اعتلال ليبر الخلقي في الشبكية

نقاط رئيسية في لمحة

الحثل الخلقي في شبكية العين من النوع ليبر (LCA) هو أشد أنواع الحثل الشبكي الخلقي، ويسبب ضعفًا بصريًا شديدًا منذ الولادة أو في مرحلة الرضاعة.
معظم الحالات تكون وراثية جسمية متنحية، وقد تم تحديد حوالي 27 جينًا مسببًا حتى الآن.
الرأرأة، ضعف أو فقدان رد فعل الحدقة، وعلامة الإصبع العينية هي علامات سريرية مميزة.
يعد اختفاء أو انخفاض ملحوظ في استجابات العصي والمخاريط في تخطيط كهربية الشبكية (ERG) مفتاح التشخيص.
حدة البصر لدى معظم المرضى أقل من 0.1، وحوالي ثلثهم لا يملكون إدراكًا للضوء.
تمت الموافقة على العلاج الجيني (voretigene neparvovec/Luxturna®) في اليابان عام 2023 لمرضى LCA2 الناتج عن طفرات جين RPE65، لكنه ينطبق فقط على حوالي 8% من جميع حالات LCA.
لا يوجد علاج فعال مثبت للأنواع الأخرى، ويتركز العلاج على تصحيح النظر، التدريب البصري، ورعاية ضعف البصر.

1. ما هو الحثل الخلقي في شبكية العين من النوع ليبر؟

الحثل الخلقي في شبكية العين من النوع ليبر (Leber congenital amaurosis; LCA) هو أشد أنواع الحثل الشبكي الخلقي، ويسبب ضعفًا بصريًا شديدًا منذ الولادة أو في مرحلة الرضاعة. وهو مرض رئيسي مسبب لضعف البصر لدى الأطفال، ويُعرف كسبب شائع للعمى الخلقي. تتنوع الصورة السريرية.

تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1869 من قبل طبيب العيون الألماني تيودور فون ليبر (Theodor Karl Gustav von Leber, 1840–1917). تجدر الإشارة إلى أن مرض الاعتلال العصبي البصري الوراثي ليبر (LHON) الذي أبلغ عنه ليبر نفسه في عام 1871 هو مرض ميتوكوندري يصيب في العقد الثاني من العمر، ويختلف تمامًا عن LCA. في عام 1957، تم تأكيد اختفاء الموجات في تخطيط كهربية الشبكية (ERG) كخاصية مشتركة لتشخيص LCA، مما أدى إلى ترسيخ اسم المرض.

يقدر معدل الانتشار عند الولادة بـ 2-3 لكل 100,000 مولود (1/30,000 إلى 1/81,000)¹⁾. بعض التقارير تشير إلى 1:80,000 إلى 1:200,000، مما يدل على تباين²⁾. يشكل LCA حوالي 5% من جميع حالات الحثل الشبكي، وحوالي 20% من الأطفال ضعاف البصر في مدارس المكفوفين هم مصابون بـ LCA¹⁾. تم تحديد حوالي 27 جينًا مرتبطًا بـ LCA حتى الآن²⁾، ويتم تحديد الجين المسبب في حوالي 70-80% من الحالات²⁾. النمط الوراثي السائد هو الوراثة الجسدية المتنحية، ولكن تم الإبلاغ عن حالات وراثة سائدة ومرتبطة بالكروموسوم X.

Q متى يمكن اكتشاف الحثل الخلقي في شبكية العين من النوع ليبر؟

عادةً ما يلاحظ الوالدان الرأرأة أو عدم القدرة على التثبيت البصري في حوالي الأسبوع السادس من العمر³⁾. في حالة وجود ضعف شديد في الاستجابة البصرية (عدم القدرة على التثبيت أو التتبع)، يُشتبه في LCA ويتم تأكيد التشخيص بواسطة تخطيط كهربية الشبكية.

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

صورة قاع العين لكلا العينين، التصوير الذاتي للقاع، والتصوير المقطعي التوافقي البصري لمريض مصاب بالخَلَل البصري الخلقي ليبر، تُظهر تغيرات في ظهارة الشبكية الصباغية واضطراب في الشبكية الخارجية

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

لمريض يبلغ من العمر 27 عامًا، (أ) صورة قاع العين لكلا العينين تُظهر فقدان صبغة ظهارة الشبكية الصباغية وتضيق الأوعية الشبكية، (ب) التصوير الذاتي للقاع يُظهر فرط التألق وانخفاض الإشارة في المنطقة المصابة، (ج) التصوير المقطعي التوافقي البصري يُظهر اختفاء المنطقة الإهليلجية في العين اليمنى وبقاء ضئيل في النقرة اليسرى. يتوافق مع تنكس ظهارة الشبكية الصباغية وتضيق الأوعية الشبكية المذكورين في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.

الأعراض الذاتية

يوجد ضعف بصري شديد منذ الولادة أو فترة ما بعد الولادة المبكرة.

انخفاض حدة البصر: معظم المرضى لديهم حدة بصر أقل من 0.1، وحوالي الثلث ليس لديهم إدراك للضوء. يكون الضعف البصري عادةً مستقرًا أو يتقدم ببطء شديد.
رهاب الضوء: تظهر حساسية مفرطة للضوء في العديد من الحالات.
العشى الليلي: تدهور الوظيفة البصرية في الظلام.

غالبًا ما يلاحظ الوالدان الرأرأة أو عدم تثبيت النظر في حوالي الأسبوع السادس من العمر³⁾.

النتائج السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)

الرأرأة: تظهر عند الولادة أو بعدها مباشرة. تكون بندولية أو عائمة في جميع اتجاهات النظر. وهي نقطة فارقة مهمة مع الحثل الشبكي الشديد المبكر (EOSRD)، حيث لا يصاحب EOSRD رأرأة²⁾.
شذوذ رد فعل الحدقة: بطء أو اختفاء رد فعل الحدقة للضوء. يُسمى “حدقة عمياء (amaurotic pupils)”.
علامة العين والإصبع (oculo-digital sign): حركة دفع أو ضغط أو فرك العين، ويُعتقد أنها محاولة لتحفيز الشبكية ميكانيكيًا لإثارة الرؤية. المضاعفات الرئيسية هي غمور العين بسبب ضمور الدهون الحجاجية.
خطأ انكساري: طول النظر الشديد (>5 ديوبتر) شائع، ويُعتقد أنه ناتج عن ضعف التعادل البصري بسبب الضعف البصري المبكر.

نتائج الشبكية

في مرحلة الرضاعة، قد يبدو قاع العين طبيعيًا في كثير من الأحيان، ولكن تظهر نتائج متنوعة لاحقًا. تتنوع نتائج قاع العين من قاع طبيعي إلى قاع يشبه التهاب الشبكية الصباغي النمطي. في الحالات المتقدمة، يصبح القرص البصري شاحبًا، وتضيق الأوعية الدموية بشدة، ويصبح لون قاع العين العام داكنًا، ويختفي المنعكس الحلقي للبقعة.

شحوب القرص البصري وتضيق الأوعية الشبكية
قاع العين الملحي والفلفلي: تنكس ظهارة الشبكية الصباغية مع بقع بيضاء صغيرة ونقص التصبغ
تصبغات شوكية العظم واللطخات تحت الشبكية (قاع العين الرخامي)
تنكس البقعة الصفراء والإفرازات الشبيهة بمرض كوتس
آفات تشبه العملة الصباغية

نتائج OCT وFAF

في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، تختفي الطبقات الخارجية للشبكية تقريبًا، ويتميز بترقق أو اختفاء المنطقة الإهليلجية (وصل IS/OS). تختلف النتائج حسب النمط الجيني:

طفرة CRB1: زيادة متناقضة في سمك الشبكية (تقسيم خشن) ¹⁾
طفرة RPE65: اختفاء التألق الذاتي لقاع العين (FAF) ²⁾
طفرة GUCY2D: بقاء FAF طبيعيًا ²⁾
طفرة NMNAT1: ضمور البقعة الصفراء (ضمور شبيه بالورم القولوني البقعي)

المضاعفات

تزداد مضاعفات القرنية المخروطية، وإعتام عدسة العين، والزرق مع تقدم العمر.

النتائج الجهازية

يصنف LCA إلى نوع بسيط مع أعراض عينية فقط ونوع معقد مع أمراض جهازية.

النوع البسيط

الأعراض العينية فقط: ضعف البصر هو السائد، دون وجود تشوهات جهازية.

مد البصر المعتدل إلى الشديد: شائع في الحالات دون تشوهات جهازية.

النوع المعقد

تشوهات الجهاز العصبي المركزي: نقص تنسج الدودة المخيخية، تشوهات جذع الدماغ.

تأخر النمو العقلي: قد يصاحبه إعاقة ذهنية.

اعتلال الكلى: قد يترافق مع مرض الكلى المتعدد الكيسات.

أخرى: فقدان السمع، تشوهات هيكلية، اعتلال كبدي، اضطرابات استقلابية، صرع.

Q ما الغرض من علامة فرك العين (حركة حك العين)؟

سلوك مميز لمرضى LCA، حيث يقومون بوخز أو الضغط على العين بأصابعهم لتحفيز الشبكية ميكانيكيًا ومحاولة استحضار الرؤية. يؤدي التكرار طويل الأمد إلى ضمور الدهون الحجاجية، مما يسبب غؤور العين.

3. الأسباب وعوامل الخطر

LCA هي مجموعة من أمراض تنكس الشبكية الوراثية، ومعظمها يتبع نمط الوراثة الجسدية المتنحية²⁾. نادرًا ما تظهر حالات الوراثة الجسدية السائدة بسبب طفرات في CRX وIMPDH1 وOTX2²⁾. كما توجد تقارير عن الوراثة المرتبطة بـ X.

حاليًا، تم الإبلاغ عن 19 نمطًا من LCA1 إلى LCA19، بالإضافة إلى 8 جينات مرتبطة أخرى²⁾. تشارك الجينات المسببة في مسارات متعددة تتعلق بتطور ووظيفة الشبكية، مثل تشكل المستقبلات الضوئية، الأهداب الناقلة للضوء، والدورة البصرية.

تصنف جينات LCA المرتبطة إلى 5 شبكات وظيفية رئيسية²⁾:

استقلاب الريتينويد ودورة الرؤية العصوية (RPE65, LRAT, RDH12)
الحفاظ على توازن الشبكية والحفاظ على المستقبلات الضوئية (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
تطور الشبكية وتكوين الشكل (RD3, CEP290)
كشف التحفيز الضوئي والإدراك البصري (GUCY2D, CNGA3)
الأهداب المرتبطة بالمستقبلات الضوئية والحفاظ على القطعة الخارجية (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

الجينات الأكثر شيوعًا للطفرات عالميًا ونسبها هي كما يلي:

الجين	النسبة	المسار المشارك
CEP290	حوالي 15%	وظيفة الأهداب
GUCY2D	حوالي 12%	نقل الإشارات الضوئية (تخليق cGMP)
CRB1	حوالي 10%	الحفاظ على الاستقطاب الخلوي
RPE65	حوالي 8%	أيض الريتينويد

في مجموعة يابانية (34 عائلة)، أظهر تحليل NGS معدل كشف حوالي 56%، وأكثر الجينات المتحورة شيوعًا هي CRB1 وNMNAT1 وRPGRIP1¹⁾.

تحديد الجين المسبب يرتبط مباشرة بتحديد أهلية العلاج. على وجه الخصوص، تأكيد طفرة RPE65 ضروري لتقييم أهلية العلاج الجيني (voretigene neparvovec)²⁾.

يعمل AIPL1 كمرافق خاص لإنزيم فوسفودايستراز 6 (PDE6)، الذي يقوم بتحلل cGMP في نقل الإشارات الضوئية. يؤدي نقص AIPL1 إلى انخفاض حاد في كمية بروتين PDE6، مما يؤدي إلى انهيار استقلاب cGMP → تنكس المستقبلات الضوئية → فقدان البصر المبكر²⁾. تشكل طفرات AIPL1 حوالي 5-10% من جميع حالات LCA²⁾.

Q ما احتمال وراثة LCA للطفل التالي؟

في حالة الوراثة الجسدية المتنحية، إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن احتمال إصابة الطفل التالي هو 25%، واحتمال أن يكون حاملًا 50%، واحتمال عدم الإصابة وعدم الحمل 25%. إذا تم تحديد الجين المسبب، يمكن النظر في التشخيص قبل الولادة أو التشخيص قبل الزرع.

4. التشخيص وطرق الفحص

يتم تشخيص LCA سريريًا، ويتطلب تأكيدًا عن طريق تخطيط كهربية الشبكية وفحص جيني جزيئي²⁾.

عند ملاحظة ضعف شديد في الاستجابة البصرية الخلقية (غياب التثبيت والتتبع)، يُشتبه في LCA. عند الرضع المصابين بضعف بصري شديد ومد بعيد شديد، يكون الفحص الجيني الجزيئي للبحث عن LCA هو الخيار الأول⁴⁾.

فيما يلي الفحوصات التشخيصية الرئيسية.

الفحص	النتائج/الخصائص
تخطيط كهربية الشبكية (ERG)	غير قابل للتسجيل أو منخفض بشدة في الظلام والضوء. إلزامي.
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)	ضمور الشبكية، فقدان الطبقات الخارجية، فقدان المنطقة الإهليلجية.
التصوير الذاتي الفلوري لقاع العين (FAF)	يختلف حسب النوع الفرعي (نوع RPE65: فقدان، نوع GUCY2D: طبيعي).
الاختبار الجيني (NGS إلخ)	ضروري للتشخيص النهائي وتحديد النوع الفرعي.

تخطيط كهربية الشبكية: استجابات العصي والمخاريط غائبة أو منخفضة بشدة. تخطيط كهربية الشبكية الطبيعي ينفي تشخيص LCA.
OCT: الطبقات الخارجية للشبكية والمنطقة الإهليلجية مفقودة تقريبًا. في طفرات CRB1، يُلاحظ زيادة متناقضة في سمك الشبكية (تطبق خشن) ¹⁾. OCT المحمول مفيد لفحص الرضع المستيقظين والأطفال الصغار تحت التخدير ⁴⁾.
FAF: تختلف النتائج حسب النوع الفرعي. في طفرات GUCY2D، يكون التألق الذاتي طبيعيًا؛ في طفرات RPE65، يختفي ²⁾.
الاختبار الجيني: يُستخدم تسلسل الجيل التالي (NGS)، والمصفوفات الدقيقة للحمض النووي، وتحليل الارتباط. معدل الكشف الإجمالي حوالي 70-80% ²⁾. منذ عام 2023، تم تغطية اختبار لوحة لـ 82 جينًا مسببًا لـ IRD (لوحة PrismGuide IRD) بالتأمين، ويُطبق على الحالات المبكرة المشتبه في إصابتها بـ IRD المرتبط بـ RPE65.

التشخيص التفريقي

التهاب الشبكية الصباغي المبكر (RP): يبدأ متأخرًا عن LCA، وتكون الرؤية المركزية محفوظة جيدًا. لا يصاحبه رأرأة.
ضمور الشبكية المبكر الشديد (EOSRD): تدهور شديد في الرؤية بعد السنة الأولى من العمر دون رأرأة²⁾.
عمى الألوان الكلي (achromatopsia): يتميز برهاب الضوء وتغيرات محددة في تخطيط كهربية الشبكية.
العشى الليلي الخلقي الثابت: يصاحبه قصر نظر، ورؤية أفضل من LCA، ونمط محدد في تخطيط كهربية الشبكية.
متلازمة جوبير: يصاحبها نقص تنسج الدودية المخيخية، وكلاء الكلية، وضمور الشبكية المبكر.

5. العلاج القياسي

لم يتم وضع علاج جوهري لمعظم أنواع LCA. الإدارة الحالية هي كما يلي:

تصحيح الأخطاء الانكسارية: إجراء تصحيح انكساري مناسب لمد البصر الشديد وغيره. قد يكون هناك خطأ انكساري قوي، لذا يجب وصف النظارات والسعي للتدريب البصري.
التدريب البصري: إجراء تأهيل بصري لتحقيق أقصى استفادة من الوظيفة البصرية المتبقية.
التدريب البديل للرؤية: نظرًا لضعف الوظيفة البصرية الشديد، يجب مراعاة تعليم برايل، والتدريب على المشي بالعصا البيضاء، واستخدام مكبرات القراءة.
رعاية ضعاف البصر: استخدام وسائل مساعدة لضعاف البصر، ودعم الوصول الأمثل إلى فرص التعليم والتوظيف.
الاستشارة الوراثية: موصى بها للعائلة والمرضى. قد يكون فحص الناقل، والتشخيص قبل الولادة، والتشخيص الوراثي قبل الزرع ممكنًا.
التعامل مع رهاب الضوء: يوصى باستخدام النظارات الواقية من الضوء وتقليل التعرض للضوء.
المتابعة الدورية: إجراء متابعة عينية تشمل تخطيط كهربية الشبكية، وتحويل إلى عيادة ضعاف البصر عند الحاجة.

العلاج الجيني (فوريتيجين نيبارفوفيك)

في عام 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على فوريتيجين نيبارفوفيك (voretigene neparvovec-rzyl؛ الاسم التجاري Luxturna) كعلاج لـ LCA2 المرتبط بطفرات RPE65 ثنائية الأليل. كان هذا أول منتج علاج جيني معتمد من إدارة الغذاء والدواء في مجال طب العيون. في عام 2023، تمت الموافقة عليه أيضًا في اليابان (اسم المنتج: Luxturna®注).

يتم إدخال نسخة طبيعية من جين RPE65 إلى الظهارة الصبغية للشبكية عن طريق الحقن تحت الشبكية باستخدام ناقل فيروس مرتبط بالغدة (rAAV2). يتم الإجراء في غرفة جراحة الجسم الزجاجي.

تجربة المرحلة الثالثة 301 (Russell 2017)⁵⁾:

المشاركون: 31 مريضًا مصابًا بـ IRD مرتبط بـ RPE65
المقياس الأساسي: MLMT (اختبار التنقل متعدد الإضاءة؛ اختبار مراقبة السلوك في ظروف إضاءة مختلفة)
كما لوحظ تحسن كبير في عتبة التحفيز الكامل المجال (FST)

النتائج طويلة المدى للمرحلة الأولى/الثالثة (Maguire 2019)⁶⁾:

أظهرت حساسية الشبكية وحدة البصر والمكاسب الوظيفية التي بلغت ذروتها بعد 6-12 شهرًا من العلاج ميلًا إلى الانخفاض التدريجي بعد ذلك
يمكن توقع تحسن العشى الليلي والمجال البصري نتيجة لزيادة حساسية الشبكية

التجربة المحلية من المرحلة الثالثة (تجربة A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾:

المشاركون: 4 مرضى يابانيين مصابين بـ IRD مرتبط بـ RPE65
زيادة كبيرة في الحساسية في FST (عتبة التحفيز الكامل المجال) (تم تعريف الزيادة في الحساسية بأكثر من 10 أضعاف على أنها كبيرة)
تم تأكيد توسع المجال البصري بعد عام واحد من العلاج
الآثار الضارة الرئيسية: اضطرابات العين بما في ذلك ألم العين (يفترض أنها مرتبطة بإجراء الحقن)

بروتوكول الإعطاء:

يتم إعطاء العين الثانية بعد 6 أيام على الأقل من العين الأولى
كبت المناعة: يبدأ الستيرويد قبل 3 أيام من الإعطاء ويستمر لمدة 14 يومًا بعد الإعطاء

ومع ذلك، فإن طفرات RPE65 تمثل حوالي 8% فقط من جميع مرضى LCA. لا يوجد علاج مثبت الفعالية حاليًا للأنماط الطفرية الأخرى.

Q هل يمكن استخدام العلاج الجيني لجميع مرضى LCA؟

العلاج الجيني المعتمد حاليًا (voretigene neparvovec / Luxturna®) مخصص فقط لمرض LCA2 الناتج عن طفرات ثنائية الأليل في RPE65. تشكل طفرات RPE65 حوالي 8% من جميع حالات LCA، وبالتالي فإن الغالبية العظمى من المرضى غير مؤهلين. العلاجات للأنماط الجينية الأخرى لا تزال في مرحلة البحث.

Q كيف يمكن الحصول على العلاج الجيني في اليابان؟

يشترط تأكيد وجود طفرات ثنائية الأليل في RPE65 ووجود عدد كافٍ من خلايا الشبكية الحية. الخطوة الأولى هي التشخيص الجيني باستخدام لوحة الجينات (PrismGuide IRD panel). يُوصى بالتحويل إلى مراكز متخصصة لديها خبرة في علاج أمراض الشبكية الوراثية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

ترتبط الفيزيولوجيا المرضية لـ LCA بتعطل الدورة البصرية (Visual Cycle)، مما يمنع العين من نقل المعلومات الضوئية.

الدورة البصرية هي سلسلة من التفاعلات الأنزيمية بين الظهارة الصبغية للشبكية (RPE) والشبكية العصبية الحسية، حيث يتم استقلاب فيتامين A الغذائي لإنتاج 11-سي-ريتينال (11-cis retinal) اللازم لتكوين الصبغات البصرية. بدون 11-سي-ريتينال، لا تبدأ سلسلة نقل الإشارات الضوئية، ولا تنتقل الإشارات العصبية البصرية إلى القشرة البصرية. تؤدي الطفرات في أي من الجينات المشفرة للبروتينات المشاركة في هذه السلسلة إلى تعطل الدورة البصرية وظهور أعراض LCA.

من الناحية النسيجية المرضية، هناك دليل على تورط الشبكية الخارجية والمستقبلات الضوئية، مما يشير إلى أن LCA هو عملية تنكسية وليس خلل تكويني.

الجينات الرئيسية المسببة ووظائفها

GUCY2D (LCA1): يرمز لإنزيم غوانيلات سيكلاز الخاص بالشبكية (GC-E). يحفز تخليق cGMP، وهو مفتاح نقل الإشارات الضوئية. تم تحديد أكثر من 140 طفرة مرتبطة بالمرض، 88% منها تسبب LCA متنحي جسدي. الحمض الأميني 838 معروف كنقطة ساخنة للطفرات ²⁾.
RPE65 (LCA2): ينتمي إلى عائلة أوكسجيناز قطع الكاروتينويد، وهو إنزيم ثنائي الوظيفة يحفز قطع إستر O-ألكيل من all-trans-retinyl ester وأيزومرة جزء الريتينيل (all-trans-retinol → 11-cis-retinol) ²⁾. ضروري لوظائف كل من العصي والمخاريط، وتشير الدراسات الحديثة إلى احتمالية مشاركته في أيزومرة اللوتين إلى ميسو-زياكسانثين ²⁾. العلاج الجيني الوحيد المعتمد له.
CRB1 (LCA8): متماثل مع بروتين crumbs في ذبابة الفاكهة، ويُعبر عنه في الجزء الداخلي من المستقبلات الضوئية وخلايا مولر. مهم للحفاظ على الاستقطاب الخلوي، ويقع على الكروموسوم 1q31.3 ¹⁾.
CEP290 (LCA10): يشارك في وظيفة الأهداب للمستقبلات الضوئية. أعلى تواتر للطفرات بين جينات LCA (حوالي 15%).
NMNAT1 (LCA9): يرمز للإنزيم الرئيسي في تخليق NAD (نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد) ²⁾.
LCA5: يرمز لبروتين ليبرسيلي (lebercilin)، ويشارك في وظيفة الأهداب والنقل البروتيني داخل الأهداب ²⁾.
AIPL1: يعمل كمرافق خاص لـ PDE6 (فوسفودايستراز 6). يؤدي نقص AIPL1 إلى عدم استقرار PDE6 → خلل في استقلاب cGMP → شذوذ في القنوات → تنكس المستقبلات الضوئية ²⁾.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

النتائج طويلة المدى للعلاج الجيني

في التقييم طويل المدى لـ فوريتيجين نيبيرفوفيك (NCT00481546، NCT00643747)، تم الإبلاغ عن ذروة أولية بعد 6-12 شهرًا من العلاج، ثم انخفاض تدريجي في الفوائد السريرية بما في ذلك حساسية الشبكية وحدة البصر والمكاسب الوظيفية ⁶⁾. في دراسة PERCEIVE (دراسة تسجيلية استباقية)، تم الإبلاغ عن بيانات السلامة والفعالية لمدة عامين في الممارسة السريرية الحقيقية، ولوحظ التهاب العنبية المرتبط بالعلاج الجيني (GTAU) في ما يصل إلى 50% من الحالات ⁹⁾.

علاج CRISPR/Cas9 لـ CEP290 (EDIT-101)

طورته شركة Editas Medicine. يحمل ناقل AAV5 Cas9 من المكورات العنقودية الذهبية واثنين من RNAs الدليل، ويستهدف طفرة داخل الإنترون العميق (c.2991+1655A>G) الموجودة في الإنترون 26 من جين CEP290 ³⁾. تم تأكيد السلامة في أول تجربة على البشر، وأظهرت تحملاً جيدًا حتى عند الجرعات العالية نسبيًا ³⁾.

استعادة الوظيفة البصرية عن طريق علم البصريات الوراثي (Optogenetics)

كمنهج مستقل عن الجينات، يتم دراسة تقنية التعبير عن قنوات الرودوبسين الحساسة للضوء في الخلايا العصبية الشبكية الداخلية المتبقية ³⁾. قد تكون قابلة للتطبيق على جميع أنواع LCA (بغض النظر عن النمط الجيني)، وتجارب سريرية مبكرة جارية.

العلاج الجيني للأنماط الجينية الأخرى

العلاج الجيني لطفرات GUCY2D و AIPL1 قيد التقدم في نماذج حيوانية، وقد أظهر نتائج واعدة في إنقاذ المستقبلات الضوئية العصوية والمخروطية.

التشخيص (Prognosis)

ينقسم مسار LCA إلى ثلاثة أنماط: مستقر (حوالي 75%)، تدهور تدريجي (حوالي 15%)، وتحسن (حوالي 10%). ترتبط طفرات AIPL1 بالتدهور التدريجي، بينما ترتبط طفرات RPGRIP1 بمسار مستقر. في المستقبل، يُتوقع إيقاف التقدم أو العلاج عن طريق الرؤية الاصطناعية والعلاج الجيني والطب التجديدي.

8. المراجع

Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.