โรคสตาร์การ์ดท์ (จอประสาทตาเสื่อมชนิดมีจุดเหลือง)

ประเด็นสำคัญเกี่ยวกับโรคนี้

• โรคสตาร์การ์ดต์ (Stargardt disease) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อย เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 (ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive) มีความชุก 1:8,000-10,000 เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด ¹⁾
• เริ่มมีอาการตั้งแต่วัยเด็กจนถึงอายุ 30 ปี โดยการมองเห็นส่วนกลางลดลงทั้งสองข้าง ระดับสายตาตอนแรกวินิจฉัยประมาณ 0.5-0.7 และสุดท้ายอาจลดลงเหลือ 0.1 หรือน้อยกว่า
• ลักษณะเฉพาะคือ จอประสาทตาฝ่อ (macular atrophy) จุดสีเหลือง-ขาว (fleck) และคอรอยด์มืด (dark choroid) ในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟฟี (fluorescein angiography) กลุ่มสามในการวินิจฉัยคือ รอยโรคที่จอประสาทตา, fleck, และการสงวนรอบหัวประสาทตา (peripapillary sparing) ⁶⁾
• ในระยะแรกประมาณช่วงชั้นประถมศึกษาตอนปลาย จอประสาทตาฝ่อเล็กน้อยในระยะเริ่มต้นอาจถูกมองข้ามว่าเป็นสายตาเสื่อมจากสาเหตุทางจิตใจ
• ไม่มีการรักษาที่หายขาด การดูแลหลักคือหลีกเลี่ยงการสัมผัสแสง หลีกเลี่ยงการรับประทานวิตามินเอมากเกินไป และการดูแลผู้มีสายตาเลือนราง
• มีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนและการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์หลายรายการที่กำลังดำเนินอยู่
• มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด โดยมีความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ที่หลากหลาย ¹⁾

1. โรคสตาร์การ์ดต์ (Fundus Flavimaculatus) คืออะไร?

โรคสตาร์การ์ดต์ (Stargardt disease; STGD) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทาง autosomal recessive มีลักษณะเฉพาะคือการฝ่อของจอประสาทตาชั้นรับความรู้สึกและชั้น RPE (retinal pigment epithelium) บริเวณจอประสาทตา (macula) ร่วมกับจุดสีเหลืองหลายจุด (fleck) กระจายอยู่รอบๆ ยีนก่อโรคที่สำคัญที่สุดคือ ABCA4 (ATP-binding cassette transporter) และการเสื่อมของจอประสาทตาที่เกิดจากยีน ABCA4 แสดงฟีโนไทป์ที่หลากหลายมาก ตั้งแต่โรคสตาร์การ์ดต์แบบคลาสสิก (ชนิดจำกัดเฉพาะจอประสาทตา) ไปจนถึง cone-rod dystrophy และแม้กระทั่งฟีโนไทป์คล้าย retinitis pigmentosa ซึ่งเป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าเป็นสเปกตรัมของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกัน

ในปี ค.ศ. 1909 จักษุแพทย์ชาวเยอรมัน Karl Stargardt รายงานผู้ป่วย 7 รายที่เป็นจอประสาทตาเสื่อมในครอบครัวเป็นครั้งแรก ¹⁾ ในปี ค.ศ. 1962 Franceschetti บรรยายผู้ป่วยที่มีจุดสีเหลือง-ขาว (fleck) ที่จอประสาทตาอย่างเป็นอิสระภายใต้ชื่อ “Fundus Flavimaculatus” ¹⁾ และในปี ค.ศ. 1976 Fishman ได้กำหนดการแบ่งระยะ I-IV ³⁾ ในปี ค.ศ. 1997 Allikmets และคณะได้โคลนยีนก่อโรค ABCA4 ⁴⁾ และปัจจุบันทั้งสองโรคถือเป็นสเปกตรัมของโรคเดียวกันภายใต้ชื่อจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy) ¹⁾

ความชุกประมาณ 1:8,000–10,000 ถือเป็นโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด ¹⁾ ความถี่ของพาหะของตัวแปรก่อโรค ABCA4 ประมาณ 1/20 และมีการรายงานการกลายพันธุ์ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด ¹⁾ อายุที่เริ่มมีอาการมักอยู่ในช่วงวัยเด็กถึงอายุ 30 ปี แต่ก็มีกรณีที่เริ่มในผู้ใหญ่ การเริ่มมีอาการเร็วสัมพันธ์กับการดำเนินโรคที่เร็วกว่าและการพยากรณ์โรคที่แย่กว่า ⁵⁾

Q โรคสตาร์การ์ดท์และจุดเหลืองที่จอตาเป็นโรคเดียวกันหรือไม่?

A

เดิมทีถือว่าเป็นโรคที่แตกต่างกัน แต่ปัจจุบันเข้าใจว่าเป็นสเปกตรัมของโรคเดียวกัน ซึ่งมีสาเหตุหลักจากการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 ¹⁾ มีความแตกต่างในการกระจายของจุดเหลืองและอายุที่เริ่มมีอาการ แต่พื้นฐานทางพันธุกรรมเหมือนกัน ในโรคสตาร์การ์ดท์ รอยโรคที่จอประสาทตาส่วนกลางจะเด่นชัด ในขณะที่จุดเหลืองที่จอตา จุดเหลืองมักกระจายอย่างกว้างขวางจากขั้วหลังไปยังส่วนรอบนอก

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

• การมองเห็นส่วนกลางลดลงทั้งสองข้าง: อาการที่สำคัญที่สุด ความคมชัดของการมองเห็นเมื่อมาพบแพทย์ครั้งแรกประมาณ 0.5–0.7 และค่อยๆ ลดลงจนอาจต่ำกว่า 0.1 การดำเนินโรคมักช้า
• การวินิจฉัยผิดว่าเป็นจากจิตใจ: ในกรณีเริ่มแรกในเด็กชั้นประถมศึกษาปีที่สูงๆ ที่มีเพียงจอประสาทตาฝ่อเล็กน้อยโดยไม่มีจุดเหลืองเด่นชัด อาจถูกมองข้ามว่าเป็นการมองเห็นลดลงจากจิตใจ หากมีการมองเห็นลดลงทั้งสองข้างร่วมกับความผิดปกติของการมองเห็นสีและกลัวแสง ให้สงสัยโรคนี้
• ความผิดปกติของการมองเห็นสี: มักเกิดขึ้นในระยะหลัง ¹⁾
• กลัวแสง (ไวต่อแสง): เกิดขึ้นร่วมกับความผิดปกติของเซลล์รูปกรวย ¹⁾
• มองไม่เห็นในที่มืด: อาจมีการปรับตัวในที่มืดช้า ¹⁾

ผลการตรวจทางคลินิก

สามประการในการวินิจฉัย (การมีสามข้อต่อไปนี้บ่งชี้ถึงจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 อย่างมาก) ¹⁾:

1. รอยโรคที่จอประสาทตาส่วนกลาง: การฝ่อแบบก้าวหน้าของชั้นเยื่อบุผิวรับแสงและชั้นนอกของเซลล์รับแสง โดยเริ่มจากจอประสาทตาส่วนกลาง
2. จุดเหลือง: จุดสีขาวเหลืองที่ระดับเยื่อบุผิวรับแสง รูปร่างรีถึงหางปลา ในการตรวจ FAF แสดงการเรืองแสงมากเกินไปซึ่งสะท้อนการสะสมของลิโปฟัสซิน
3. การคงไว้รอบหัวประสาทตา (peripapillary sparing): จอประสาทตารอบขั้วประสาทตาไม่ได้รับรอยโรค ⁶⁾

Bull’s eye maculopathy (จอประสาทตาลักษณะตาวัว) พบได้ประมาณ 20% ของผู้ป่วยจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 ¹⁾ พบมากเกินไปในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ c.5882G>A (p.Gly1961Glu) และเกิดขึ้นก่อนกลุ่มอาการสามอย่างในการวินิจฉัย โดยเป็นจอประสาทตาฝ่อเป็นวงกลมจำกัดบริเวณจุดศูนย์กลางของจอประสาทตา ซึ่งอาจทำให้การวินิจฉัยระยะแรกทำได้ยาก

Fishman ได้จำแนกการตรวจพบที่จอประสาทตาในโรคสตาร์การ์ดต์เป็นระยะที่ I ถึง IV ³⁾

ระยะ	ลักษณะจอประสาทตา	จุด (fleck)
I	ไม่มีการฝ่อหรือฝ่อเล็กน้อย (ลักษณะ beaten-bronze)	เฉพาะรอบจอประสาทตา
II	มีการฝ่อของจอประสาทตา	เฉพาะรอบจอประสาทตา
III	มีการฝ่อของจอประสาทตา (การดูดซึมจุดดำเนินไป)	จอประสาทตา + ขั้วหลัง
IV	การฝ่อของคอรอยด์อย่างกว้างขวาง (จอประสาทตาคล้าย RP)	ขั้วหลังถึงส่วนรอบนอก

ในระยะลุกลาม (ระยะที่ 4) จะมีลักษณะคล้ายจอประสาทตาเสื่อมชนิดรงควัตถุ (retinitis pigmentosa) โดยมีการสะสมของเม็ดสีคล้ายกระดูก (bone spicule pigmentation) จานประสาทตาซีด และหลอดเลือดตีบแคบ ¹⁾ การตรวจ ERG อาจพบว่าการตอบสนองของเซลล์รูปกรวยและเซลล์รูปแท่งหายไป

Q รอยโรค "ตาวัว" (bull's eye) พบเฉพาะในโรคสตาร์การ์ดต์หรือไม่?

A

จอประสาทตาส่วนกลางเสื่อมแบบตาวัว (bull’s eye maculopathy) พบได้ประมาณ 20% ของโรคจอประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 แต่ก็พบได้ในโรคอื่นๆ เช่น จอประสาทตาเสื่อมจากคลอโรควินและไฮดรอกซีคลอโรควิน โรคเซลล์รูปกรวยเสื่อม (cone dystrophy) และโรคจอประสาทตาเสื่อมแบบลาย (pattern dystrophy) ที่เกี่ยวข้องกับ PRPH2 ดังนั้นจึงไม่ใช่ลักษณะเฉพาะของโรคสตาร์การ์ดต์ จำเป็นต้องประเมินอย่างครอบคลุมทั้งการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี (FAF) และการตรวจทางพันธุกรรม

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ยีนที่เป็นสาเหตุ

ชนิด	ยีน	รูปแบบการถ่ายทอด	ลักษณะเฉพาะ
STGD1	ABCA4	ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม	ผู้ป่วยส่วนใหญ่ รู้จักการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด 1)
STGD3	ELOVL4	ถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม	ความผิดปกติของการเผาผลาญกรดไขมัน แตกต่างทางคลินิกและพยาธิวิทยาจาก STGD1 1)
STGD4	PROM1	ถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม	ชนิดด้อยมีฟีโนไทป์คล้าย RP1)

ความซับซ้อนทางพันธุกรรมของการกลายพันธุ์ ABCA4

• การกลายพันธุ์แบบ missense คิดเป็นประมาณ 50% ของการกลายพันธุ์ทั้งหมด (การกลายพันธุ์ที่ไม่ซ้ำ) และ 61% ของอัลลีลทั้งหมด¹⁾
• การกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก: ประมาณ 10% ของอัลลีลทั้งหมด มีการระบุการกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก 35 ชนิด¹⁾
• อัลลีลเชิงซ้อน (complex allele): p.[Leu541Pro;Ala1038Val] เป็นอัลลีลที่สูญเสียหน้าที่¹⁾
• p.(Gly1961Glu): การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดที่มีต้นกำเนิดจากแอฟริกาตะวันออก ความถี่พาหะในประชากรโซมาเลียประมาณ 10% เริ่มมีอาการค่อนข้างช้า (อายุเฉลี่ย 22.7 ปี) และมีแนวโน้มที่จะแสดงรูปแบบจอประสาทตาเสื่อมแบบตาวัว⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): ความถี่อัลลีลในประชากรยุโรปประมาณ 7% เมื่ออยู่ trans กับการกลายพันธุ์รุนแรง การแทรกซึมประมาณ 5% เริ่มมีอาการช้า (เฉลี่ย 36-42 ปี) และการคงสภาพรอยบุ๋มจอตา (ประมาณ 85%)⁸⁾
• ในปี 2023 มีการระบุการกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous ในยีน RDH8 (retinol dehydrogenase 8) เป็นครั้งแรกของโลกในผู้ป่วยสตาร์การ์ดที่ไม่มีการกลายพันธุ์ ABCA4²⁾

ปัจจัยเสี่ยง

• การสัมผัสแสง: อาจส่งเสริมการสะสมของลิโปฟัสซิน¹⁾
• การรับประทานวิตามินเอมากเกินไป: ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ ABCA4 วงจรการมองเห็นบกพร่อง ดังนั้นการรับประทานมากเกินไปอาจทำให้สารตั้งต้นของ A2E เพิ่มขึ้น

การป้องกันและการดูแลประจำวัน

• หลีกเลี่ยงการสัมผัสกับแสงจ้า (แสงแดดโดยตรง, รังสียูวี) แนะนำให้สวมแว่นกันแดดและหมวก
• ปรึกษาแพทย์ก่อนใช้อาหารเสริมวิตามินเอ เพราะการรับประทานมากเกินไปอาจเพิ่มสารตั้งต้นของ A2E
• การติดตามความก้าวหน้าของโรคด้วยการตรวจตาเป็นประจำเป็นสิ่งสำคัญ

Q ความน่าจะเป็นที่เด็กจะได้รับโรคสตาร์การ์ดต์ทางพันธุกรรมคือเท่าไร?

A

STGD1 (การกลายพันธุ์ ABCA4) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ ความน่าจะเป็นที่บุตรจะเป็นโรคในการตั้งครรภ์แต่ละครั้งคือ 25% ความถี่ของพาหะของตัวแปรก่อโรค ABCA4 ในประชากรทั่วไปค่อนข้างสูง (ประมาณ 1 ใน 20) ดังนั้นหลายคนจึงไม่รู้ว่าตนเองเป็นพาหะ แนะนำให้ปรึกษาทางพันธุกรรมและตรวจยีนในครอบครัว ¹⁾

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับการรวมกันของผลการตรวจทางคลินิก (สามเส้าวินิจฉัย) + การถ่ายภาพหลายรูปแบบ + การตรวจทางพันธุกรรม ประมาณ 10-15% ของกรณีที่วินิจฉัยทางคลินิกอาจเป็นฟีโนคอปปี (ฟีโนไทป์คล้ายคลึง) เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนอื่นที่ไม่ใช่ ABCA4 ¹⁾

การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA)

คอรอยด์มืด (dark choroid): ปรากฏการณ์การอุดกั้นการเรืองแสงของคอรอยด์ในระยะแรกของการถ่ายภาพหลอดเลือด พบในประมาณ 62% ของกรณีที่มีการกลายพันธุ์ ABCA4 ¹⁾ เป็นสัญญาณสำคัญที่ค่อนข้างจำเพาะต่อโรคสตาร์การ์ดต์ เกิดจากไลโปฟัสซินใน RPE บดบังการเรืองแสงพื้นหลัง ไม่พบในทุกกรณี

รูปแบบการเรืองแสงของจุด (flecks): จุดใหม่มีการเรืองแสงมากเกินไป ส่วนจุดเก่ามีการเรืองแสงน้อย ¹⁾

การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา (FAF)

บริเวณฝ่อ: การเรืองแสงอัตโนมัติต่ำเนื่องจากการสูญเสียเซลล์ RPE มีประโยชน์ในการติดตามการลุกลามของการฝ่อ ¹⁾

จุด (flecks): การเรืองแสงอัตโนมัติสูงเนื่องจากการสะสมของไลโปฟัสซิน สามารถใช้ได้แม้ในเด็กที่ทำ FA ได้ยาก

การเรืองแสงอัตโนมัติเชิงปริมาณ (qAF): ตัวชี้วัดวัตถุวิสัยที่มีแนวโน้มดีในการประเมินความก้าวหน้าของโรค ⁹⁾

OCT

ส่วนนอก/แถบรูปไข่ (EZ band): การหายไปของแถบ EZ ที่รอยบุ๋มจอตาส่วนกลางสัมพันธ์กับการพยากรณ์การมองเห็น ¹⁾

การเปลี่ยนแปลงของ RPE: แสดงภาพความไม่สม่ำเสมอและการฝ่อของชั้น RPE มีประโยชน์ในการวินิจฉัยในเด็กที่ทำ FA ได้ยาก

ELM (เยื่อจำกัดชั้นนอก): มีรายงานการหนาตัวของ ELM ว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงในระยะแรก ¹⁰⁾

ERG: ในระยะแรก คลื่นไฟฟ้าจอตาทั้งลานมักปกติ มีประโยชน์ในการประมาณขอบเขตของรอยโรค ในระยะปลาย แสดงการลดลงอย่างชัดเจน (คล้าย RP)

การตรวจทางพันธุกรรม: การตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมที่ครอบคลุม (WES/panel) รวมถึง ABCA4 มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม และการประเมินความเหมาะสมสำหรับการบำบัดด้วยยีนในอนาคต ¹⁾ จำเป็นเพื่อแยกฟีโนโคปี (ฟีโนไทป์ที่คล้ายกันเนื่องจากการกลายพันธุ์ใน PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 เป็นต้น)

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคที่ต้องแยก	จุดที่ใช้แยก
โรคจอตาเสื่อมแบบลายที่สัมพันธ์กับ PRPH2	ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant สามารถเลียนแบบทั้งสามลักษณะของสามเณร诊断 ระวังการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ 1)
จอตาอักเสบสี (RP)	STGD1 ระยะปลายมีจอตาคล้าย RP ประวัติตาบอดกลางคืนและการแคบของลานสายตาเป็นเบาะแสในการแยก 1)
จอตาเสื่อมตามอายุ (AMD)	คล้ายทางคลินิกกับ STGD1 ที่เริ่มมีอาการช้า ระวังประวัติครอบครัวมี AMD 1)
โรคเบสท์	มีลักษณะรอยโรคคล้ายไข่แดง การกลายพันธุ์ในยีน BEST1 มีความผิดปกติของ EOG
จอประสาทตาเสื่อมจากยาไฮดรอกซีคลอโรควิน	พบลักษณะคล้ายตาวัว การตรวจประวัติการใช้ยาเป็นสิ่งสำคัญ
การมองเห็นลดลงจากสาเหตุทางจิตใจ	ในรายที่เริ่มแรกซึ่งมีผลตรวจอวัยวะรับภาพน้อย มักถูกวินิจฉัยผิดพลาดได้ง่าย

5. การรักษามาตรฐาน

ไม่มีการรักษาที่หายขาด เป้าหมายหลักของการรักษาคือการชะลอการดำเนินโรคและรักษาการทำงานของการมองเห็น

การหลีกเลี่ยงการสัมผัสแสง

การป้องกันรังสียูวีและแสงจ้า: เชื่อว่าการสัมผัสแสงจะเร่งการสะสมของลิโปฟัสซิน แนะนำให้สวมแว่นกันแดดที่ป้องกันรังสียูวีเป็นประจำ ¹⁾

การจำกัดวิตามินเอ: ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 วงจรการมองเห็นจะบกพร่อง ดังนั้นควรหลีกเลี่ยงการรับประทานวิตามินเอเสริมและน้ำมันตับปลามากเกินไป

การดูแลผู้มีสายตาเลือนราง

แว่นขยายและกล้องส่องทางเดียว: เพื่อใช้ประโยชน์สูงสุดจากการมองเห็นที่เหลืออยู่

แว่นตาป้องกันแสง: มีประโยชน์ในการลดอาการกลัวแสง

การสนับสนุนทางการศึกษา: ในวัยเรียน การใช้หนังสือเรียนขยายใหญ่ การจัดที่นั่ง และการใช้แท็บเล็ตเป็นสิ่งสำคัญ

การสนับสนุนทางสังคม: การได้รับบัตรผู้พิการทางสายตาและการประสานงานกับหน่วยงานสนับสนุนการจ้างงาน

การรักษาที่อยู่ในขั้นตอนการวิจัย

การบำบัดด้วยยีน: การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินการสำหรับการเติมเต็มยีน ABCA4 โดยใช้พาหะ AAV และ dual AAV, CRISPR/Cas9 และการบำบัดด้วย AON

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์: การวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับการปลูกถ่ายเซลล์ RPE ที่ได้จาก hESC ¹³⁾

การบำบัดด้วยสารประกอบ: ALK-001 (วิตามินเอที่ผ่านการแทนที่ด้วยดิวทีเรียม), เอมิกซ์สแตท ไฮโดรคลอไรด์ ฯลฯ

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

ในโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม ความน่าจะเป็นที่บุตรจะป่วยจากพ่อแม่ที่เป็นพาหะคือ 25% ต่อการตั้งครรภ์แต่ละครั้ง สามารถตรวจคัดกรองพาหะในครอบครัวโดยอาศัยผลการตรวจทางพันธุกรรม และการวินิจฉัยทางพันธุกรรมก็มีความสำคัญต่อการพิจารณาความเหมาะสมสำหรับการบำบัดด้วยยีนในอนาคต ¹⁾

ข้อควรระวังในการรักษา

• การรักษาด้วยยายังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและยังไม่ได้รับการยอมรับว่าเป็นการรักษามาตรฐาน
• ควรแจ้งให้ผู้ป่วยและครอบครัวทราบอย่างชัดเจนว่าโรคนี้ยังไม่มีวิธีการรักษาที่หายขาด และควรให้การสนับสนุนทางจิตใจด้วย
• หากพิจารณาเข้าร่วมการทดลองทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีน การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมในสถานพยาบาลเฉพาะทางเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้

Q เมื่อใดจึงจะสามารถรับการบำบัดด้วยยีนได้?

A

มีการทดลองทางคลินิกหลายรายการสำหรับการบำบัดด้วยยีนที่มุ่งเป้าไปที่ ABCA4 กำลังดำเนินการอยู่ แต่ ณ ปี 2026 ยังไม่ถึงขั้นที่สามารถใช้เป็นการรักษาทั่วไปได้ ดูรายละเอียดในหัวข้องานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต หากต้องการเข้าร่วม จำเป็นต้องติดต่อสถานพยาบาลเฉพาะทาง

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

พยาธิสรีรวิทยาหลักของโรคสตาร์การ์ดคือ ความผิดปกติของวงจรการมองเห็นและการสะสมของลิโปฟัสซิน

หน้าที่ของโปรตีน ABCA4

โปรตีน ABCA4 เป็นตัวนำเข้าเพียงชนิดเดียวในบรรดาตัวลำเลียง ABC ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งอยู่ที่เยื่อหุ้มจานรับแสงของส่วนนอกของเซลล์รับแสง และทำหน้าที่เป็น ฟลิปเพส ¹¹⁾ มันลำเลียง N-เรตินิลิดีน-ฟอสฟาทิดิลเอทานอลามีน (NRPE) และฟอสฟาทิดิลเอทานอลามีน (PE) จากภายในเยื่อหุ้มจานรับแสงไปยังด้านไซโทพลาสซึม และมีบทบาทในการป้องกันการสะสมของออล-ทรานส์-เรตินัล ¹¹⁾ ABCA4 ยังแสดงออกใน RPE ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทเพิ่มเติมใน RPE ¹⁾

พยาธิสรีรวิทยา 2 ระยะ

1. ระยะที่ 1 (ความผิดปกติของ ABCA4): การถ่ายโอน NRPE หยุดชะงัก all-trans-retinal สะสมในช่องว่างของแผ่นเยื่อหุ้ม ¹⁾
2. ระยะที่ 2 (ความผิดปกติของ RDH8): เมื่อการทำงานของเอนไซม์ RDH8 ที่รีดิวซ์ all-trans-retinal เป็น all-trans-retinol บกพร่อง การสะสมจะรุนแรงขึ้น ²⁾

จากความผิดปกติเหล่านี้ all-trans-retinal จะเกิดไดเมอร์กลายเป็น A2E (N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine) A2E สะสมในไลโซโซมของเซลล์ RPE เกิดเป็น lipofuscin และก่อให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์

วิถีการตายของเซลล์และความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์

• Ferroptosis (การตายของเซลล์แบบควบคุมที่เกิดจาก lipid peroxidation ที่ขึ้นกับเหล็ก) กำลังถูกเปิดเผยบทบาท ²⁾
• มีการรายงานวิถีการอักเสบผ่านการกระตุ้น TLR3 (Toll-like receptor 3) ด้วย ²⁾
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์: อัลลีล loss-of-function สองตัวทำให้เกิดฟีโนไทป์ cone-rod dystrophy / RP รุนแรงที่เริ่มต้นเร็ว ส่วน loss-of-function + การกลายพันธุ์เล็กน้อยทำให้เกิด STGD1 แบบคลาสสิก ¹⁾
• Rapid-onset chorioretinopathy (ROC): ชนิดพิเศษที่เริ่มก่อนอายุ 10 ปีและดำเนินไปอย่างรวดเร็วจนเกิดการฝ่อของขั้วหลังทั้งหมด ¹⁵⁾

Q Ferroptosis คือการตายของเซลล์แบบใด?

A

Ferroptosis คือการตายของเซลล์แบบควบคุมที่เกิดจาก lipid peroxidation ที่ขึ้นกับเหล็ก การสะสมของ A2E ทำให้เกิดความเครียดออกซิเดชันในเซลล์ RPE เพิ่มขึ้น ซึ่งเชื่อว่ากระตุ้นให้เกิด ferroptosis ²⁾ สารยับยั้ง ferroptosis กำลังถูกศึกษาเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรค Stargardt

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: โปรดอ่าน

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

การระบุการกลายพันธุ์ของ RDH8

Zampatti และคณะ (2023) ระบุการกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous ใน RDH8 เป็นครั้งแรกของโลกในผู้ป่วยโรคสตาร์การ์ดที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของ ABCA4 ²⁾ การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของ RDH8 ในขั้นตอนที่สองของวัฏจักรการมองเห็น (การรีดิวซ์ all-trans-retinal) และเสนอวิถี ferroptosis และการกระตุ้น TLR3 เป็นเป้าหมายการรักษาใหม่ ²⁾

การบำบัดด้วยยีน

• เวกเตอร์เลนติไวรัส (SAR422459): การทดลองระยะ I/II ได้ดำเนินการแต่สิ้นสุดลง ยังไม่ได้เผยแพร่ข้อมูลประสิทธิผล ¹⁾
• กลยุทธ์ AAV คู่: เนื่องจาก cDNA ABCA4 (6.8 kb) เกินความจุของ AAV จึงได้มีการพัฒนาให้แบ่งนำเข้าด้วยเวกเตอร์สองตัว การลดการสะสมของ lipofuscin ได้รับการยืนยันในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน Abca4 ¹⁾
• การนำส่งด้วยอนุภาคนาโน: การนำส่ง cDNA ABCA4 ผ่านอนุภาคนาโนแสดงให้เห็นการแสดงออกของยีนที่คงอยู่นาน 8 เดือนหลังการฉีดใต้จอประสาทตาในหนู ¹⁾
• การบำบัดด้วย AON (โอลิโกนิวคลีโอไทด์แอนติเซนส์): มีประสิทธิภาพในการแก้ไขการต่อรอยที่ผิดปกติเนื่องจากการกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก ประสิทธิภาพของ AON ต่อการกลายพันธุ์ในอินตรอนลึกหลายตำแหน่งของ ABCA4 ได้รับการพิสูจน์ในหลอดทดลอง ¹⁾ ใน LCA เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ CEP290 มีรายงานผลระหว่างกาลที่เป็นบวกจากการทดลองทางคลินิกของ AON ที่ฉีดเข้าแก้วตา ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: แนวทางการซ่อมแซมเฉพาะการกลายพันธุ์กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาในระยะก่อนทางคลินิก ¹⁾

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์

ในการทดลองระยะ I/II ของการปลูกถ่ายเซลล์ RPE ที่ได้จาก ESC ของมนุษย์ ความปลอดภัยได้รับการยืนยัน และผู้ป่วยส่วนใหญ่จาก 9 รายมีแนวโน้มการทำงานของการมองเห็นที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับตาอีกข้าง ¹³⁾ อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก ABCA4 แสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์รับแสง การแทนที่เฉพาะเซลล์ RPE อาจมีผลระยะยาวจำกัด และการปลูกถ่ายแผ่นคอมโพสิตของ RPE + เซลล์รับแสงกำลังถูกพิจารณาเป็นแนวทางในอนาคต ¹⁾

การบำบัดด้วยสารประกอบ (การรักษาด้วยยา)

• ALK-001 (วิตามินเอที่ถูกแทนที่ด้วยดิวทีเรียม): ยับยั้งการสร้างไดเมอร์ของวิตามินเอและลดการสะสมของ lipofuscin การลดการสร้าง A2E ได้รับการพิสูจน์ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน Abca4 และการทดลองระยะ II กำลังดำเนินอยู่ ¹⁾
• เอมิกซ์สแตท ไฮโดรคลอไรด์: ตัวยับยั้งไอโซเมอเรส RPE65 ทำให้วัฏจักรการมองเห็นช้าลง การทดลองระยะ III แบบหลายศูนย์กำลังดำเนินอยู่ (วางแผน 162 ราย) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): แอปทาเมอร์ยับยั้งคอมพลีเมนต์ C5 ขยายจากข้อบ่งชี้ AMD ¹⁾
• หญ้าฝรั่น (ส่วนประกอบแคโรทีนอยด์): การทดลองแบบไขว้ใน 31 รายแสดงให้เห็นความทนทานได้ดี ไม่พบการปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นในระยะสั้น ¹⁴⁾
• DHA (กรดโดโคซาเฮกซาอีโนอิก): การทดลองแบบไขว้ใน 11 รายไม่พบการปรับปรุงการทำงานของการมองเห็น ¹⁾
• Soraprazan: สารยับยั้ง H+,K+-ATPase มีรายงานผลการกำจัด lipofuscin ใน RPE ในไพรเมต การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินอยู่¹⁾

8. เอกสารอ้างอิง

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.