스타가르트병 (안저 황색 반점증)

이 질환의 요점

• 스타가르트병은 유전성 황반이영양증의 대표적인 질환으로, ABCA4 유전자 변이(상염색체 열성 유전)에 의해 발생하며 유병률은 1:8,000~10,000으로 가장 흔한 유전성 황반 질환입니다. ¹⁾
• 유아기30대에 양안성 중심 시력 저하로 발병합니다. 초진 시 시력은 0.50.7 정도이며 최종적으로 0.1 이하가 될 수 있습니다.
• 황반 위축과 황백색 플렉(반점), 형광 안저 혈관 조영술에서의 dark choroid가 특징적입니다. 진단 트라이어드는 황반 병변, 플렉, 유두주위 보존(peripapillary sparing)입니다. ⁶⁾
• 초등학교 고학년 무렵 초기 경도 황반 위축이 심인성 시력 저하로 간과되는 경우가 있습니다.
• 근본적인 치료법은 없으며, 광노출 회피, 비타민 A 과잉 섭취 회피, 저시력 관리가 중심이 됩니다.
• 유전자 치료 및 줄기세포 치료의 임상 시험이 여러 건 진행 중입니다.
• 1,200개 이상의 병원성 변이가 보고되었으며, 유전자형-표현형 상관관계가 다양합니다. ¹⁾

1. 스타가르트병(안저 황색 반점증)이란?

스타가르트병(Stargardt disease; STGD)은 상염색체 열성 유전을 보이는 황반이영양증의 대표적인 질환으로, 황반에서 감각 망막과 RPE의 위축 병변 및 그 주변에 산재하는 다발성 황색 반점(플렉)이 특징입니다. 가장 중요한 원인 유전자는 ABCA4(ATP 결합 카세트 수송체)이며, ABCA4 유전자에 의한 망막 변성은 매우 다양한 표현형을 보입니다.

1909년 독일의 안과 의사 Karl Stargardt가 7례의 가족성 황반 변성으로 처음 보고했습니다. ¹⁾ 1962년 Franceschetti가 안저에 황백색 반점(플렉)을 동반한 증례를 ‘안저 황색 반점증(Fundus Flavimaculatus)‘으로 독립 기술하였고, ¹⁾ 1976년 Fishman이 Stage I~IV 분류를 확립했습니다. ³⁾ 1997년 Allikmets 등이 원인 유전자 ABCA4를 클로닝하였으며, ⁴⁾ 현재는 둘을 ABCA4 관련 망막병증(ABCA4-associated retinopathy)으로 동일 질환 스펙트럼으로 간주하는 경우가 많습니다. ¹⁾

유병률은 1:8,00010,000으로 추정되며, 유전성 황반 질환 중 가장 빈도가 높은 것으로 알려져 있습니다. ¹⁾ ABCA4의 병원성 변이 보인자 빈도는 약 1/20이며, 1,200개 이상의 병원성 변이가 보고되었습니다. ¹⁾ 발병 연령은 유아기30대가 많지만 성인 발병 사례도 존재합니다. 조기 발병일수록 진행이 빠르고 예후가 불량합니다. ⁵⁾

Q 스타가르트병과 안저 황색 반점증은 다른 질병인가요?

A

한때는 다른 질환으로 여겨졌으나, 현재는 모두 ABCA4 유전자 변이를 주원인으로 하는 동일 질환 스펙트럼으로 이해됩니다. ¹⁾ 플렉의 분포 범위와 발병 연령에 차이가 있지만 유전적 배경은 공통됩니다. 스타가르트병은 황반 병변이 두드러지고, 안저 황색 반점증은 플렉이 후극부에서 주변부까지 광범위하게 분포하는 경향이 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

• 양안 중심 시력 저하: 가장 주요한 증상입니다. 초진 시 시력은 0.5~0.7 정도이며, 점차 저하되어 최종적으로 0.1 이하가 될 수 있습니다. 진행은 대개 완만합니다.
• 심인성으로 오진: 초등학교 고학년 무렵에 경미한 황반 위축만 있고 플렉이 눈에 띄지 않는 초기 예는 심인성 시력 저하로 간과될 수 있습니다. 양안성 시력 저하에 색각 이상과 눈부심을 동반하는 경우 본 질환을 의심합니다.
• 색각 이상: 후기에 발생하기 쉽습니다.
• 눈부심 (광과민): 원추 세포 장애에 따라 나타납니다.
• 어두운 곳에서의 시력 저하: 암순응 지연이 나타날 수 있습니다.

임상 소견

진단 삼합 (다음 세 가지 소견이 모두 나타나면 ABCA4 관련 망막병증을 강력히 시사합니다) ¹⁾:

1. 황반 병변: 중심 황반에서 시작되는 RPE 및 시세포 외절의 진행성 위축.
2. 플렉: RPE 수준의 황백색 반점, 난형~물고기 꼬리 모양. FAF에서 리포푸신 축적을 반영하여 과형광을 보입니다.
3. 유두 주변 보존 (peripapillary sparing): 시신경 유두 주변 망막이 병변을 면합니다 ⁶⁾.

Fishman 등은 스타가르트병의 안저 소견을 I~IV기로 분류했습니다. ³⁾

단계	황반 소견	플렉
I	위축 없음~경도 (beaten-bronze 외관)	황반 주변부만
II	황반 위축 있음	황반 주변부만
III	황반 위축 있음 (플렉 흡수 진행)	황반 + 후극부
IV	광범위한 맥락막 위축 (RP 양상 안저)	후극부~주변부

진행기(IV기)에서는 골침상 색소침착, 시신경유두 창백, 혈관 세협화 등 RP 양상의 안저 소견을 보입니다. ¹⁾

Q ‘황소눈’ 소견은 스타가르트병에서만 나타나나요?

A

황소눈 황반병증은 ABCA4 관련 망막병증의 약 20%에서 나타나지만, 클로로퀸/하이드록시클로로퀸 망막병증, 원뿔세포 이상증, PRPH2 관련 패턴 이상증 등 다른 질환에서도 관찰됩니다. 이는 스타가르트병에 특이적인 소견이 아니며, 형광안저촬영, FAF를 포함한 종합적인 평가와 유전자 검사가 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

원인 유전자

형	유전자	유전 양식	특징
STGD1	ABCA4	상염색체 열성	대부분의 환자. 1,200개 이상의 병원성 변이가 알려져 있음1)
STGD3	ELOVL4	상염색체 우성	지방산 대사 이상. STGD1과 병리적으로 다름1)
STGD4	PROM1	상염색체 우성	열성형은 RP 유사 표현형을 보임1)

ABCA4 돌연변이의 유전적 복잡성

• 미스센스 돌연변이는 전체 돌연변이(고유 돌연변이)의 약 50%, 총 대립유전자 수의 61%를 차지합니다 ¹⁾
• 깊은 인트론 돌연변이: 전체 대립유전자의 약 10%로 추정됩니다. 35종의 깊은 인트론 돌연변이가 확인되었습니다 ¹⁾
• 복합 대립유전자: p.[Leu541Pro;Ala1038Val]는 기능 상실형 대립유전자입니다 ¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : 동아프리카 기원의 가장 빈번한 돌연변이입니다. 비교적 늦은 발병(평균 22.7세)을 보이며 황소눈 황반병증 형태를 나타내기 쉽습니다 ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : 유럽에서 집단 대립유전자 빈도 약 7%입니다. 중증 돌연변이와 트랜스 상태에서 침투율 약 5%, 늦은 발병(평균 36~42세) 및 중심와 보존(약 85%)이 특징입니다 ⁸⁾
• 2023년에 RDH8(레티놀 탈수소효소 8)의 복합 이형접합 돌연변이가 ABCA4 돌연변이가 없는 스타가르트병 환자에서 세계 최초로 확인되었습니다 ²⁾

위험 요인

• 빛 노출 : 리포푸신 축적을 촉진할 수 있습니다 ¹⁾
• 과도한 비타민 A 섭취 : ABCA4 돌연변이에서는 시각 순환이 손상되므로 과도한 섭취는 A2E 전구체 증가를 초래할 수 있습니다

예방 및 일상 관리

• 강한 빛(직사광선, 자외선)에 노출되지 않도록 하십시오. 선글라스와 모자 착용이 권장됩니다.
• 비타민 A 보충제는 과다 섭취 시 A2E 전구체가 증가할 수 있으므로 주치의와 상담 후 사용하십시오.
• 정기적인 안과 검진을 통해 진행 상황을 파악하는 것이 중요합니다.

Q 아이가 스타가르트병을 유전받을 확률은 얼마인가요?

A

STGD1(ABCA4 돌연변이)는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 부모 모두가 보인자인 경우, 각 임신에서 아이가 발병할 확률은 25%입니다. 일본인을 포함한 일반 인구에서 ABCA4 병원성 변이 보인자 빈도는 약 1/20으로 높기 때문에, 자신이 보인자임을 모르는 경우가 많습니다. 유전 상담과 가족 유전자 검사를 고려하는 것이 권장됩니다. ¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

진단은 임상 소견(진단 삼징후), 다중 양상 영상, 유전자 검사의 조합에 의존합니다. 임상 진단만으로는 10-15%의 사례가 ABCA4 이외의 유전자 돌연변이에 의한 표현형 모방일 가능성이 있습니다. ¹⁾

형광 안저 조영술(FA)

암맥락막(dark choroid): 형광 조영술 초기에 맥락막 형광이 차단되는 현상입니다. ABCA4 돌연변이 사례의 약 62%에서 관찰됩니다. ¹⁾ 스타가르트병에 비교적 특이적인 중요한 소견입니다. RPE 내 리포푸신이 배경 형광을 차단하여 나타납니다. 모든 사례에서 나타나는 것은 아닙니다.

플렉의 형광 패턴: 신선한 플렉은 과형광, 오래된 플렉은 저형광을 나타냅니다. ¹⁾

안저 자가형광(FAF)

위축 영역: RPE 세포 소실로 인해 저자가형광을 보입니다. 위축 진행 모니터링에 유용합니다. ¹⁾

플렉: 리포푸신 축적으로 인해 과자가형광을 보입니다. FA 시행이 어려운 소아에서도 적용 가능합니다.

정량적 자가형광(qAF): 질병 진행 평가의 객관적 지표로 유망합니다. ⁹⁾

OCT

외절/타원체대(EZ대): 황반 중심와의 EZ대 소실이 시력 예후와 상관관계가 있습니다. ¹⁾

RPE 변화: RPE층의 불규칙성과 위축을 시각화합니다. FA가 어려운 소아의 진단에 유용합니다.

ELM(외경계막): ELM의 두꺼워짐이 초기 변화로 보고되었습니다. ¹⁰⁾

ERG: 초기에는 전시야 ERG가 정상인 경우가 많습니다. 병변 범위 추정에 유용합니다. 후기에는 현저한 감소(RP 양상)를 보입니다.

유전자 검사: ABCA4를 포함한 포괄적 유전자 스크리닝(WES, 패널 검사)은 확진, 유전 상담, 향후 유전자 치료 적응 판정에 유용합니다. ¹⁾ 표현형 모방(PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 등의 변이에 의한 유사 표현형)을 배제하는 데 필요합니다.

감별 진단

감별 질환	감별 포인트
PRPH2 관련 패턴 이영양증	상염색체 우성. 삼징후를 모방할 수 있음. 불완전 침투에 주의. 1)
망막색소변성증(RP)	말기 STGD1이 RP 유사 안저를 보일 수 있음. 야맹증과 시야 협착 병력이 감별의 단서. 1)
연령 관련 황반변성(AMD)	후기 발병 STGD1과 임상적으로 유사. 가족력 내 AMD 환자에 주의. 1)
베스트병	난황형 병변이 특징. BEST1 유전자. EOG 이상.
하이드록시클로로퀸 망막병증	황소눈 모양 소견을 보임. 약물 병력 확인이 중요.
심인성 시력 저하	초기 증례에서 안저 소견이 미약할 때 오진되기 쉬움.

5. 표준 치료법

근치적 치료법은 없으며, 진행 억제와 시기능 유지가 치료의 주축입니다.

광노출 회피

자외선 및 강한 빛 차단: 광노출이 리포푸신 축적을 가속화하는 것으로 알려져 있습니다. 자외선 차단 선글라스의 상용을 권장합니다. ¹⁾

비타민 A 제한: ABCA4 변이에서는 시각 순환이 손상되므로 비타민 A 보충제 및 간유의 과다 섭취를 피해야 합니다.

저시력 관리

확대경 및 단안경: 잔존 시기능을 최대한 활용합니다.

차광 안경: 눈부심 감소에 유용합니다.

학습 지원: 학령기 아동에게는 확대 교과서 사용, 좌석 배려, 태블릿 기기 활용 등이 중요합니다.

사회적 지원: 시각 장애인 수첩 취득 및 취업 지원과의 연계.

연구 단계의 치료

유전자 치료: AAV 및 이중 AAV 벡터를 이용한 ABCA4 유전자 보충, CRISPR/Cas9, AON 요법의 임상 시험이 진행 중입니다.

줄기세포 치료: hESC 유래 RPE 세포 이식의 임상 연구. ¹³⁾

화합물 요법: ALK-001(중수소화 비타민 A), 에믹수스타트 등.

유전 상담

상염색체 열성 유전에서 보인자 부모로부터 환아가 태어날 확률은 각 임신당 25%입니다. 유전자 검사 결과에 기반한 가족 내 보인자 선별검사가 가능하며, 향후 유전자 치료 적응 판정에도 유전자 진단이 중요합니다. ¹⁾

치료 시 주의사항

• 약물 치료는 현재 연구 단계이며 표준 치료로 확립되지 않았습니다.
• 환자와 가족에게 근치 치료가 없는 질환임을 충분히 공유하고 심리적 지원도 제공합니다.
• 유전자 치료 임상시험 참여를 고려하는 경우 전문 기관에서의 유전 상담이 필수적입니다.

Q 유전자 치료는 언제 받을 수 있게 되나요?

A

ABCA4를 대상으로 한 유전자 치료 임상시험이 여러 건 진행 중이지만, 2026년 현재 일반 진료로 이용 가능한 단계는 아닙니다. 자세한 내용은 최신 연구 및 향후 전망 항목을 참조하십시오. 참여를 원하는 경우 전문 기관에 문의해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

스타가르트병의 핵심 병태는 시각 순환 장애와 리포푸신 축적입니다.

ABCA4 단백질의 기능

ABCA4 단백질은 광수용체 외절의 원반막에 국소화된 포유류 ABC 수송체 중 유일한 임포터이며, 플리파제로 기능합니다. ¹¹⁾ N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민(NRPE)과 포스파티딜에탄올아민(PE)을 원반막 내강에서 세포질 쪽으로 수송하여 all-trans-레티날의 축적을 방지하는 역할을 합니다. ¹¹⁾ ABCA4는 RPE에서도 발현되며, RPE에서의 추가적인 역할도 시사됩니다. ¹⁾

병태의 2단계

1. 제1단계(ABCA4 장애): NRPE의 전달이 정체되고 all-trans-레티날이 원반막 내강에 축적됩니다. ¹⁾
2. 제2단계(RDH8 장애): all-trans-레티날을 all-trans-레티놀로 환원하는 효소 RDH8의 기능도 손상되면 축적이 더욱 악화됩니다. ²⁾

이러한 장애로 인해 all-trans-레티날이 이량체화되어 A2E(N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민)가 생성됩니다. A2E는 RPE 세포의 리소좀에 축적되어 리포푸신을 형성하고 세포 독성을 나타냅니다.

새로운 발견: 세포 사멸 경로와 유전자형-표현형 상관관계

• 페롭토시스(ferroptosis) (철 의존성 지질 과산화에 의한 조절된 세포 사멸)의 관련성이 밝혀지고 있음 ²⁾
• TLR3(Toll-유사 수용체 3) 활성화를 통한 염증 경로의 관여도 보고됨 ²⁾
• 유전자형-표현형 상관관계: 두 개의 기능 상실 대립유전자는 조기 발병 중증 원뿔-간체 이영양증/RP 유사 표현형, 기능 상실 + 경미한 변이는 고전적 STGD1 ¹⁾
• 급속 발병 맥락망막병증(ROC): 10세 이하 발병, 급속히 후극 전체 위축으로 진행하는 특수형 ¹⁵⁾

Q 페롭토시스는 어떤 세포 사멸인가?

A

페롭토시스는 철 의존성 지질 과산화에 의한 조절된 세포 사멸이다. A2E 축적이 RPE 세포의 산화 스트레스를 증가시켜 페롭토시스를 유도하는 것으로 생각된다. ²⁾ 페롭토시스 억제제는 스타가르트병의 새로운 치료 표적으로 연구되고 있다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

RDH8 변이 동정

Zampatti 등(2023)은 ABCA4 변이가 없는 스타가르트병 환자에서 RDH8의 복합 이형접합 변이를 세계 최초로 동정했다. ²⁾ 이 발견은 시각 주기의 두 번째 단계(올-트랜스-레티날 환원)에서 RDH8의 중요성을 보여주며, 페롭토시스 경로와 TLR3 활성화를 새로운 치료 표적으로 제시했다. ²⁾

유전자 치료

• 렌티바이러스 벡터(SAR422459): 제I/II상 시험 실시되었으나 종료. 유효성 데이터 미공개 ¹⁾
• 이중 AAV 전략: ABCA4 cDNA(6.8 kb)는 AAV의 탑재 용량을 초과하므로, 두 벡터를 이용한 분할 도입이 개발되고 있음. Abca4 녹아웃 마우스에서 리포푸신 축적 감소 확인 ¹⁾
• AON(안티센스 올리고뉴클레오타이드) 요법: 깊은 인트론 돌연변이로 인한 비정상 스플라이싱 교정에 효과적입니다. ABCA4의 여러 깊은 인트론 돌연변이에 대한 AON의 효능이 시험관 내에서 입증되었습니다¹⁾. CEP290 돌연변이로 인한 LCA에서 유리체내 AON 투여 임상시험의 긍정적인 중간 결과가 보고되었습니다¹²⁾
• CRISPR/Cas9: 돌연변이 특이적 복구 접근법이 전임상 단계에서 검토되고 있습니다¹⁾

줄기세포 치료

인간 ESC 유래 RPE 세포 이식의 제I/II상 시험에서 안전성이 확인되었고, 9예 중 대부분에서 반대안과 비교하여 시기능 개선 경향이 나타났습니다.¹³⁾ 그러나 ABCA4는 주로 광수용체에서 발현되므로 RPE 세포만 보충하는 것은 장기 효과가 제한적일 수 있으며, RPE+광수용체 복합 시트 이식이 향후 방향으로 검토되고 있습니다.¹⁾

화합물 치료(약물 요법)

• ALK-001(중수소화 비타민 A): 비타민 A 이량체 형성을 억제하고 리포푸신 축적을 감소시킵니다. Abca4 녹아웃 마우스에서 A2E 형성 감소가 입증되었으며, 제II상 시험이 진행 중입니다¹⁾
• 에믹수스타트 염산염: RPE65 이성화효소 억제제. 시각 주기를 늦춥니다. 제III상 다기관 시험이 진행 중입니다¹⁾
• 사프란(카로티노이드 성분): 31명의 교차 시험에서 내약성이 확인되었습니다. 단기적인 시기능 개선은 나타나지 않았습니다¹⁴⁾
• DHA: 11명의 교차 시험에서 시기능 개선이 인정되지 않았습니다¹⁾
• Zimura(avacincaptad pegol): 보체 C5 억제 앱타머. AMD 적응증에서 확장됨¹⁾

8. 참고문헌

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.