بیماری اشتارگارت (Stargardt disease; STGD) یک دیستروفی ماکولار با وراثت اتوزومال مغلوب است که با آتروفی شبکیه حسی و اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) در ماکولا و لکههای زرد متعدد (فلک) در اطراف آن مشخص میشود. مهمترین ژن عامل ABCA4 (ناقل کاست اتصالدهنده ATP) است و دژنراسیون شبکیه ناشی از جهش در ABCA4 فنوتیپهای بسیار متنوعی را نشان میدهد. طیف وسیعی از بیماری از اشتارگارت کلاسیک (محدود به ماکولا) تا دیستروفی مخروطی-استوانهای و فنوتیپ شبه رتینیت پیگمانتوزا ناشی از جهش در یک ژن شناخته شده است.
در سال 1909، کارل اشتارگارت، چشمپزشک آلمانی، برای اولین بار 7 مورد از دژنراسیون ماکولار خانوادگی را گزارش کرد. 1) در سال 1962، فرانچسکتی موارد همراه با لکههای زرد-سفید (فلک) در فوندوس را به عنوان «فوندوس فلاویماکولاتوس» توصیف کرد. 1) در سال 1976، فیشمن طبقهبندی مرحله I تا IV را ارائه داد. 3) در سال 1997، آلیکمتس و همکاران ژن ABCA4 را کلون کردند 4) و امروزه هر دو به عنوان رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy) در یک طیف بیماری واحد در نظر گرفته میشوند. 1)
شیوع آن ۱ در ۸۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ تخمین زده میشود و شایعترین بیماری ارثی ماکولا محسوب میشود. 1) فراوانی ناقلان واریانتهای بیماریزای ABCA4 حدود ۱/۲۰ است و بیش از ۱۲۰۰ جهش بیماریزا گزارش شده است. 1) سن شروع اغلب کودکی تا ۳۰ سالگی است، اما موارد شروع در بزرگسالی نیز وجود دارد. شروع زودرس با پیشرفت سریعتر و پیشآگهی بدتر همراه است. 5)
Qآیا بیماری اشتارگارت و بیماری لکههای زرد فوندوس دو بیماری متفاوت هستند؟
A
در گذشته بهعنوان بیماریهای مجزا در نظر گرفته میشدند، اما امروزه هر دو بهعنوان طیف یکسانی از بیماری ناشی از جهشهای ژن ABCA4 شناخته میشوند. 1) تفاوت در توزیع لکهها و سن شروع وجود دارد، اما زمینه ژنتیکی مشترک است. در بیماری اشتارگارت، درگیری ماکولا برجستهتر است، در حالی که در بیماری لکههای زرد فوندوس، لکهها به طور گسترده در قطب خلفی تا محیط پراکنده میشوند.
کاهش دید مرکزی دوطرفه: شایعترین علامت. حدت بینایی در اولین ویزیت حدود ۰.۵ تا ۰.۷ است و به تدریج کاهش یافته و نهایتاً به ۰.۱ یا کمتر میرسد. پیشرفت معمولاً آهسته است.
تشخیص اشتباه بهعنوان علل روانتنی: در موارد اولیه در دانشآموزان دبستانی که فقط آتروفی خفیف ماکولا دارند و لکهها مشخص نیستند، ممکن است بهعنوان کاهش بینایی روانتنی نادیده گرفته شوند. در صورت کاهش بینایی دوطرفه همراه با اختلال رنگبینی و فتوفوبیا، باید به این بیماری مشکوک شد.
اختلال رنگبینی: معمولاً در مراحل بعدی رخ میدهد. 1)
فتوفوبیا (حساسیت به نور): به دنبال آسیب مخروطی ظاهر میشود. 1)
مشکل در دید در تاریکی: ممکن است تأخیر در تطابق با تاریکی وجود داشته باشد. 1)
سهگانه تشخیصی (وجود سه یافته زیر به شدت مطرحکننده رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 است) 1):
ضایعه ماکولا: آتروفی پیشرونده لایه اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و لایه خارجی گیرندههای نوری که از مرکز ماکولا شروع میشود.
لکهها (فلوئورسنت): لکههای زرد-سفید در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، به شکل بیضی یا دم ماهی. در آنژیوگرافی با خودفلورسانس، به دلیل تجمع لیپوفوسین، هیپرفلورسانس نشان میدهند.
در امان ماندن ناحیه اطراف پاپی (peripapillary sparing): شبکیه اطراف دیسک بینایی از ضایعه در امان میماند. 6)
bull’s eye maculopathy (ماکولوپاتی چشم گاو نر) در حدود 20٪ از رتینوپاتیهای مرتبط با ABCA4 دیده میشود. 1) جهش c.5882G>A (p.Gly1961Glu) در بیماران بیش از حد ظاهر میشود و به عنوان آتروفی دایرهای محدود به ماکولای مرکزی، قبل از سهگانه تشخیصی ظاهر میشود که میتواند تشخیص اولیه را دشوار کند.
Fishman و همکاران یافتههای فوندوس در بیماری اشتارگارت را به مراحل I تا IV طبقهبندی کردهاند. 3)
در مرحله پیشرفته (Stage IV)، ظاهری شبیه به رتینیت پیگمنتوزا (RP) شامل رنگدانههای استخوانی شکل، رنگ پریدگی دیسک بینایی و باریک شدن عروق دیده میشود.1) در الکترورتینوگرافی (ERG)، پاسخهای مخروطی و استوانهای ممکن است از بین بروند.
Qآیا یافته «bull's eye» فقط در بیماری اشتارگارت دیده میشود؟
A
ماکولوپاتی بولزآی (ماکولای هدفی) در حدود 20٪ از رتینوپاتیهای مرتبط با ABCA4 دیده میشود، اما در بیماریهای دیگر مانند رتینوپاتی ناشی از کلروکین و هیدروکسی کلروکین، دیستروفی مخروطی و دیستروفی الگویی مرتبط با PRPH2 نیز مشاهده میشود. این یافته اختصاصی بیماری اشتارگارت نیست و نیاز به ارزیابی جامع شامل آنژیوگرافی فلورسین و FAF و آزمایش ژنتیکی دارد.
جهشهای missense حدود ۵۰٪ از کل جهشها (جهشهای منحصربهفرد) و ۶۱٪ از کل آللها را تشکیل میدهند 1)
جهشهای اینترون عمیق: حدود ۱۰٪ از کل آللها. ۳۵ نوع جهش اینترون عمیق شناسایی شده است 1)
آلل پیچیده (complex allele): p.[Leu541Pro;Ala1038Val] یک آلل با از دست دادن عملکرد است 1)
p.(Gly1961Glu): شایعترین جهش با منشأ شرق آفریقا. فراوانی ناقلین در جمعیت سومالی حدود ۱۰٪. شروع نسبتاً دیررس (میانگین ۲۲.۷ سال) و تمایل به ایجاد ماکولوپاتی bull’s eye 7)
p.(Asn1868Ile): فراوانی آلل جمعیتی در اروپا حدود ۷٪. نفوذ حدود ۵٪ در حالت ترانس با جهش شدید، شروع دیررس (میانگین ۳۶-۴۲ سال) و حفظ فووآ (حدود ۸۵٪) 8)
در سال ۲۰۲۳، جهشهای هتروزیگوت مرکب در RDH8 (رتینول دهیدروژناز ۸) برای اولین بار در جهان در بیماران استارگاردت بدون جهش ABCA4 شناسایی شد 2)
قرار گرفتن در معرض نور: ممکن است تجمع لیپوفوسین را تسریع کند 1)
مصرف بیش از حد ویتامین A: در جهشهای ABCA4، چرخه بینایی مختل میشود و مصرف بیش از حد ممکن است منجر به افزایش پیشمادههای A2E شود
Qاحتمال ابتلای کودک به بیماری اشتارگارت چقدر است؟
A
STGD1 (جهش ABCA4) یک بیماری اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل باشند، در هر بارداری احتمال ابتلای کودک ۲۵٪ است. فراوانی ناقلان واریانتهای بیماریزای ABCA4 در جمعیت عمومی حدود ۱/۲۰ است، بنابراین بسیاری از ناقلان از وضعیت خود آگاه نیستند. مراجعه به مشاوره ژنتیک و انجام آزمایش ژنتیک برای اعضای خانواده توصیه میشود. 1)
برای تشخیص، ترکیبی از یافتههای بالینی (سهگانه تشخیصی)، تصویربرداری چندوجهی و آزمایش ژنتیک اهمیت دارد. تنها با تشخیص بالینی، ۱۰ تا ۱۵٪ موارد ممکن است فنوکپی (فنوتیپ مشابه) ناشی از جهشهای ژنی غیر از ABCA4 باشند. 1)
آنژیوگرافی فلورسین (FA)
کوروئید تیره (dark choroid): پدیدهای که در مراحل اولیه آنژیوگرافی فلورسین، فلورسانس کوروئید مسدود میشود. این یافته در حدود ۶۲٪ موارد جهش ABCA4 دیده میشود. 1) این یک یافته مهم نسبتاً اختصاصی برای بیماری اشتارگارت است. به دلیل مسدود شدن فلورسانس زمینه توسط لیپوفوسسین در RPE ایجاد میشود. در همه موارد دیده نمیشود.
الگوی فلورسانس لکهها (fleck): لکههای تازه هیپرفلورسنت و لکههای قدیمی هیپوفلورسنت هستند. 1)
فلورسانس خودبخودی فوندوس (FAF)
ناحیه آتروفی: به دلیل از بین رفتن سلولهای RPE، فلورسانس خودبخودی کاهش مییابد. برای پایش پیشرفت آتروفی مفید است. 1)
لکهها (fleck): به دلیل تجمع لیپوفوسسین، فلورسانس خودبخودی افزایش مییابد. در کودکان که انجام FA دشوار است نیز قابل استفاده است.
فلورسانس خودبخودی کمی (qAF): به عنوان یک شاخص عینی برای ارزیابی پیشرفت بیماری امیدوارکننده است. 9)
OCT
لایه اتصال خارجی/بیضوی (EZ): از بین رفتن نوار EZ در مرکز ماکولا با پیشآگهی بینایی ارتباط دارد. 1)
تغییرات RPE: نامنظمی و آتروفی لایه RPE را قابل مشاهده میکند. در تشخیص کودکان که انجام FA دشوار است، مفید میباشد.
ELM (غشای محدودکننده خارجی): ضخیم شدن ELM به عنوان یک تغییر اولیه گزارش شده است. 10)
ERG: در مراحل اولیه، ERG میدان کامل اغلب طبیعی است. برای تخمین وسعت ناحیه درگیر مفید است. در مراحل晚期، کاهش قابل توجه (شبیه RP) دیده میشود.
آزمایش ژنتیکی: غربالگری جامع ژنتیکی (WES/پانل) شامل ABCA4 برای تشخیص قطعی، مشاوره ژنتیکی و تعیین صلاحیت برای ژن درمانی آینده مفید است. 1) برای رد فنوکپیها (فنوتیپهای مشابه ناشی از جهش در PRPH2، PROM1، CRX، RPE65 و غیره) ضروری است.
در وراثت اتوزومال مغلوب، احتمال تولد فرزند مبتلا از والدین ناقل در هر بارداری ۲۵٪ است. غربالگری ناقلین در خانواده بر اساس نتایج آزمایش ژنتیک امکانپذیر است و تشخیص ژنتیک برای تعیین صلاحیت درمان ژنی در آینده مهم است. 1)
Qچه زمانی میتوان ژن درمانی دریافت کرد؟
A
چندین کارآزمایی بالینی ژن درمانی با هدف ABCA4 در حال انجام است، اما تا سال ۲۰۲۶ به عنوان درمان عمومی در دسترس نیست. برای جزئیات به بخش تحقیقات اخیر و چشمانداز آینده مراجعه کنید. برای شرکت، لازم است با مراکز تخصصی تماس گرفته شود.
پروتئین ABCA4 تنها ایمپورتر در میان ترانسپورترهای ABC پستانداران است که در غشای دیسک بخش خارجی گیرنده نوری قرار دارد و به عنوان فلیپاز عمل میکند. 11) N-رتینیلیدن-فسفاتیدیل اتانول آمین (NRPE) و فسفاتیدیل اتانول آمین (PE) را از فضای داخلی دیسک به سمت سیتوپلاسم منتقل میکند و از تجمع all-trans-رتینال جلوگیری میکند. 11) ABCA4 در RPE نیز بیان میشود و نقش اضافی در RPE نیز مطرح است. 1)
مرحله اول (اختلال ABCA4): انتقال NRPE متوقف شده و all-trans-رتینال در فضای داخلی دیسک تجمع مییابد1)
مرحله دوم (اختلال RDH8): اگر عملکرد آنزیم RDH8 که all-trans-رتینال را به all-trans-رتینول کاهش میدهد نیز مختل شود، تجمع بیشتر تشدید میشود2)
این اختلالات باعث دیمر شدن all-trans-رتینال و تولید A2E (N-رتینیلیدن-N-رتینیل-اتانول آمین) میشود. A2E در لیزوزومهای سلولهای RPE تجمع یافته و لیپوفوسین تشکیل میدهد و سمیت سلولی اعمال میکند.
نقش فروپتوز (مرگ سلولی تنظیمشده وابسته به آهن ناشی از پراکسیداسیون لیپیدی) در حال آشکار شدن است2)
نقش مسیر التهابی از طریق فعالسازی TLR3 (گیرنده شبه تول 3) نیز گزارش شده است2)
ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ: دو آلل با از دست دادن عملکرد منجر به فنوتیپ شدید cone-rod dystrophy / RP با شروع زودرس میشود، در حالی که یک آلل با از دست دادن عملکرد و یک آلل با جهش خفیف منجر به STGD1 کلاسیک میشود1)
کوریورتینوپاتی با شروع سریع (ROC): نوع خاصی که در سن ۱۰ سالگی یا کمتر شروع شده و به سرعت به آتروفی کل قطب خلفی پیشرفت میکند15)
Qفروپتوز چه نوع مرگ سلولی است؟
A
فروپتوز یک مرگ سلولی تنظیمشده وابسته به آهن ناشی از پراکسیداسیون لیپیدی است. تصور میشود تجمع A2E باعث افزایش استرس اکسیداتیو در سلولهای RPE شده و فروپتوز را القا میکند.2) مهارکنندههای فروپتوز به عنوان هدف درمانی جدید برای بیماری اشتارگارت در حال بررسی هستند.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Zampatti و همکاران (2023) برای اولین بار در جهان، جهشهای هتروزیگوت مرکب RDH8 را در بیماران مبتلا به بیماری اشتارگارت که جهش در ABCA4 نداشتند، شناسایی کردند. 2) این کشف اهمیت RDH8 را در مرحله دوم چرخه بینایی (کاهش all-trans-retinal) نشان میدهد و مسیر فروپتوز و فعالسازی TLR3 را به عنوان اهداف درمانی جدید مطرح میکند. 2)
ناقل لنتیویروس (SAR422459): کارآزمایی فاز I/II انجام شد اما خاتمه یافت. دادههای اثربخشی منتشر نشده است 1)
استراتژی AAV دوگانه: cDNA ABCA4 (6.8 کیلوباز) از ظرفیت حمل AAV فراتر میرود، بنابراین تحویل تقسیمشده با دو ناقل در حال توسعه است. در موشهای ناک اوت Abca4 کاهش تجمع لیپوفوسسین تأیید شده است 1)
تحویل نانوذره: تحویل cDNA ABCA4 با نانوذرات، بیان ژن منتقلشده را تا 8 ماه پس از تزریق زیر شبکیه در موش نشان داده است 1)
درمان AON (الیگونوکلئوتید آنتیسنس): برای اصلاح پیرایش غیرطبیعی ناشی از جهشهای عمق اینترون مؤثر است. اثربخشی AON علیه چندین جهش عمق اینترون ABCA4 در شرایط آزمایشگاهی اثبات شده است 1). در LCA ناشی از جهش CEP290، نتایج مثبت اولیه از کارآزمایی بالینی AON تزریق داخل زجاجیهای گزارش شده است 12)
CRISPR/Cas9: رویکرد ترمیم اختصاصی جهش در مرحله پیشبالینی در حال بررسی است 1)
در کارآزمایی فاز I/II پیوند سلولهای RPE مشتق از ESC انسانی، ایمنی تأیید شد و در اکثر 9 بیمار، تمایل به بهبود عملکرد بینایی در مقایسه با چشم مقابل مشاهده شد. 13) با این حال، از آنجایی که ABCA4 عمدتاً در گیرندههای نوری بیان میشود، جایگزینی تنها سلولهای RPE ممکن است اثر طولانیمدت محدودی داشته باشد و پیوند ترکیبی RPE + گیرنده نوری به عنوان جهت آینده در نظر گرفته شده است. 1)
ALK-001 (ویتامین A دوتریومدار): از تشکیل دایمر ویتامین A جلوگیری کرده و تجمع لیپوفوسسین را کاهش میدهد. کاهش تشکیل A2E در موشهای ناک اوت Abca4 اثبات شده است و کارآزمایی فاز II در حال انجام است 1)
امیکسوستات هیدروکلراید: مهارکننده ایزومراز RPE65. چرخه بینایی را کند میکند. کارآزمایی چندمرکزی فاز III در حال انجام است (162 بیمار برنامهریزی شده) 1)
Zimura (avacincaptad pegol): آپتامر مهارکننده کمپلمان C5. از اندیکاسیون AMD گسترش یافته است 1)
زعفران (ترکیبات کاروتنوئیدی): در کارآزمایی متقاطع روی 31 بیمار، تحملپذیری تأیید شد. بهبود کوتاهمدت عملکرد بینایی نشان داده نشد 14)
DHA (دوکوزاهگزانوئیک اسید): در کارآزمایی متقاطع روی 11 بیمار، بهبود عملکرد بینایی مشاهده نشد 1)
سوراپرازان (Soraprazan): مهارکننده H+,K+-ATPase. اثر حذف لیپوفوسینRPE در نخستیها گزارش شده است. کارآزمایی بالینی در حال انجام است1)
Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
