antecedentes familiares de la enfermedad en parientes cercanos, se recomienda asesoramiento genético.
Actualmente no se han identificado claramente factores de riesgo adquiridos o factores de estilo de vida que promuevan la aparición o progresión.
Q
¿Por qué es necesario el asesoramiento genético?
A
CACD es principalmente autosómico dominante, y el riesgo genético para los hijos de un paciente es del 50%. Identificar la mutación mediante pruebas genéticas permite un diagnóstico definitivo y el cribado familiar. Además, registrar la mutación es importante porque puede convertirse en un objetivo para la terapia génica futura.
4. Diagnóstico y métodos de examen
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de examen»
Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.
Fotografía de fondo de ojo en color y autofluorescencia de fondo del Paciente 2. A, B: Fotografía de fondo de ojo en color del paciente 2. Nótese las parches circunferenciales perifoveales de atrofia y los depósitos pálidos adyacentes. C, D: La autofluorescencia de fondo del mismo paciente mostró una señal de autofluorescencia disminuida dentro de las áreas atróficas, y una señal aumentada en las áreas correspondientes a los depósitos, que rodeaban tanto la mácula como el disco óptico.
Examen de fondo de ojo
Sección titulada «Examen de fondo de ojo»Con un microscopio de lámpara de hendidura y un oftalmoscopio, se observa un área atrófica bien delimitada en la mácula. Se evalúa la presencia de vasos coroideos expuestos y pigmentación.
Principales hallazgos de las pruebas
Sección titulada «Principales hallazgos de las pruebas»Los hallazgos de cada prueba varían según la etapa de la enfermedad. La siguiente tabla muestra los hallazgos característicos por etapa.
| Prueba | Hallazgos tempranos | Hallazgos avanzados |
|---|---|---|
| FAF (autofluorescencia del fondo de ojo) | Hiperautofluorescencia | Pérdida de autofluorescencia (área atrófica) |
| FA (angiografía con fluoresceína) | Hiperfluorescencia parafoveal | Defecto de ventana en el área atrófica |
| OCT | Engrosamiento de POS-RPE | Pérdida de las capas externas (fotorreceptores y EPR) |
- Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): En etapas tempranas, presenta hiperautofluorescencia que refleja la acumulación de lipofuscina en el EPR; una vez que la atrofia se completa, el área se vuelve hipoautofluorescente.
- Angiografía con fluoresceína (FA): En etapas tempranas, se observa hiperfluorescencia parafoveal; en etapas avanzadas, se aprecia fluorescencia coroidea a través de defectos en ventana en el área atrófica.
- Tomografía de coherencia óptica (OCT): En etapas tempranas, se observa engrosamiento de los segmentos externos de los fotorreceptores (POS) y del EPR; en etapas avanzadas, se observa pérdida de la capa nuclear externa (ONL), fotorreceptores y EPR. También pueden observarse estructuras en roseta.
- Electrorretinografía (ERG): Los hallazgos característicos incluyen amplitud reducida de la onda b y tiempo implícito prolongado en el sistema de conos.
- Electrorretinografía multifocal (mfERG): La amplitud central del componente K1 (respuesta de primer orden) está reducida. También puede observarse reducción de amplitud en la parafóvea fuera del área atrófica, lo que indica que la enfermedad se extiende más allá de la atrofia clínicamente visible.
- Pruebas genéticas: La identificación de mutaciones en PRPH2 es útil para el diagnóstico definitivo. Las tasas de detección han mejorado con el uso generalizado de la secuenciación del exoma completo (WES).
Diagnóstico diferencial
Sección titulada «Diagnóstico diferencial»Es importante diferenciar de enfermedades que presentan atrofia macular similar.
| Diagnóstico diferencial | Características diferenciales clave |
|---|---|
| DMAE atrófica | Drusas, bordes irregulares, inicio tardío |
| Enfermedad de Stargardt | Coroides oscura, mutación ABCA4 |
| Distrofia de conos | Respuesta de conos en ERG marcadamente reducida, fotofobia como síntoma principal |
5. Tratamientos estándar
Sección titulada «5. Tratamientos estándar»Actualmente, no existe un tratamiento establecido para la CACD. El tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas y mantener la calidad de vida.
Rehabilitación de baja visión
Lupas y gafas con filtro: Prescribir dispositivos de ayuda para maximizar la función visual restante.
Entrenamiento ocupacional y de la vida diaria: Apoyar la adquisición de habilidades para la vida diaria adaptadas a la discapacidad visual.
Consejo genético
Información para las familias: Explicar la herencia autosómica dominante (50% de riesgo genético).
Pruebas genéticas: Identificar mutaciones es importante para el diagnóstico definitivo y futuras opciones de tratamiento.
Terapia génica (en fase de investigación)
Candidato a tratamiento futuro: Se está investigando la terapia de reemplazo génico dirigida a mutaciones de PRPH2.
Estado actual: Aún no está disponible como atención médica general.
Q
¿Se podrá recibir terapia génica en el futuro?
A
La investigación sobre terapia génica para enfermedades hereditarias de la retina, incluido PRPH2, se está acelerando a nivel mundial. En el Reino Unido, se realizó un ensayo de terapia génica para la coroideremia en 2014, y su aplicación a enfermedades con mutaciones en PRPH2 también está en estudio. Sin embargo, actualmente no está establecido como tratamiento estándar y se encuentra en fase de investigación.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados»Histopatología
Sección titulada «Histopatología»En el área atrófica, desaparecen la coriocapilar, el EPR y los fotorreceptores (bastones y conos). El número de células en la capa nuclear externa (ONE) se reduce notablemente, y la membrana limitante externa (MLE) entra en contacto directo con la membrana de Bruch. Los vasos coroideos medianos y grandes se conservan durante mucho tiempo incluso en etapas avanzadas.
Función molecular de PRPH2 y patogenia
Sección titulada «Función molecular de PRPH2 y patogenia»La periferina-2 se localiza en el borde (región del rim) de los discos del segmento externo de los fotorreceptores y desempeña un papel esencial en la formación, estabilización y mantenimiento de la curvatura del borde de los discos.
La haploinsuficiencia de PRPH2 (pérdida de una copia funcional) altera la formación normal de la morfología del segmento externo. La ruptura de la estructura del segmento externo conduce a la apoptosis de los fotorreceptores, seguida de atrofia secundaria del EPR y la coriocapilar.
Se sugiere que PRPH2 tiene funciones diferentes en bastones y conos. En modelos de ratón knockout para PRPH2, se ha informado que los conos azules degeneran más lentamente que otros conos. Se cree que esta diferencia entre bastones y conos contribuye a la diversidad de fenotipos clínicos de la enfermedad.
El electrorretinograma multifocal (mfERG) detecta una disminución funcional en el área parafoveal más allá de la zona atrófica visible en el examen de fondo de ojo. Esto indica que las lesiones de CACD se extienden más ampliamente que la atrofia clínicamente visible.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Terapia génica
Sección titulada «Terapia génica»Se están llevando a cabo investigaciones a nivel mundial sobre la terapia de reemplazo génico y la terapia de edición génica para enfermedades hereditarias de la retina, incluidas las mutaciones de PRPH2. Para una enfermedad relacionada (coroideremia), el primer ensayo clínico de terapia génica se realizó en el Reino Unido en 2014.
El análisis de patogenicidad de cada mutación se está volviendo más preciso con el avance de la medicina genómica. La difusión de la secuenciación del exoma completo (WES) ha mejorado significativamente la precisión diagnóstica 1), permitiendo la identificación de mutaciones en más pacientes.
Esclarecimiento de las diferencias funcionales de PRPH2 entre bastones y conos
Sección titulada «Esclarecimiento de las diferencias funcionales de PRPH2 entre bastones y conos»Se está dilucidando a nivel molecular que PRPH2 tiene diferentes roles funcionales en bastones y conos. Este conocimiento es importante para explicar la diversidad de fenotipos (degeneración predominante de bastones o de conos) y puede influir en la selección de futuros objetivos terapéuticos.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.