레버 선천성 흑암시

한눈에 보는 포인트

레버 선천성 흑암시(LCA)는 선천성 망막 이영양증 중 가장 중증인 형태로, 출생 시부터 유아기에 중증 시각 장애를 초래합니다.
대부분은 상염색체 열성 유전이며, 현재 약 27개의 원인 유전자가 동정되었습니다.
안진, 동공 반응의 감소·소실, 안지 징후가 특징적인 임상 소견입니다.
망막전위도(ERG)에서 간체·원추체 반응이 모두 소실~현저히 저하되는 것이 진단의 핵심입니다.
대부분의 환자 시력은 0.1 이하이며, 약 3분의 1은 광각이 없습니다.
RPE65 유전자 변이에 의한 LCA2에 대해 유전자 치료제(보레티진 네파르보벡/룩스터나® 주)가 2023년 일본에서도 승인되었지만, 적응증은 LCA 전체의 약 8%에 불과합니다.
그 외의 형에서는 효과적인 치료법이 확립되어 있지 않으며, 굴절 교정·시각 훈련·로우비전 케어가 중심이 됩니다.

1. 레버 선천성 흑암시란?

레버 선천성 흑암시(Leber congenital amaurosis; LCA)는 출생 시~유아기에 중증 시각 장애를 초래하는 선천성 망막 이영양증 중 가장 중증인 형태입니다. 소아 시각 장애의 주요 원인 질환이며, 선천성 시각 장애의 대표적 원인 질환으로 알려져 있습니다. 임상 양상은 다양합니다.

1869년 독일의 안과 의사 테오도르 카를 구스타프 폰 레버(Theodor Karl Gustav von Leber, 1840–1917)에 의해 처음 보고되었습니다. 같은 레버가 1871년에 보고한 레버 유전성 시신경병증(LHON)은 20세 전후에 발병하는 미토콘드리아 질환으로, LCA와는 전혀 다른 질환입니다. 1957년 망막전위도(ERG)에서 파형 소실이 LCA 진단의 공통 특징으로 확인되어 질환명이 확립되었습니다.

추정 출생 유병률은 출생 10만 명당 2~~3명(1/30,000~~1/81,000)입니다¹⁾. 보고에 따라 1:80,0001:200,000으로 하는 문헌도 있어 폭이 있습니다²⁾. 전체 망막 이영양증의 약 5%를 차지하며, 맹학교에 다니는 시각 장애 아동의 약 20%가 LCA입니다¹⁾. 현재 약 27개의 LCA 관련 유전자가 동정되었으며²⁾, 증례의 약 7080%에서 원인 유전자가 특정됩니다²⁾. 유전 양식은 상염색체 열성 유전이 주이나, 우성 유전이나 X연관 유전의 보고도 있습니다.

Q 레버 선천성 흑암시는 언제쯤 알 수 있나요?

보통 생후 6주경에 안진이나 주시 결여로 부모가 알아차리는 경우가 많습니다³⁾. 중증의 시각 반응 불량(주시·추시가 전혀 안 됨)이 인정된 경우 LCA를 의심하고 망막전위도로 확진합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

레버 선천성 흑암시 환자의 양안 안저 사진, 안저 자가형광 및 OCT로 망막색소상피 변화와 외망막 손상을 보여줌

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

27세 환자의 양안: (A) 안저 사진에서 망막색소상피 탈색소와 망막혈관 협소화; (B) 안저 자가형광에서 병변 부위의 과형광과 신호 감소; (C) OCT에서 우안의 타원체대(EZ) 소실과 좌안 중심와의 미약한 잔존. 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견”에서 다루는 망막색소상피 변성과 망막혈관 협소화에 해당함.

자각 증상

출생 시부터 생후 초기까지 중증 시각 장애가 존재합니다.

시력 저하: 대부분의 환자는 시력이 0.1 이하이며, 약 1/3은 광각이 없습니다. 시각 장애는 일반적으로 안정적이거나 매우 느리게 진행됩니다.
눈부심(광과민증): 빛에 대한 과민성을 보이는 경우가 많습니다.
야맹증: 어두운 곳에서 시각 기능이 더욱 저하됩니다.

생후 6주경에 안진이나 주시 결여로 부모가 알아차리는 경우가 많습니다³⁾.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안진: 출생 시 또는 출생 직후 나타납니다. 진자 모양 또는 유주성이며 전안위에서 관찰됩니다. 조기 발병 중증 망막 이영양증(EOSRD)과의 중요한 감별점으로, EOSRD에서는 안진이 동반되지 않습니다²⁾.
동공 반응 이상: 대광 반사가 둔화되거나 소실됩니다. “흑암성 동공(amaurotic pupils)“이라고 합니다.
안지 징후(oculo-digital sign): 눈을 찌르거나 누르거나 비비는 행동으로, 망막을 기계적으로 자극하여 시각을 유발하려는 행동으로 생각됩니다. 주요 후유증은 안와 지방 위축으로 인한 안구 함몰입니다.
굴절 이상: 고도 원시(>5 디옵터)가 일반적이며, 조기 시각 장애로 인한 정시화 장애에 기인하는 것으로 생각됩니다.

망막 소견

영아기에는 안저가 정상으로 보이는 경우가 많지만, 이후 다양한 소견이 나타납니다. 안저 소견은 정상 안저에서 전형적인 망막색소변성증 양상까지 다양합니다. 진행된 증례에서는 시신경 유두가 창백해지고 혈관이 매우 협소해지며, 안저 전체의 색조가 어두워지고 황반의 윤상 반사가 소실됩니다.

시신경 유두 창백 및 망막 혈관 협착
소금-후추 안저: 망막색소상피 변성으로 인한 작은 흰 반점 및 탈색소
골극상 색소 침착 및 망막하 플렉(대리석 안저)
황반 변성 및 Coats병 유사 삼출
색소성 화폐상 병변

OCT 및 FAF 소견

OCT에서 망막 외층이 거의 소실되고, 타원체대(IS/OS 접합부)의 얇아짐에서 소실이 특징적입니다. 유전자형에 따라 소견이 다릅니다:

CRB1 돌연변이: 망막 두께가 증가하는 역설적 소견(거친 층판 구조)¹⁾
RPE65 돌연변이: FAF(안저자가형광) 소실²⁾
GUCY2D 돌연변이: FAF 정상 유지²⁾
NMNAT1 돌연변이: 황반 위축(황반 결손양 위축)

합병증

원추각막, 백내장, 녹내장의 합병이 나이가 들면서 증가합니다.

전신 소견

LCA는 안구 증상만 있는 단순형과 전신 질환을 동반하는 복합형으로 분류됩니다.

단순형

안구 증상만: 시각 장애가 주된 증상이며 전신 이상을 동반하지 않습니다.

중등도 이상의 원시: 전신 이상이 없는 경우에 흔합니다.

복합형

중추신경계 이상: 소뇌 충부 저형성, 뇌간 기형.

정신 발달 지연: 지적 장애를 동반하는 경우가 있습니다.

신장 장애: 낭성 신장 질환을 합병할 수 있습니다.

기타: 난청, 골격 이상, 간 질환, 대사 이상, 간질.

Q 안지징후(눈을 비비는 행동)는 무엇을 위해 하는 것인가요?

LCA 환자에게 특징적인 행동으로, 손가락으로 눈을 찌르거나 눌러 망막을 기계적으로 자극하여 시각을 유발하려는 것으로 생각됩니다. 장기간 반복하면 안와 지방이 위축되어 안구 함몰의 원인이 됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

LCA는 유전성 망막 변성 질환군으로, 대부분 상염색체 열성 유전 형태를 취합니다²⁾. 드물게 CRX, IMPDH1, OTX2의 돌연변이로 상염색체 우성 유전을 보이는 예가 있습니다²⁾. X-연관 유전의 보고도 존재합니다.

현재 LCA1~LCA19의 19형에 더해 추가로 8개의 관련 유전자가 보고되었습니다²⁾. 원인 유전자는 광수용체 형태 형성, 광정보 전달 섬모, 시각 주기 등 망막의 발달과 기능에 관여하는 여러 경로에 관여합니다.

LCA 관련 유전자는 5가지 주요 기능 네트워크로 분류됩니다²⁾:

레티노이드 대사/간상체 시각 주기 (RPE65, LRAT, RDH12)
망막 항상성 유지/광수용체 유지 (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
망막 발달/형태 형성 (RD3, CEP290)
광자극 검출/시각 인지 (GUCY2D, CNGA3)
광수용체 연결 섬모/외절 유지 (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

전 세계적으로 가장 빈번한 돌연변이 유전자와 그 비율은 다음과 같습니다:

유전자	비율	관여 경로
CEP290	약 15%	섬모 기능
GUCY2D	약 12%	광신호 전달 (cGMP 합성)
CRB1	약 10%	세포 극성 유지
RPE65	약 8%	레티노이드 대사

일본 코호트(34가계)의 NGS 분석에서 검출률은 약 56%였으며, 가장 빈번한 돌연변이 유전자는 CRB1, NMNAT1, RPGRIP1로 보고되었습니다¹⁾.

원인 유전자의 동정은 치료 적격성 판단에 직접 연결됩니다. 특히 RPE65 돌연변이 확인은 유전자 치료(voretigene neparvovec)의 적응 판정에 필수적입니다²⁾.

AIPL1은 포스포디에스테라제 6(PDE6)의 특수 샤페론으로 기능하며, PDE6는 광정보 전달에서 cGMP 분해를 담당합니다. AIPL1 결핍은 PDE6 단백질 양을 급격히 감소시켜 cGMP 대사 붕괴 → 광수용체 변성 → 조기 실명으로 이어집니다²⁾. AIPL1 돌연변이는 LCA 전체의 약 5~10%를 차지합니다²⁾.

Q 다음 아이도 LCA가 유전될 확률은?

상염색체 열성 유전의 경우, 부모가 모두 보인자라면 다음 아이가 발병할 확률은 25%, 보인자가 될 확률은 50%, 발병하지 않고 보인자가 아닐 확률은 25%입니다. 원인 유전자가 확인되면 산전 진단이나 착상 전 유전 진단도 선택지가 됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

LCA의 진단은 임상적으로 이루어지며, 망막전위도에 의한 확진과 유전자 검사에 의한 분자유전학적 확인이 필요합니다²⁾.

선천적으로 현저한 시각 반응 불량(주시 및 추시의 결여)이 있는 경우 LCA를 의심합니다. 중증 시력 장애와 고도 원시를 동반한 영아에서는 분자유전학적 검사를 통한 LCA 검색이 일차 선택입니다⁴⁾.

주요 진단 검사는 아래와 같습니다.

검사	소견/특징
망막전위도(ERG)	암순응 및 명순응 모두에서 유도 불가능 ~ 현저한 저하. 필수 검사.
OCT(광간섭단층촬영)	망막 위축, 외층 소실, 타원체대 소실.
FAF(안저자가형광)	아형에 따라 다름(RPE65형은 소실, GUCY2D형은 정상).
유전자 검사(NGS 등)	확진 및 아형 동정에 필요.

망막전위도: 간상체 반응과 원추체 반응 모두 소실 ~ 현저한 저하. 정상 ERG는 LCA를 배제합니다.
OCT: 망막 외층과 타원체대는 거의 소실됩니다. CRB1 돌연변이에서는 역설적인 망막 두께 증가(거친 층판 구조)가 관찰됩니다¹⁾. 휴대용 OCT는 깨어 있는 영아나 마취 하의 유아 검사에 유용합니다⁴⁾.
FAF: 아형에 따라 소견이 다릅니다. GUCY2D 돌연변이에서는 자가형광이 정상적으로 유지되고, RPE65 돌연변이에서는 소실됩니다²⁾.
유전자 검사: 차세대 염기서열 분석(NGS), DNA 마이크로어레이, 연쇄 분석 등이 사용됩니다. 전체 검출률은 약 70~80%입니다²⁾. 2023년부터 82개의 IRD 원인 유전자에 대한 패널 검사(PrismGuide IRD 패널)가 건강보험에 포함되어, RPE65 관련 IRD가 의심되는 젊은 발병 환자에게 적용됩니다.

감별 진단

조기 발병 망막색소변성증(RP): LCA보다 발병이 늦고 중심 시력이 잘 유지됩니다. 안진을 동반하지 않습니다.
조기 발병 중증 망막이영양증(EOSRD): 생후 1년 이후 심한 시력 저하가 나타나며 안진을 동반하지 않습니다²⁾.
전색맹(achromatopsia): 눈부심과 특이적인 망막전도 변화를 보입니다.
선천성 정지성 야맹증: 근시를 동반하며 LCA보다 시력이 좋고 특이적인 망막전도 패턴을 보입니다.
주베르 증후군(Joubert syndrome): 소뇌 충부 저형성, 네프론낭증, 조기 발병 망막이영양증을 동반합니다.

5. 표준 치료법

대부분의 LCA 유형에 대해 실질적인 치료법은 확립되지 않았습니다. 현재의 관리는 다음과 같습니다.

굴절 이상 교정: 고도 원시 등에 대해 적절한 굴절 교정을 시행합니다. 강한 굴절 이상을 보일 수 있으므로 안경 처방을 하고 시기능 훈련에 힘씁니다.
시기능 훈련: 잔존 시기능을 최대한 활용하기 위한 시각 재활 훈련을 시행합니다.
시각 대체 훈련: 시기능이 심하게 손상되었으므로 점자 지도, 흰 지팡이 보행 훈련, 확대 독서기 사용 등을 고려합니다.
저시력 관리: 저시력 보조기구 사용, 교육 및 취업 기회에 대한 최적의 접근을 지원합니다.
유전 상담: 가족 및 환자에게 권장됩니다. 보인자 검사, 산전 진단, 착상 전 유전 진단이 가능한 경우가 있습니다.
눈부심 대처: 차광 안경 사용 및 빛 노출 감소가 권장됩니다.
정기적인 추적 관찰: 망막전도를 포함한 안과적 추적 관찰, 필요에 따라 저시력 클리닉으로 의뢰합니다.

유전자 치료 (보레티진 네파르보벡)

2017년, 미국 FDA는 양쪽 대립유전자 RPE65 변이와 관련된 LCA2의 치료제로 **보레티진 네파르보벡(voretigene neparvovec-rzyl; 상품명 Luxturna)**을 승인했습니다. 이는 안과 분야에서 최초로 FDA 승인을 받은 유전자 치료 제품입니다. 2023년에는 일본에서도 승인되었습니다(제품명: Luxturna® 주사제).

재조합 아데노연관바이러스(rAAV2) 벡터를 통해 정상 RPE65 유전자 사본을 망막색소상피에 망막하 주사로 도입합니다. 유리체 수술실에서 시행됩니다.

3상 301 시험 (Russell 2017)⁵⁾:

대상: 31명의 RPE65 관련 IRD 환자
1차 평가변수: MLMT(다중 조도 이동성 검사; 다양한 조도에서의 행동 관찰 검사)
전시야 자극 역치(FST)에서도 유의한 개선이 관찰됨

1/3상 장기 결과 (Maguire 2019)⁶⁾:

치료 후 6~12개월에 최고치에 도달한 망막 민감도, 시력, 기능적 이득이 이후 점진적으로 감소하는 경향이 나타남
망막 민감도 증가로 야맹증과 시야 개선이 기대됨

국내 3상 시험 (A11301 시험) (Fujinami 2025)⁷⁾:

대상: 일본인 RPE65 관련 IRD 환자 4명
FST(전시야 자극 역치)에서 유의한 민감도 증가(10배 이상의 민감도 증가를 유의함으로 정의)
투여 후 1년 시점에 시야 확대가 확인됨
주요 이상반응: 안구 통증을 포함한 안구 장애(투여 절차와 관련된 것으로 추정)

투여 프로토콜:

두 번째 눈은 첫 번째 눈 투여 후 최소 6일 후에 투여합니다.
면역억제: 투여 3일 전부터 스테로이드를 시작하여 투여 후 14일간 지속합니다.

그러나 RPE65 돌연변이는 전체 LCA 환자의 약 8%에 불과합니다. 다른 돌연변이 유형에 대해서는 현재 효과가 입증된 치료법이 없습니다.

Q 유전자 치료는 모든 LCA 환자에게 사용할 수 있나요?

현재 승인된 유전자 치료(보레티진 네파르보벡 / 룩스터나® 주사)의 적응증은 양쪽 대립유전자 RPE65 돌연변이로 인한 LCA2에 국한됩니다. RPE65 돌연변이는 전체 LCA의 약 8%를 차지하므로 대부분의 환자에게는 적응증이 없습니다. 다른 유전자형에 대한 치료는 연구 단계에 있습니다.

Q 일본에서 유전자 치료를 받으려면 어떻게 해야 하나요?

양쪽 대립유전자 RPE65 돌연변이가 확인되고 충분한 생존 망막 세포가 있어야 합니다. 유전자 패널 검사(PrismGuide IRD 패널)를 통한 유전자 진단이 첫 단계입니다. 유전성 망막 질환 진료 경험이 있는 전문 기관으로의 의뢰가 권장됩니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

LCA의 병태생리는 시각 순환(Visual Cycle)의 파괴로 인해 눈이 빛 정보를 전달할 수 없는 것과 관련이 있습니다.

시각 순환은 망막색소상피(RPE)와 신경감각망막 사이에서 일어나는 일련의 효소 반응으로, 식이 비타민 A를 대사하여 11-시스-레티날(11-cis retinal)을 생성하고 광색소를 생성합니다. 11-시스-레티날이 없으면 광전달 연쇄반응이 시작되지 않아 시각 신경 신호가 시각 피질로 전달되지 않습니다. 이 연쇄반응에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자 중 하나에 돌연변이가 있으면 시각 순환이 차단되어 LCA 증상이 나타납니다.

조직병리학적으로 외망막과 광수용체의 관여가 입증되어 LCA가 형성 부전이 아닌 퇴행성 과정임을 시사합니다.

주요 원인 유전자와 그 기능

GUCY2D (LCA1): 망막 특이적 구아닐산 시클라제(GC-E)를 코딩합니다. cGMP 합성을 촉매하며 광신호 전달의 핵심입니다. 140개 이상의 질병 관련 돌연변이가 확인되었으며, 88%가 상염색체 열성 LCA의 원인입니다. 838번 아미노산은 돌연변이 핫스팟으로 알려져 있습니다²⁾.
RPE65 (LCA2): 카로티노이드 절단 산소화효소 슈퍼패밀리에 속합니다. all-trans-레티닐 에스테르로부터 O-알킬 에스테르 절단과 레티닐 부분의 이성질화(all-trans-레티놀 → 11-cis-레티놀)를 촉매하는 이중 기능 효소입니다²⁾. 간상체와 원추체 기능 모두에 필수적이며, 최근 연구에서는 루테인에서 메조-제아잔틴으로의 이성질화에도 관여할 가능성이 제시되었습니다²⁾. 유전자 치료의 유일한 승인 적응증입니다.
CRB1 (LCA8): 초파리 crumbs 단백질과 상동이며, 광수용체 내절과 뮐러 세포에서 발현됩니다. 세포 극성 유지에 중요하며, 염색체 1q31.3에 위치합니다¹⁾.
CEP290 (LCA10): 광수용체의 섬모 기능에 관여합니다. LCA 관련 유전자 중 돌연변이 빈도가 가장 높습니다(약 15%).
NMNAT1 (LCA9): NAD(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드) 생합성의 핵심 효소를 코딩합니다²⁾.
LCA5: 레베르실린(lebercilin)을 코딩하며, 섬모 기능과 섬모 내 단백질 수송에 관여합니다²⁾.
AIPL1: PDE6(포스포디에스테라제 6)의 특수 샤페론으로 기능합니다. AIPL1 결핍은 PDE6 불안정화 → cGMP 대사 장애 → 채널 이상 → 광수용체 변성 경로를 통해 발병합니다²⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

유전자 치료의 장기 성적

보레티진 네파르보벡의 장기 추적 평가(NCT00481546, NCT00643747)에서는 치료 후 6~12개월에 초기 피크가 나타난 후, 망막 감도, 시력, 기능적 이득을 포함한 임상적 이점이 점진적으로 감소하는 것으로 보고되었습니다⁶⁾. PERCEIVE 연구(전향적 등록 연구)에서는 실제 임상에서의 2년간 안전성 및 유효성 데이터가 보고되었으며, 최대 50%의 증례에서 GTAU(유전자 치료 관련 포도막염)가 인정되었습니다⁹⁾.

CEP290에 대한 CRISPR/Cas9 치료(EDIT-101)

Editas Medicine사 개발. AAV5 벡터에 황색포도상구균 유래 Cas9과 2개의 가이드 RNA를 탑재하여 CEP290의 인트론 26에 존재하는 심부 인트론 돌연변이(c.2991+1655A>G)를 표적으로 한다³⁾. 최초 인체 임상시험에서 안전성이 확인되었으며, 비교적 고용량에서도 내약성이 양호한 것으로 나타났다³⁾.

광유전학을 통한 시기능 회복

유전자 비의존적 접근법으로, 잔존하는 내층 망막 뉴런에 광응답성 채널로돕신을 발현시키는 방법이 연구되고 있다³⁾. 모든 LCA 유형에 적용 가능할 가능성(유전자형에 관계없음)이 있으며, 초기 임상시험이 진행 중이다.

다른 유전자형에 대한 유전자 치료

GUCY2D 및 AIPL1 돌연변이에 대한 유전자 치료가 동물 모델에서 진행 중이며, 간상체와 원추체 광수용체의 구제에 있어 유망한 결과가 나타나고 있다.

예후

LCA의 경과는 안정(약 75%), 진행성 악화(약 15%), 개선(약 10%)의 세 가지 패턴으로 분류된다. AIPL1 돌연변이는 진행성 악화와, RPGRIP1 돌연변이는 안정적인 경과와 관련된다. 미래에는 인공 시각, 유전자 치료, 재생 의학 등을 통한 진행 중단이나 치료가 기대된다.

8. 참고문헌

Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.