โรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดชนิดเลเบอร์

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

โรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดชนิดเลเบอร์ (LCA) เป็นรูปแบบที่รุนแรงที่สุดของโรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิด ทำให้เกิดความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรงตั้งแต่แรกเกิดถึงวัยทารก
ส่วนใหญ่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive และมีการระบุยีนก่อโรคประมาณ 27 ยีนแล้ว
อาการตากระตุก (nystagmus) ปฏิกิริยารูม่านตาลดลงหรือหายไป และสัญญาณนิ้ว-ตา (oculodigital sign) เป็นลักษณะทางคลินิกที่เด่นชัด
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา (ERG) ที่พบว่าการตอบสนองของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยหายไปหรือลดลงอย่างมากเป็นกุญแจสำคัญในการวินิจฉัย
ความคมชัดของการมองเห็นของผู้ป่วยส่วนใหญ่อยู่ต่ำกว่า 0.1 และประมาณหนึ่งในสามไม่มีการรับรู้แสง
การรักษาด้วยยีน (voretigene neparvovec/Luxturna®) ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่นในปี 2023 สำหรับ LCA2 ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน RPE65 แต่ครอบคลุมเพียงประมาณ 8% ของผู้ป่วย LCA ทั้งหมด
สำหรับชนิดอื่นๆ ยังไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพที่ได้รับการยอมรับ การดูแลจะเน้นที่การแก้ไขค่าสายตา การฝึกการมองเห็น และการดูแลผู้มีความบกพร่องทางการเห็น

1. โรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดชนิดเลเบอร์คืออะไร?

โรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดชนิดเลเบอร์ (Leber congenital amaurosis; LCA) เป็นรูปแบบที่รุนแรงที่สุดของโรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิด ทำให้เกิดความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรงตั้งแต่แรกเกิดถึงวัยทารก เป็นสาเหตุหลักของความบกพร่องทางการมองเห็นในเด็ก และเป็นที่รู้จักในฐานะสาเหตุทั่วไปของตาบอดแต่กำเนิด ลักษณะทางคลินิกมีความหลากหลาย

รายงานครั้งแรกในปี ค.ศ. 1869 โดยจักษุแพทย์ชาวเยอรมัน Theodor Karl Gustav von Leber (1840–1917) หมายเหตุ: โรคเส้นประสาทตาฝ่อชนิดเลเบอร์ (LHON) ซึ่งรายงานโดยเลเบอร์คนเดียวกันในปี ค.ศ. 1871 เป็นโรคไมโทคอนเดรียที่เริ่มมีอาการในช่วงอายุประมาณ 20 ปี และแตกต่างจาก LCA โดยสิ้นเชิง ในปี ค.ศ. 1957 การหายไปของคลื่นในการตรวจ ERG ได้รับการยืนยันว่าเป็นลักษณะร่วมในการวินิจฉัย LCA ซึ่งนำไปสู่การกำหนดชื่อโรค

ความชุกโดยประมาณเมื่อแรกเกิดคือ 2–3 คนต่อการเกิด 100,000 คน (1/30,000 ถึง 1/81,000)¹⁾ รายงานบางฉบับระบุ 1:80,000 ถึง 1:200,000 ซึ่งแสดงถึงความแปรผัน²⁾ LCA คิดเป็นประมาณ 5% ของโรคจอประสาทตาเสื่อมทั้งหมด และประมาณ 20% ของเด็กที่มีความบกพร่องทางการเห็นในโรงเรียนคนตาบอดเป็นผู้ป่วย LCA¹⁾ ปัจจุบันมีการระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับ LCA ประมาณ 27 ยีน²⁾ และพบยีนก่อโรคในประมาณ 70–80% ของกรณี²⁾ รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมหลักคือ autosomal recessive แต่มีรายงานการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant และ X-linked

Q โรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดชนิดเลเบอร์สามารถตรวจพบได้เมื่อใด?

โดยปกติผู้ปกครองจะสังเกตเห็นอาการตากระตุกหรือการไม่จ้องมองเมื่ออายุประมาณ 6 สัปดาห์³⁾ หากมีการตอบสนองทางการมองเห็นที่ไม่ดี (ไม่สามารถจ้องหรือติดตามวัตถุได้) จะสงสัย LCA และยืนยันการวินิจฉัยด้วย ERG

2. อาการหลักและลักษณะทางคลินิก

ภาพถ่ายจอประสาทตาทั้งสองข้าง, การเรืองแสงเองของจอประสาทตา, และ OCT ของผู้ป่วยโรคตาบอดแต่กำเนิดชนิด Leber แสดงการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาและความเสียหายของจอประสาทตาชั้นนอก

Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.

ในผู้ป่วยอายุ 27 ปี (A) ภาพถ่ายจอประสาทตาทั้งสองข้างแสดงการสูญเสียเม็ดสีของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาและการตีบของหลอดเลือดจอประสาทตา (B) การเรืองแสงเองของจอประสาทตาแสดงการเรืองแสงมากเกินไปและสัญญาณลดลงในรอยโรค (C) OCT แสดงการหายไปของโซนอิลลิปซอยด์ (EZ) ในตาขวาและเหลือเพียงเล็กน้อยในรอยบุ๋มจอประสาทตาซ้าย สอดคล้องกับความเสื่อมของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาและการตีบของหลอดเลือดจอประสาทตาที่กล่าวถึงในหัวข้อ “2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก”

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

มีความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรงตั้งแต่แรกเกิดหรือช่วงหลังคลอดตอนต้น

การมองเห็นลดลง: ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีการมองเห็นต่ำกว่า 0.1 และประมาณหนึ่งในสามไม่มีการรับรู้แสง ความบกพร่องทางการมองเห็นโดยทั่วไปคงที่หรือดำเนินไปช้ามาก
กลัวแสง: หลายกรณีแสดงอาการไวต่อแสงมากเกินไป
ตาบอดกลางคืน: การทำงานของการมองเห็นในที่มืดแย่ลงไปอีก

บ่อยครั้งที่ผู้ปกครองสังเกตเห็นอาการตากระตุกหรือการไม่จ้องมองเมื่ออายุประมาณ 6 สัปดาห์³⁾

อาการแสดงทางคลินิก (สิ่งที่แพทย์ตรวจพบจากการตรวจ)

ตากระตุก: ปรากฏตั้งแต่แรกเกิดหรือหลังคลอดทันที เป็นแบบลูกตุ้มหรือลอยไปมาในทุกทิศทางของตา เป็นจุดแยกสำคัญกับจอประสาทตาเสื่อมชนิดรุนแรงที่เริ่มต้นเร็ว (EOSRD) ซึ่ง EOSRD จะไม่มีตากระตุก²⁾
ความผิดปกติของปฏิกิริยารูม่านตา: รีเฟล็กซ์ต่อแสงช้าหรือหายไป เรียกว่า “รูม่านตาบอด (amaurotic pupils)”
สัญญาณตา-นิ้ว (oculo-digital sign): การกระทำที่ใช้นิ้วแหย่ กด หรือขยี้ตา ซึ่งเชื่อว่าเป็นความพยายามกระตุ้นจอประสาทตาโดยกลไกเพื่อให้เกิดการมองเห็น ผลกระทบหลักคือลูกตาลึก (enophthalmos) เนื่องจากการฝ่อของไขมันในเบ้าตา
ความผิดปกติของการหักเหแสง: สายตายาวมาก (>5 ไดออปเตอร์) พบได้บ่อย เชื่อว่าเกิดจากความล้มเหลวของกระบวนการทำให้สายตาปกติ (emmetropization) เนื่องจากความบกพร่องทางการมองเห็นตั้งแต่แรกเริ่ม

อาการแสดงทางจอประสาทตา

ในวัยทารก จอประสาทตามักดูปกติ แต่ต่อมาจะมีอาการแสดงที่หลากหลาย อาการแสดงของจอประสาทตามีตั้งแต่จอประสาทตาปกติไปจนถึงจอประสาทตาที่มีลักษณะคล้ายจอประสาทตาอักเสบชนิดรงควัตถุ (retinitis pigmentosa) ทั่วไป ในกรณีที่รุนแรง หัวประสาทตาจะซีด หลอดเลือดตีบแคบมาก สีโดยรวมของจอประสาทตามืดลง และรีเฟล็กซ์วงแหวนรอบรอยบุ๋มจอประสาทตาหายไป

จานประสาทตาซีด และ หลอดเลือดจอตาตีบแคบ
จอตาแบบเกลือพริกไทย: จอประสาทตาเสื่อมของชั้น pigment epithelium มีจุดขาวเล็กๆ และการสูญเสียสี
เม็ดสีรูปกระดูกสันหลัง และ จุดใต้จอตา (จอตาลายหินอ่อน)
จุดภาพชัดเสื่อม และ สารคัดหลั่งคล้ายโรค Coats
รอยโรคคล้ายเหรียญมีสี

ผล OCT และ FAF

ในการตรวจ OCT ชั้นนอกของจอตาเกือบหายไป โดยมีลักษณะบางลงจนหายไปของ ellipsoid zone (IS/OS junction) ผลการตรวจแตกต่างกันตาม genotype:

การกลายพันธุ์ CRB1: ความหนาจอตาเพิ่มขึ้นอย่างขัดแย้ง (coarse lamination) ¹⁾
การกลายพันธุ์ RPE65: FAF (การเรืองแสงเองของจอตา) หายไป ²⁾
การกลายพันธุ์ GUCY2D: FAF ปกติ ²⁾
การกลายพันธุ์ NMNAT1: จุดภาพชัดฝ่อ (macular coloboma-like atrophy)

ภาวะแทรกซ้อน

ภาวะแทรกซ้อน เช่น กระจกตารูปกรวย ต้อกระจก และต้อหิน เพิ่มขึ้นตามอายุ

ผลตรวจทั่วร่างกาย

LCA แบ่งเป็น ชนิดธรรมดา ที่มีเฉพาะอาการทางตา และ ชนิดซับซ้อน ที่มีโรคร่วมทั่วร่างกาย

ชนิดธรรมดา

อาการทางตาเท่านั้น: ความบกพร่องทางการมองเห็นเป็นหลัก ไม่มีความผิดปกติทั่วร่างกาย

สายตายาวปานกลางถึงรุนแรง: พบได้บ่อยในกรณีที่ไม่มีความผิดปกติทั่วร่างกาย

ชนิดซับซ้อน

ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง: สมองน้อย vermis เจริญไม่เต็มที่, ความผิดปกติของก้านสมอง

พัฒนาการทางจิตล่าช้า: บางกรณีมีความบกพร่องทางสติปัญญาร่วมด้วย

โรคไต: อาจมีโรคถุงน้ำในไตร่วมด้วย

อื่นๆ: สูญเสียการได้ยิน, ความผิดปกติของโครงกระดูก, โรคตับ, ความผิดปกติของเมตาบอลิซึม, โรคลมชัก

Q สัญญาณการขยี้ตา (การเคลื่อนไหวขยี้ตา) มีจุดประสงค์เพื่ออะไร?

พฤติกรรมเฉพาะของผู้ป่วย LCA คือการใช้นิ้วจิ้มหรือกดตาเพื่อกระตุ้นจอประสาทตาโดยกลไกและพยายามทำให้เกิดการมองเห็น การทำซ้ำเป็นเวลานานทำให้ไขมันในเบ้าตาฝ่อ ส่งผลให้ตาลึก

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

LCA เป็นกลุ่มโรคจอประสาทตาเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ส่วนใหญ่เป็นแบบถ่ายทอดทางยีนด้อยบนออโตโซม²⁾ พบน้อยที่เกิดจากยีนเด่นบนออโตโซมจากการกลายพันธุ์ของ CRX, IMPDH1 และ OTX2²⁾ นอกจากนี้ยังมีรายงานการถ่ายทอดแบบเชื่อมโยงกับโครโมโซม X

ปัจจุบันมีการรายงาน LCA 19 ชนิดตั้งแต่ LCA1 ถึง LCA19 รวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องอีก 8 ยีน²⁾ ยีนก่อโรคเกี่ยวข้องกับหลายวิถีทางที่เกี่ยวกับการพัฒนาและการทำงานของจอประสาทตา เช่น การสร้างรูปร่างของเซลล์รับแสง, ซีเลียที่นำสัญญาณแสง, และวงจรการมองเห็น

ยีนที่เกี่ยวข้องกับ LCA ถูกจำแนกออกเป็น 5 เครือข่ายการทำงานหลัก²⁾:

เมแทบอลิซึมของเรตินอยด์และวงจรการมองเห็นของเซลล์รูปแท่ง (RPE65, LRAT, RDH12)
การรักษาสมดุลของจอประสาทตาและการรักษาเซลล์รับแสง (AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5)
การพัฒนาจอประสาทตาและการสร้างรูปร่าง (RD3, CEP290)
การตรวจจับสิ่งกระตุ้นแสงและการรับรู้ทางสายตา (GUCY2D, CNGA3)
ซิเลียเชื่อมต่อเซลล์รับแสงและการรักษาส่วนนอก (CEP290, RPGRIP1, RPGR)

ยีนที่กลายพันธุ์บ่อยที่สุดในโลกและสัดส่วนมีดังนี้:

ยีน	สัดส่วน	วิถีที่เกี่ยวข้อง
CEP290	ประมาณ 15%	การทำงานของซิเลีย
GUCY2D	ประมาณ 12%	การส่งสัญญาณแสง (การสังเคราะห์ cGMP)
CRB1	ประมาณ 10%	การรักษาขั้วของเซลล์
RPE65	ประมาณ 8%	เมแทบอลิซึมของเรตินอยด์

ในกลุ่มตัวอย่างชาวญี่ปุ่น (34 ครอบครัว) การวิเคราะห์ NGS แสดงอัตราการตรวจพบประมาณ 56% และยีนที่กลายพันธุ์บ่อยที่สุดที่รายงานคือ CRB1, NMNAT1 และ RPGRIP1¹⁾.

การระบุยีนที่เป็นสาเหตุเกี่ยวข้องโดยตรงกับการพิจารณาความเหมาะสมในการรักษา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การยืนยันการกลายพันธุ์ของ RPE65 มีความจำเป็นสำหรับการประเมินความเหมาะสมในการรักษาด้วยยีน (voretigene neparvovec)²⁾.

AIPL1 ทำหน้าที่เป็น chaperone เฉพาะสำหรับฟอสโฟไดเอสเทอเรส 6 (PDE6) ซึ่งย่อยสลาย cGMP ในการถ่ายทอดสัญญาณแสง การขาด AIPL1 ทำให้ปริมาณโปรตีน PDE6 ลดลงอย่างรุนแรง นำไปสู่ความล้มเหลวของเมแทบอลิซึมของ cGMP → การเสื่อมของเซลล์รับแสง → ตาบอดเร็ว²⁾ การกลายพันธุ์ของ AIPL1 คิดเป็นประมาณ 5-10% ของผู้ป่วย LCA ทั้งหมด²⁾.

Q ความน่าจะเป็นที่บุตรคนต่อไปจะเป็น LCA คือเท่าใด?

ในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ ความน่าจะเป็นที่บุตรคนต่อไปจะป่วยคือ 25% ความน่าจะเป็นที่จะเป็นพาหะคือ 50% และความน่าจะเป็นที่จะไม่ป่วยและไม่เป็นพาหะคือ 25% หากทราบยีนที่เป็นสาเหตุ การวินิจฉัยก่อนคลอดหรือการวินิจฉัยก่อนการฝังตัวของตัวอ่อนอาจเป็นทางเลือก

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย LCA ทำได้ทางคลินิก และจำเป็นต้องยืนยันด้วยการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาและการยืนยันทางอณูพันธุศาสตร์โดยการตรวจยีน²⁾.

เมื่อพบการตอบสนองทางสายตาที่บกพร่องอย่างรุนแรงแต่กำเนิด (ขาดการจ้องและติดตาม) ให้สงสัย LCA ในทารกที่มีความบกพร่องทางการมองเห็นรุนแรงและสายตายาวมาก การค้นหา LCA โดยการตรวจทางอณูพันธุศาสตร์เป็นทางเลือกแรก⁴⁾.

การตรวจวินิจฉัยหลักแสดงไว้ด้านล่าง

การตรวจ	ผลการตรวจ/ลักษณะ
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา (ERG)	ไม่สามารถบันทึกได้หรือลดลงอย่างชัดเจนทั้งในที่มืดและสว่าง จำเป็นต้องทำ
OCT (การถ่ายภาพตัดขวางด้วยแสง)	จอประสาทตาฝ่อ ชั้นนอกหายไป โซน ellipsoid หายไป
FAF (การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา)	แตกต่างกันตามชนิดย่อย (ชนิด RPE65: หายไป, ชนิด GUCY2D: ปกติ)
การตรวจทางพันธุกรรม (NGS ฯลฯ)	จำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอนและการระบุชนิดย่อย

การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา: การตอบสนองของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยทั้งสองชนิดหายไปหรือลดลงอย่างชัดเจน ERG ปกติจะตัดการวินิจฉัย LCA ออกไป
OCT: ชั้นนอกของจอประสาทตาและโซน ellipsoid เกือบหายไป ในกรณีกลายพันธุ์ CRB1 จะพบความหนาของจอประสาทตาเพิ่มขึ้นอย่างขัดแย้ง (การเรียงชั้นหยาบ) ¹⁾ OCT แบบมือถือมีประโยชน์ในการตรวจทารกที่ตื่นอยู่หรือเด็กเล็กภายใต้การดมยาสลบ ⁴⁾
FAF: ผลการตรวจแตกต่างกันตามชนิดย่อย ในกรณีกลายพันธุ์ GUCY2D การเรืองแสงอัตโนมัติเป็นปกติ ในกรณีกลายพันธุ์ RPE65 จะหายไป ²⁾
การตรวจทางพันธุกรรม: ใช้การหาลำดับรุ่นใหม่ (NGS), DNA microarray, การวิเคราะห์ความเชื่อมโยง อัตราการตรวจพบโดยรวมประมาณ 70-80% ²⁾ ตั้งแต่ปี 2023 การตรวจแผงยีนสำหรับยีนก่อโรค IRD 82 ยีน (PrismGuide IRD Panel) ได้รับการครอบคลุมโดยประกัน และใช้กับผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการเร็วซึ่งสงสัยว่าเป็น IRD ที่เกี่ยวข้องกับ RPE65

ในวัยทารก จอตามักดูปกติ และความผิดปกติของจอตาจะปรากฏในภายหลัง ไม่มีรอยโรคจอประสาทตาที่จำเพาะต่อ LCA หรือเฉพาะเจาะจงต่อชนิดย่อยใดๆ เนื่องจากความหลากหลายของฟีโนไทป์ทางคลินิกและการทับซ้อนทางพันธุกรรมกับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมอื่นๆ การตรวจทางพันธุกรรมจึงจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน

การวินิจฉัยแยกโรค

จอประสาทตาเสื่อมชนิดสี (RP) ที่เริ่มต้นเร็ว: เริ่มช้ากว่า LCA การมองเห็นส่วนกลางยังคงดี ไม่มีอาการตากระตุก
จอประสาทตาเสื่อมชนิดรุนแรงที่เริ่มต้นเร็ว (EOSRD): การมองเห็นลดลงอย่างรุนแรงหลังจากอายุ 1 ปี โดยไม่มีอาการตากระตุก²⁾
ตาบอดสีทั้งหมด (achromatopsia): แสดงอาการกลัวแสงและการเปลี่ยนแปลงเฉพาะของคลื่นไฟฟ้าจอตา
ตาบอดกลางคืนแต่กำเนิดชนิดคงที่: ร่วมกับสายตาสั้น การมองเห็นดีกว่า LCA และมีรูปแบบคลื่นไฟฟ้าจอตาเฉพาะ
กลุ่มอาการ Joubert: ร่วมกับภาวะสมองน้อย vermis ด้อยพัฒนา โรคไตเรื้อรัง และจอประสาทตาเสื่อมที่เริ่มต้นเร็ว

5. การรักษามาตรฐาน

ยังไม่มีการรักษาที่เป็นรูปธรรมสำหรับ LCA ส่วนใหญ่ การจัดการในปัจจุบันมีดังนี้:

แก้ไขค่าสายตาผิดปกติ: ทำการแก้ไขค่าสายตาที่เหมาะสมสำหรับสายตายาวมาก เป็นต้น อาจมีค่าสายตาผิดปกติสูง ดังนั้นควรสั่งแว่นตาและพยายามฝึกการมองเห็น
ฝึกการมองเห็น: ทำการฟื้นฟูสมรรถภาพทางการมองเห็นเพื่อใช้ประโยชน์สูงสุดจากการมองเห็นที่เหลืออยู่
ฝึกทดแทนการมองเห็น: เนื่องจากการมองเห็นบกพร่องอย่างรุนแรง ควรพิจารณาการสอนอักษรเบรลล์ การฝึกเดินด้วยไม้เท้าขาว และการใช้แว่นขยายอ่านหนังสือ
การดูแลผู้มีสายตาเลือนราง: การใช้อุปกรณ์ช่วยเหลือสำหรับผู้มีสายตาเลือนราง สนับสนุนการเข้าถึงโอกาสทางการศึกษาและการจ้างงานอย่างเหมาะสม
การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม: แนะนำสำหรับครอบครัวและผู้ป่วย อาจมีการตรวจพาหะ การวินิจฉัยก่อนคลอด และการวินิจฉัยทางพันธุกรรมก่อนการฝังตัว
การจัดการอาการกลัวแสง: แนะนำให้ใช้แว่นตาป้องกันแสงและลดการสัมผัสแสง
การติดตามผลเป็นระยะ: ติดตามผลทางจักษุวิทยารวมถึงคลื่นไฟฟ้าจอตา ส่งต่อคลินิกผู้มีสายตาเลือนรางเมื่อจำเป็น

เมื่อได้รับการวินิจฉัยในวัยเด็ก ความวิตกกังวลของผู้ปกครองเกี่ยวกับอนาคตมีสูง ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการดูแลครอบครัวโดยผู้เชี่ยวชาญ แม้ว่าปัจจุบันจะยังไม่มีวิธีการรักษาที่หายขาด แต่ความก้าวหน้าของการรักษาด้วยยีน การมองเห็นเทียม และการแพทย์ฟื้นฟูเป็นที่คาดหวัง และการให้ข้อมูลที่เหมาะสมและการสนับสนุนทางจิตใจแก่ผู้ป่วยและครอบครัวเป็นสิ่งสำคัญ

การรักษาด้วยยีน (voretigene neparvovec)

ในปี 2017 องค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา (FDA) อนุมัติ voretigene neparvovec-rzyl (ชื่อการค้า Luxturna) สำหรับรักษา LCA2 ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ RPE65 แบบสองอัลลีล นี่เป็นผลิตภัณฑ์บำบัดด้วยยีนตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในสาขาจักษุวิทยา ในปี 2023 ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่นด้วย (ชื่อผลิตภัณฑ์: Luxturna®注)

สำเนาปกติของยีน RPE65 ถูกนำเข้าสู่เซลล์เยื่อบุผิวเม็ดสีจอประสาทตาโดยการฉีดใต้จอประสาทตาโดยใช้เวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนชนิดรีคอมบิแนนท์ (rAAV2) ขั้นตอนดำเนินการในห้องผ่าตัดน้ำวุ้นตา

การทดลองระยะที่ III 301 (Russell 2017)⁵⁾:

ผู้เข้าร่วม: ผู้ป่วย IRD ที่เกี่ยวข้องกับ RPE65 จำนวน 31 ราย
ตัวชี้วัดหลัก: MLMT (การทดสอบการเคลื่อนไหวในสภาพแสงหลายระดับ; การทดสอบสังเกตพฤติกรรมในระดับความสว่างต่างๆ)
พบการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในเกณฑ์การกระตุ้นลานสายตาเต็มรูปแบบ (FST) เช่นกัน

ผลระยะยาวระยะที่ I/III (Maguire 2019)⁶⁾:

ความไวของจอประสาทตา การมองเห็น และประโยชน์เชิงหน้าที่ที่ถึงจุดสูงสุดที่ 6-12 เดือนหลังการรักษา มีแนวโน้มลดลงอย่างต่อเนื่องหลังจากนั้น
การเพิ่มขึ้นของความไวของจอประสาทตาสามารถช่วยให้ตาบอดกลางคืนและลานสายตาดีขึ้น

การทดลองระยะที่ III ในประเทศ (การทดลอง A11301) (Fujinami 2025)⁷⁾:

ผู้เข้าร่วม: ผู้ป่วยญี่ปุ่นที่มี IRD เกี่ยวข้องกับ RPE65 จำนวน 4 ราย
เพิ่มความไวอย่างมีนัยสำคัญใน FST (เกณฑ์การกระตุ้นลานสายตาเต็มรูปแบบ) (เพิ่มความไวมากกว่า 10 เท่าถือว่ามีนัยสำคัญ)
ยืนยันการขยายลานสายตา ณ เวลา 1 ปีหลังการให้ยา
อาการไม่พึงประสงค์หลัก: ความผิดปกติของดวงตา รวมถึงอาการปวดตา (สันนิษฐานว่าเกี่ยวข้องกับขั้นตอนการให้ยา)

แนวทางการให้ยา:

ตาที่สองจะได้รับยาอย่างน้อย 6 วันหลังจากตาที่แรก
การกดภูมิคุ้มกัน: เริ่มให้สเตียรอยด์ 3 วันก่อนให้ยา และต่อเนื่องเป็นเวลา 14 วันหลังให้ยา

อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของ RPE65 คิดเป็นเพียงประมาณ 8% ของผู้ป่วย LCA ทั้งหมด สำหรับการกลายพันธุ์ชนิดอื่น ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่พิสูจน์ประสิทธิภาพแล้ว

การติดตามผลระยะยาวในระยะ I/III แสดงให้เห็นว่าประโยชน์ทางคลินิกซึ่งสูงสุดที่ 6–12 เดือนหลังการรักษาจะลดลงอย่างต่อเนื่อง ⁶⁾ นอกจากนี้ ยังมีรายงานการฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตาส่วนรอบรอยบุ๋ม (perifoveal chorioretinal atrophy) เป็นภาวะแทรกซ้อนระยะยาว ⁸⁾ เนื่องจากม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการบำบัดด้วยยีน (GTAU) อาจเกิดขึ้นได้ถึง 50% ของกรณีหลังผ่าตัด จึงจำเป็นต้องมีการกดภูมิคุ้มกันและการติดตามผลอย่างเหมาะสม ⁹⁾

Q การบำบัดด้วยยีนสามารถใช้ได้กับผู้ป่วย LCA ทุกรายหรือไม่?

การบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบัน (voretigene neparvovec / Luxturna®) มีข้อบ่งชี้เฉพาะสำหรับ LCA2 ที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบสองอัลลีลของ RPE65 การกลายพันธุ์ของ RPE65 คิดเป็นเพียงประมาณ 8% ของ LCA ทั้งหมด ดังนั้นผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงไม่มีข้อบ่งชี้ การรักษาสำหรับจีโนไทป์อื่นยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัย

Q จะรับการบำบัดด้วยยีนในญี่ปุ่นได้อย่างไร?

เงื่อนไขคือต้องยืนยันการกลายพันธุ์แบบสองอัลลีลของ RPE65 และมีเซลล์จอประสาทตาที่มีชีวิตเพียงพอ ขั้นตอนแรกคือการวินิจฉัยทางพันธุกรรมโดยใช้ชุดตรวจยีน (PrismGuide IRD panel) แนะนำให้ส่งต่อผู้ป่วยไปยังสถานพยาบาลเฉพาะทางที่มีประสบการณ์ในการดูแลโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรม

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

พยาธิสรีรวิทยาของ LCA เกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของวงจรการมองเห็น (Visual Cycle) ซึ่งทำให้ดวงตาไม่สามารถส่งข้อมูลแสงได้

วงจรการมองเห็นเป็นชุดของปฏิกิริยาของเอนไซม์ระหว่างเยื่อบุผิวสีจอประสาทตา (RPE) และจอประสาทตาส่วนรับความรู้สึก โดยวิตามินเอจากอาหารจะถูกเมแทบอลิซึมเพื่อสร้าง 11-ซิส-เรตินัล (11-cis retinal) ซึ่งจำเป็นต่อการสร้างเม็ดสีที่ใช้ในการมองเห็น หากไม่มี 11-ซิส-เรตินัล จะไม่สามารถเริ่มต้นกระบวนการส่งสัญญาณแสง และสัญญาณประสาทการมองเห็นจะไม่ถูกส่งไปยังคอร์เทกซ์การมองเห็น การกลายพันธุ์ในยีนใดๆ ที่เข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องในปฏิกิริยาลูกโซ่นี้จะขัดขวางวงจรการมองเห็นและทำให้เกิดอาการของ LCA

ทางพยาธิวิทยาเนื้อเยื่อ มีหลักฐานการเกี่ยวข้องของจอประสาทตาชั้นนอกและเซลล์รับแสง ซึ่งบ่งชี้ว่า LCA เป็นกระบวนการเสื่อม ไม่ใช่ภาวะเจริญผิดปกติ

ยีนหลักที่ทำให้เกิดโรคและการทำงานของยีน

GUCY2D (LCA1): เข้ารหัส guanylate cyclase เฉพาะจอประสาทตา (GC-E) กระตุ้นการสังเคราะห์ cGMP ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการถ่ายทอดสัญญาณแสง มีการระบุการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโรคมากกว่า 140 ชนิด 88% ทำให้เกิด LCA แบบถ่ายทอดทาง autosomal recessive กรดอะมิโนตำแหน่ง 838 เป็นที่รู้จักในฐานะจุดร้อนของการกลายพันธุ์ ²⁾
RPE65 (LCA2): อยู่ใน superfamily ของ carotenoid cleavage oxygenase เป็นเอนไซม์แบบสองหน้าที่ที่กระตุ้นการตัดพันธะ O-alkyl จาก all-trans-retinyl ester และการ isomerization ของหมู่ retinyl (all-trans-retinol → 11-cis-retinol) ²⁾ จำเป็นต่อการทำงานของทั้งเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวย การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการเกี่ยวข้องกับการ isomerization ของ lutein เป็น meso-zeaxanthin ²⁾ การรักษาด้วยยีนชนิดเดียวที่ได้รับการอนุมัติ
CRB1 (LCA8): มีความคล้ายคลึงกับโปรตีน crumbs ในแมลงหวี่ แสดงออกในส่วน inner segment ของเซลล์รับแสงและเซลล์ Müller มีความสำคัญต่อการรักษาสภาพขั้วของเซลล์ อยู่บนโครโมโซม 1q31.3 ¹⁾
CEP290 (LCA10): เกี่ยวข้องกับการทำงานของซิเลียของเซลล์รับแสง มีความถี่ของการกลายพันธุ์สูงที่สุดในบรรดายีนที่เกี่ยวข้องกับ LCA (ประมาณ 15%)
NMNAT1 (LCA9): เข้ารหัสเอนไซม์สำคัญในการสังเคราะห์ NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) ²⁾
LCA5: เข้ารหัส lebercilin เกี่ยวข้องกับการทำงานของซิเลียและการขนส่งโปรตีนภายในซิเลีย ²⁾
AIPL1: ทำหน้าที่เป็น chaperone เฉพาะสำหรับ PDE6 (phosphodiesterase 6) การขาด AIPL1 ทำให้ PDE6 ไม่เสถียร → การเผาผลาญ cGMP ผิดปกติ → ความผิดปกติของช่องไอออน → การเสื่อมของเซลล์รับแสง ²⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

ผลระยะยาวของการรักษาด้วยยีน

ในการประเมินติดตามระยะยาวของ voretigene neparvovec (NCT00481546, NCT00643747) มีรายงานว่าพบจุดสูงสุดในช่วงแรกหลังการรักษา 6-12 เดือน ตามด้วยการลดลงอย่างต่อเนื่องของประโยชน์ทางคลินิก รวมถึงความไวของจอประสาทตา การมองเห็น และการทำงานที่ดีขึ้น ⁶⁾ การศึกษา PERCEIVE (การศึกษาแบบไปข้างหน้า) รายงานข้อมูลความปลอดภัยและประสิทธิผล 2 ปีในทางปฏิบัติทางคลินิกจริง โดยพบม่านตาอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยยีน (GTAU) ในผู้ป่วยมากถึง 50% ⁹⁾

การรักษาด้วย CRISPR/Cas9 สำหรับ CEP290 (EDIT-101)

พัฒนาโดย Editas Medicine เวกเตอร์ AAV5 บรรจุ Cas9 จาก S. aureus และ guide RNA สองตัว กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก (c.2991+1655A>G) ที่อยู่ในอินตรอน 26 ของ CEP290 ³⁾ การทดลอง first-in-human ยืนยันความปลอดภัยและแสดงให้เห็นถึงความทนทานที่ดีแม้ในขนาดที่ค่อนข้างสูง ³⁾

การฟื้นฟูการมองเห็นด้วยออปโตเจเนติกส์ (Optogenetics)

ในฐานะแนวทางที่ไม่ขึ้นกับยีน เทคนิคการแสดงออกของ channelrhodopsin ที่ตอบสนองต่อแสงบนเซลล์ประสาทจอประสาทตาชั้นในที่เหลืออยู่กำลังถูกศึกษา ³⁾ อาจใช้ได้กับ LCA ทุกประเภท (โดยไม่คำนึงถึงจีโนไทป์) และการทดลองทางคลินิกระยะแรกกำลังดำเนินอยู่

การบำบัดด้วยยีนสำหรับจีโนไทป์อื่นๆ

การบำบัดด้วยยีนสำหรับการกลายพันธุ์ GUCY2D และ AIPL1 กำลังดำเนินการในแบบจำลองสัตว์ และแสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีในการช่วยเหลือเซลล์รับแสงรูปแท่งและรูปกรวย

การพยากรณ์โรค

แนวทางของ LCA แบ่งออกเป็นสามรูปแบบ: คงที่ (ประมาณ 75%) แย่ลงเรื่อยๆ (ประมาณ 15%) และดีขึ้น (ประมาณ 10%) การกลายพันธุ์ AIPL1 สัมพันธ์กับการแย่ลงเรื่อยๆ ในขณะที่การกลายพันธุ์ RPGRIP1 สัมพันธ์กับแนวทางที่คงที่ ในอนาคต คาดว่าจะสามารถหยุดการดำเนินโรคหรือรักษาได้ด้วยการมองเห็นเทียม การบำบัดด้วยยีน และการแพทย์ฟื้นฟู

8. เอกสารอ้างอิง

Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197.
Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.
Gurnani B, et al. Clinical approach to pediatric nystagmus: a comprehensive diagnostic algorithm. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1636.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of voretigene neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019;126:1273-1285.
Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022;6:58-64.
Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, et al. Real-world safety and effectiveness of voretigene neparvovec: results up to 2 years from the prospective, registry-based PERCEIVE study. Biomolecules. 2024;14:122.