1기
중심성 윤문상 맥락막 이영양증
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 중심성 윤문상 맥락막 이영양증이란?
섹션 제목: “1. 중심성 윤문상 맥락막 이영양증이란?”중심성 윤문상 맥락막 이영양증(Central Areolar Choroidal Dystrophy; CACD)은 황반부에 경계가 명확한 망막맥락막 위축을 일으키는 유전성 황반 이영양증입니다. 발병 빈도는 낮으며(10만 명당 1명 정도), 희귀 질환으로 분류됩니다.
발병은 20~50대에 많습니다. 유전 양식은 상염색체 우성 유전(AD)이 주를 이루며, 상염색체 열성 유전(AR)이나 산발적인 경우도 보고되었습니다.
가장 빈번한 원인 유전자는 PRPH2(염색체 17p13)이며, 페리페린-2(peripherin-2) 단백질을 코딩합니다. 페리페린-2는 광수용체 외절 디스크의 형성과 안정화에 필수적인 단백질입니다. 반수체 불충분(한 쪽 대립유전자의 기능 상실)이 주요 발병 기전으로 생각됩니다.
CACD는 ABCA4 유전자 변이에 의한 질환(스타가르트병 등)과 표현형이 유사하다는 점이 지적되었으며1), 유전자 검사가 감별에 중요합니다. 전신 합병증은 보고되지 않았습니다.
Q
연령 관련 황반 변성(AMD)과의 차이점은 무엇인가요?
A
연령 관련 황반 변성은 보통 60세 이후에 발병하며, 드루젠이나 삼출성 변화를 동반하는 경우가 많습니다. CACD는 젊은 나이에서 중년에 발병하는 경우가 많고, 경계가 명확한 위축 병변이 특징이며 드루젠을 동반하지 않습니다. 유전자 검사에서 PRPH2 변이가 확인되면 CACD로 진단할 수 있습니다.
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”양안성 중심 암점(중심부가 잘 보이지 않음)이 주요 증상입니다. 시력 저하는 초기부터 나타날 수도 있지만, 병기가 진행될 때까지 비교적 좋은 시력이 유지되기도 합니다.
- 중심 암점: 중심부의 시야 결손. 독서나 세밀한 작업이 어려워집니다.
- 시력 저하: 병기에 따라 진행됩니다. 4기에는 심각한 시력 장애에 이릅니다.
- 색각 이상: 청-황색조의 색각 장애가 발생할 수 있습니다.
- 눈부심 (광과민증): 일부 환자에서 나타납니다.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”양안에 대칭적인 황반 병변이 나타나며, 병기는 4단계로 분류됩니다. 시신경, 망막 혈관, 주변부 망막은 보존됩니다. 위축 영역의 크기는 대략 유두 직경(DD)의 2~4배 정도입니다.
2기
경계가 불명확한 저색소 위축: 중심와를 벗어난 부위에 옅은 위축 영역이 나타납니다.
RPE 변화의 확대: 경계가 아직 뚜렷하지 않은 위축이 관찰됩니다.
3기
경계가 명확한 RPE 위축: 중심와 외부에 경계가 명확한 위축 영역이 형성됩니다.
중심와 보존: 이 단계에서는 중심와(fovea)가 남아 있어 시력이 비교적 유지됩니다.
4기
중심와를 포함한 완전 위축: 위축 영역이 중심와를 포함한 황반 전체로 확장됩니다.
심각한 시력 장애: 맥락막모세혈관판, 광수용체, RPE의 광범위한 소실로 인해 시력이 현저히 저하됩니다.
Q
병기는 얼마나 빠르게 진행되나요?
A
진행 속도는 개인차가 큽니다. 일반적으로 완만한 경과를 보이며, 수십 년에 걸쳐 4기에 도달하는 경우도 있습니다. 그러나 유전자형에 따라 진행 속도가 다를 수 있으므로 정기적인 안과 평가가 필수적입니다. 자세한 내용은 “진단 및 검사 방법” 항목에서 설명하는 mfERG가 조기 진행의 지표가 됩니다.
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”CACD의 주된 원인은 PRPH2 유전자의 돌연변이입니다. PRPH2는 페리페린-2를 코딩하며, 광수용체 외절 디스크의 형성 및 안정화에 기능합니다. 돌연변이는 모두 광수용체의 정상적인 외절 구조 유지를 방해합니다.
상염색체 우성 유전(AD)이므로, 돌연변이 유전자를 가진 부모로부터 자녀에게 유전될 확률은 50%입니다. 가까운 친척 중 발병 이력이 있는 경우 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.
후천적 위험 요인이나 생활 습관에 의한 발병 및 진행 촉진 인자는 현재 명확히 확인되지 않았습니다.
Q
유전 상담이 왜 필요한가요?
A
CACD는 주로 상염색체 우성 유전이며, 환자의 자녀에 대한 유전 위험은 50%에 달합니다. 유전자 검사를 통해 돌연변이를 확인하면 확진 및 가족 선별 검사가 가능해집니다. 또한, 향후 유전자 치료의 대상이 될 가능성이 있으므로 돌연변이 기록이 중요합니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”
Alejandra Daruich; Alexandre Matet; François-Xavier Borruat. Macular dystrophy associated with the mitochondrial DNA A3243G mutation: pericentral pigment deposits or atrophy? Report of two cases and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2014 Jun 6; 14:77 Figure 4. PMCID: PMC4059104. License: CC BY.
환자 2의 컬러 안저 사진 및 안저 자가형광. A, B: 환자 2의 컬러 안저 사진. 중심와 주변의 원형 위반점과 인접한 창백한 침착물에 주목하십시오. C, D: 동일 환자의 안저 자가형광은 위축 영역 내에서 자가형광 신호가 감소하고, 침착물에 해당하는 영역에서 신호가 증가했으며, 이 침착물은 황반과 시신경 유두를 둘러쌌습니다.
안저 검사
섹션 제목: “안저 검사”세극등 현미경과 안저경으로 황반부의 경계가 명확한 위축 영역을 확인합니다. 맥락막 혈관 노출 및 색소 침착 유무를 평가합니다.
주요 검사 소견
섹션 제목: “주요 검사 소견”병기에 따라 각 검사의 소견이 다릅니다. 아래 표에 병기별 특징적 소견을 제시합니다.
| 검사 | 초기 소견 | 진행기 소견 |
|---|---|---|
| FAF (안저 자가형광) | 형광 항진 | 형광 소실 (위축 영역) |
| FA (형광 혈관 조영술) | 중심와 주변 과형광 | 위축 영역의 창문 결손 |
| OCT | POS-RPE 비후 | 외층 (광수용체 및 RPE) 소실 |
- 안저자가형광(FAF): 초기에는 RPE 내 리포푸신 축적을 반영한 과형광을 보이며, 위축이 완료되면 형광 소실 영역이 됩니다.
- 형광안저조영(FA): 초기에는 중심와 주변 과형광, 진행기에는 위축 영역의 창문 결손으로 인한 맥락막 형광 투시가 관찰됩니다.
- 광간섭단층촬영(OCT): 초기에는 광수용체 외절(POS)과 RPE의 비후, 진행기에는 외과립층(ONL)·광수용체·RPE의 소실이 관찰됩니다. 로제트(rosette) 구조가 관찰되기도 합니다.
- 망막전위도(ERG): 원추계의 b파 진폭 감소와 잠시 연장이 특징적입니다.
- 다초점망막전위도(mfERG): K1 성분(1차 반응)의 중심 진폭이 감소합니다. 위축 영역 외부의 중심와 주변에서도 진폭 감소가 관찰될 수 있으며, 이는 임상적 위축보다 넓은 범위에 병변이 미치고 있음을 나타냅니다.
- 유전자 검사: PRPH2 변이의 동정이 확진에 유용합니다. 전장외엑솜분석(WES)의 보급으로 검출률이 향상되고 있습니다.
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”유사한 황반 위축을 보이는 질환과의 감별이 중요합니다.
| 감별 질환 | 감별 포인트 |
|---|---|
| 위축형 AMD | 드루젠, 불규칙한 경계, 노년 발병 |
| 스타가르트병 | 어두운 맥락막, ABCA4 변이 |
| 원추 이영양증 | 망막전위도 원추 반응의 현저한 감소, 눈부심이 주요 증상 |
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”현재 CACD에 대한 확립된 치료법은 없습니다. 치료는 증상 관리와 삶의 질 유지를 목표로 합니다.
저시력 재활
확대경 및 차광 안경: 잔존 시각 기능을 최대한 활용하기 위한 보조 기구를 처방합니다.
직업 및 생활 훈련: 시각 장애에 적응한 일상 생활 기술 습득을 지원합니다.
유전 상담
가족 정보 제공: 상염색체 우성 유전(50% 유전 위험)에 대해 설명합니다.
유전자 검사: 돌연변이 확인은 확진 및 향후 치료 선택에 중요합니다.
유전자 치료(연구 단계)
향후 치료 후보: PRPH2 돌연변이를 표적으로 하는 유전자 대체 요법 연구가 진행 중입니다.
현황: 현재 일반 의료로 제공될 단계가 아닙니다.
Q
향후 유전자 치료를 받을 수 있게 될까요?
A
PRPH2를 포함한 유전성 망막 질환에 대한 유전자 치료 연구가 전 세계적으로 가속화되고 있습니다. 영국에서는 2014년에 맥락막 이영양증(콜로이데레미아)에 대한 유전자 치료 시험이 수행된 바 있으며, PRPH2 변이 질환에의 적용도 연구 대상입니다. 그러나 현재로서는 표준 치료로 확립되지 않았으며 연구 단계에 있습니다.
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”조직병리학
섹션 제목: “조직병리학”위축 영역에서는 맥락막 모세혈관판, RPE, 광수용체(간체 및 원추체)가 소실됩니다. 외과립층(ONL)의 세포 수가 현저히 감소하고, 외경계막(OLM)이 브루크막에 직접 접촉하게 됩니다. 중대형 맥락막 혈관은 병기가 진행된 단계에서도 장기간 유지됩니다.
PRPH2의 분자 기능과 발병 기전
섹션 제목: “PRPH2의 분자 기능과 발병 기전”Peripherin-2는 광수용체 외절 디스크의 가장자리(rim 영역)에 위치하며, 디스크 형성, 안정화 및 가장자리 곡률 유지에 필수적인 역할을 합니다.
PRPH2 반수체 불충분(하나의 기능적 카피 소실)이 발생하면 정상적인 외절 형태 형성이 손상됩니다. 외절 구조의 붕괴는 광수용체 세포자멸사로 진행되고, RPE 및 맥락막 모세혈관판의 이차적 위축을 초래합니다.
PRPH2는 간체와 원추체에서 서로 다른 기능을 담당하는 것으로 시사되며, PRPH2 녹아웃 마우스 모델에서는 청색 원추체가 다른 원추체보다 더 느리게 변성되는 것으로 보고되었습니다. 이러한 간체-원추체 간의 차이가 질환의 임상 표현형 다양성에 관여하는 것으로 생각됩니다.
다초점 망막전위도(mfERG)에서는 안저 검사에서 확인되는 위축 영역을 넘어선 방중심와에서도 기능 저하가 검출됩니다. 이는 CACD 병변이 임상적으로 보이는 위축보다 더 광범위하게 퍼져 있음을 나타냅니다.
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”유전자 치료
섹션 제목: “유전자 치료”PRPH2 돌연변이를 포함한 유전성 망막 질환에 대한 유전자 보충 요법 및 유전자 편집 요법 연구가 전 세계적으로 진행되고 있습니다. 관련 질환(맥락막결손증)의 경우 2014년 영국에서 최초의 유전자 치료 임상 시험이 수행되었습니다.
각 돌연변이의 병원성 분석은 게놈 의학의 발전과 함께 더욱 정밀해지고 있습니다. 전장 엑솜 시퀀싱(WES)의 보급은 진단 정확도를 크게 향상시켜 1) 더 많은 환자의 돌연변이 식별을 가능하게 하고 있습니다.
PRPH2의 간상체와 원추체 간 기능 차이 규명
섹션 제목: “PRPH2의 간상체와 원추체 간 기능 차이 규명”PRPH2가 간상체와 원추체에서 서로 다른 기능적 역할을 한다는 것이 분자 수준에서 밝혀지고 있습니다. 이 지식은 표현형의 다양성(간상체 우위 변성인지 원추체 우위 변성인지)을 설명하는 데 중요하며, 향후 치료 표적 선택에 영향을 미칠 수 있습니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.