Penyakit Stargardt (Distrofi Makula Kuning)

Poin-poin penting tentang penyakit ini

• Penyakit Stargardt adalah penyakit distrofi makula herediter yang khas, disebabkan oleh mutasi gen ABCA4 (warisan resesif autosomal), dengan prevalensi 1:8.000-10.000, dan merupakan penyakit makula herediter yang paling sering terjadi. ¹⁾
• Gejala dimulai pada masa kanak-kanak hingga usia 30-an dengan penurunan ketajaman penglihatan sentral bilateral. Ketajaman penglihatan saat diagnosis pertama sekitar 0,5-0,7 dan akhirnya dapat turun hingga 0,1 atau kurang.
• Ditandai dengan atrofi makula, bintik-bintik kuning-putih (fleck), dan koroid gelap pada angiografi fluorescein. Trias diagnostik adalah lesi makula, fleck, dan sparing peripapiler. ⁶⁾
• Pada tahap awal sekitar kelas tinggi sekolah dasar, atrofi makula ringan awal mungkin terlewatkan sebagai penurunan penglihatan psikogenik.
• Tidak ada pengobatan kuratif, dan perawatan berfokus pada menghindari paparan cahaya, menghindari asupan vitamin A berlebihan, dan perawatan low vision.
• Beberapa uji klinis terapi gen dan terapi sel punca sedang berlangsung.
• Lebih dari 1.200 mutasi patogen telah dilaporkan, dengan korelasi genotip-fenotip yang beragam. ¹⁾

1. Apa itu Penyakit Stargardt (Fundus Flavimaculatus)?

Penyakit Stargardt (Stargardt disease; STGD) adalah penyakit distrofi makula herediter dengan pewarisan resesif autosomal, ditandai dengan atrofi retina sensorik dan epitel pigmen retina di makula, serta bintik-bintik kuning multipel (fleck) yang tersebar di sekitarnya. Gen penyebab terpenting adalah ABCA4 (ATP-binding cassette transporter), dan degenerasi retina akibat gen ABCA4 menunjukkan fenotip yang sangat beragam. Dari penyakit Stargardt klasik (tipe terbatas makula) hingga distrofi kerucut-batang, bahkan fenotip mirip retinitis pigmentosa, spektrum penyakit yang luas akibat mutasi gen yang sama telah diakui.

Pada tahun 1909, dokter mata Jerman Karl Stargardt pertama kali melaporkan 7 kasus degenerasi makula familial. ¹⁾ Pada tahun 1962, Franceschetti secara independen mendeskripsikan kasus dengan bintik kuning-putih (fleck) di fundus sebagai “Fundus Flavimaculatus”, ¹⁾ dan pada tahun 1976, Fishman menetapkan klasifikasi Stadium I-IV. ³⁾ Pada tahun 1997, Allikmets dkk. mengkloning gen penyebab ABCA4, ⁴⁾ dan sekarang keduanya dianggap sebagai spektrum penyakit yang sama sebagai retinopati terkait ABCA4 (ABCA4-associated retinopathy). ¹⁾

Prevalensinya diperkirakan 1:8.000–10.000 dan dianggap yang paling sering di antara penyakit makula herediter. ¹⁾ Frekuensi pembawa varian patogen ABCA4 sekitar 1/20, dan lebih dari 1.200 mutasi patogen telah dilaporkan. ¹⁾ Usia onset bervariasi dari masa kanak-kanak hingga usia 30-an, tetapi ada juga kasus onset dewasa. Onset dini berhubungan dengan progresi yang lebih cepat dan prognosis yang lebih buruk. ⁵⁾

Q Apakah penyakit Stargardt dan bintik kuning fundus merupakan penyakit yang berbeda?

A

Dahulu dianggap sebagai penyakit yang berbeda, tetapi sekarang dipahami sebagai spektrum penyakit yang sama yang terutama disebabkan oleh mutasi gen ABCA4. ¹⁾ Ada perbedaan dalam distribusi flek dan usia onset, tetapi latar belakang genetiknya sama. Pada penyakit Stargardt, lesi makula lebih menonjol, sedangkan pada bintik kuning fundus, flek cenderung tersebar luas dari kutub posterior ke perifer.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Penurunan ketajaman penglihatan sentral bilateral: Gejala yang paling utama. Ketajaman penglihatan saat kunjungan pertama sekitar 0,5–0,7, dan menurun secara bertahap hingga dapat menjadi 0,1 atau kurang. Progresinya sering lambat.
• Salah diagnosis sebagai psikogenik: Pada kasus awal pada anak usia sekolah dasar akhir dengan hanya atrofi makula ringan tanpa flek yang mencolok, dapat terlewatkan sebagai penurunan penglihatan psikogenik. Jika terdapat penurunan penglihatan bilateral disertai kelainan penglihatan warna dan fotofobia, curigai penyakit ini.
• Kelainan penglihatan warna: Sering terjadi pada tahap lanjut. ¹⁾
• Fotofobia (sensitivitas cahaya): Muncul bersamaan dengan gangguan kerucut. ¹⁾
• Kesulitan melihat di tempat gelap: Mungkin terdapat keterlambatan adaptasi gelap. ¹⁾

Temuan klinis

Trias diagnostik (adanya ketiga temuan berikut sangat menunjukkan retinopati terkait ABCA4) ¹⁾:

1. Lesi makula: Atrofi progresif epitel pigmen retina dan lapisan luar fotoreseptor yang dimulai dari makula sentral.
2. Flek: Bintik kuning-putih pada tingkat epitel pigmen retina, berbentuk oval hingga ekor ikan. Pada FAF, menunjukkan hiperfluoresensi yang mencerminkan akumulasi lipofusin.
3. Peripapillary sparing: Retina di sekitar diskus optikus terhindar dari lesi. ⁶⁾

Bull’s eye maculopathy (makulopati mata banteng) ditemukan pada sekitar 20% kasus retinopati terkait ABCA4. ¹⁾ Muncul berlebihan pada pasien dengan mutasi c.5882G>A (p.Gly1961Glu), dan mendahului triad diagnosis sebagai atrofi sirkular terbatas pada makula sentral, sehingga diagnosis dini bisa sulit.

Fishman mengklasifikasikan temuan fundus pada penyakit Stargardt ke dalam Stadium I hingga IV. ³⁾

Stadium	Temuan Makula	Flek
I	Tidak ada atrofi hingga ringan (penampilan beaten-bronze)	Hanya perimakula
II	Atrofi makula ada	Hanya perimakula
III	Atrofi makula ada (progresi resorpsi flek)	Makula + kutub posterior
IV	Atrofi koroid luas (fundus seperti RP)	Kutub posterior hingga perifer

Pada stadium lanjut (Stadium IV), tampak gambaran seperti retinitis pigmentosa dengan deposit pigmen seperti duri tulang, pucatnya diskus optikus, dan penyempitan pembuluh darah. ¹⁾ Pada ERG, respons kerucut dan batang dapat menghilang.

Q Apakah temuan "bull's eye" hanya ditemukan pada penyakit Stargardt?

A

Makulopati bull’s eye (makula target) ditemukan pada sekitar 20% retinopati terkait ABCA4, tetapi juga terlihat pada penyakit lain seperti retinopati klorokuin dan hidroksiklorokuin, distrofi kerucut, dan distrofi pola terkait PRPH2. Ini bukan temuan spesifik untuk penyakit Stargardt, dan diperlukan evaluasi komprehensif termasuk angiografi fluorescein, FAF, dan tes genetik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen Penyebab

Tipe	Gen	Pola Pewarisan	Karakteristik
STGD1	ABCA4	Resesif autosomal	Mayoritas pasien. Lebih dari 1.200 mutasi patogenik diketahui 1)
STGD3	ELOVL4	Dominan autosomal	Kelainan metabolisme asam lemak. Berbeda secara klinis dan patologis dari STGD1 1)
STGD4	PROM1	Autosomal dominan	Tipe resesif menunjukkan fenotip mirip RP1)

Kompleksitas Genetik Mutasi ABCA4

• Mutasi missense mencakup sekitar 50% dari semua mutasi (mutasi unik) dan 61% dari total alel¹⁾
• Mutasi intron dalam: sekitar 10% dari semua alel. Telah diidentifikasi 35 mutasi intron dalam¹⁾
• Alel kompleks: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] adalah alel kehilangan fungsi¹⁾
• p.(Gly1961Glu): Mutasi paling sering berasal dari Afrika Timur. Frekuensi pembawa pada populasi Somalia sekitar 10%. Onset relatif lambat (rata-rata 22,7 tahun) dan cenderung menunjukkan tipe bull’s eye maculopathy⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): Frekuensi alel populasi di Eropa sekitar 7%. Dalam trans dengan mutasi berat, penetrasi sekitar 5%, onset lambat (rata-rata 36-42 tahun) dan preservasi fovea (sekitar 85%)⁸⁾
• Pada tahun 2023, mutasi heterozigot majemuk pada RDH8 (retinol dehidrogenase 8) pertama kali diidentifikasi di dunia pada pasien Stargardt tanpa mutasi ABCA4²⁾

Faktor Risiko

• Paparan cahaya: Dapat mempercepat akumulasi lipofuscin¹⁾
• Asupan vitamin A berlebih: Pada mutasi ABCA4, siklus visual terganggu, sehingga asupan berlebih dapat meningkatkan prekursor A2E

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Hindari paparan cahaya kuat (sinar matahari langsung, UV). Disarankan memakai kacamata hitam dan topi.
• Konsultasikan dengan dokter Anda sebelum menggunakan suplemen vitamin A, karena konsumsi berlebihan dapat meningkatkan prekursor A2E.
• Penting untuk memantau perkembangan penyakit melalui pemeriksaan mata rutin.

Q Berapa probabilitas seorang anak mewarisi penyakit Stargardt?

A

STGD1 (mutasi ABCA4) adalah penyakit resesif autosomal. Jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena pada setiap kehamilan adalah 25%. Frekuensi pembawa varian patogen ABCA4 pada populasi umum cukup tinggi (sekitar 1 dari 20), sehingga banyak yang tidak menyadari bahwa mereka adalah pembawa. Disarankan untuk menjalani konseling genetik dan pengujian genetik keluarga. ¹⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis didasarkan pada kombinasi temuan klinis (triad diagnostik) + pencitraan multimodal + pengujian genetik. Sekitar 10-15% kasus yang didiagnosis secara klinis mungkin merupakan fenokopi (fenotipe serupa) akibat mutasi gen selain ABCA4. ¹⁾

Angiografi Fluorescein (FA)

Koroid gelap (dark choroid): Fenomena terhambatnya fluoresensi koroid pada fase awal angiografi. Ditemukan pada sekitar 62% kasus mutasi ABCA4. ¹⁾ Merupakan tanda penting yang relatif spesifik untuk penyakit Stargardt. Terjadi karena lipofuscin di RPE memblokir fluoresensi latar. Tidak selalu muncul pada semua kasus.

Pola fluoresensi flek: Flek baru menunjukkan hiperfluoresensi, sedangkan flek lama menunjukkan hipofluoresensi. ¹⁾

Autofluoresensi Fundus (FAF)

Area atrofi: Autofluoresensi rendah akibat hilangnya sel RPE. Berguna untuk memantau perkembangan atrofi. ¹⁾

Flek: Autofluoresensi tinggi akibat akumulasi lipofuscin. Dapat diterapkan bahkan pada anak-anak yang sulit menjalani FA.

Autofluoresensi kuantitatif (qAF): Indikator objektif yang menjanjikan untuk menilai perkembangan penyakit. ⁹⁾

OCT

Segmen luar/pita elipsoid (EZ band): Hilangnya pita EZ di fovea sentral berkorelasi dengan prognosis penglihatan. ¹⁾

Perubahan RPE: Memvisualisasikan iregularitas dan atrofi lapisan RPE. Berguna untuk diagnosis pada anak-anak yang sulit menjalani FA.

ELM (Membran Limitans Eksterna): Penebalan ELM telah dilaporkan sebagai perubahan awal. ¹⁰⁾

ERG: Pada tahap awal, ERG lapangan penuh sering normal. Berguna untuk memperkirakan luas lesi. Pada tahap lanjut, menunjukkan penurunan signifikan (seperti RP).

Tes genetik: Skrining genetik komprehensif (WES/panel) termasuk ABCA4 berguna untuk diagnosis definitif, konseling genetik, dan penentuan kelayakan terapi gen di masa depan. ¹⁾ Diperlukan untuk menyingkirkan fenokopi (fenotip serupa akibat mutasi pada PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, dll.).

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Poin Pembeda
Distrofi pola terkait PRPH2	Autosomal dominan. Dapat meniru ketiga temuan triad diagnostik. Perhatikan penetrasi tidak lengkap 1)
Retinitis Pigmentosa (RP)	STGD1 lanjut menunjukkan fundus mirip RP. Riwayat rabun senja dan penyempitan lapang pandang sebagai petunjuk diferensial 1)
Degenerasi Makula Terkait Usia (AMD)	Secara klinis mirip dengan STGD1 onset lambat. Perhatikan adanya AMD dalam riwayat keluarga 1)
Penyakit Best	Ditandai dengan lesi seperti kuning telur. Mutasi gen BEST1. Menunjukkan kelainan EOG.
Retinopati hidroksiklorokuin	Menunjukkan gambaran bull’s eye. Riwayat obat penting untuk diperiksa
Penurunan penglihatan psikogenik	Pada kasus awal dengan temuan fundus yang minimal, mudah salah didiagnosis

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi kuratif; tujuan utama pengobatan adalah memperlambat progresi dan mempertahankan fungsi visual.

Menghindari Paparan Cahaya

Blokir UV dan cahaya kuat: Paparan cahaya diyakini mempercepat akumulasi lipofuscin. Penggunaan kacamata hitam pelindung UV secara rutin dianjurkan. ¹⁾

Pembatasan vitamin A: Pada mutasi ABCA4, siklus visual terganggu, sehingga hindari konsumsi berlebihan suplemen vitamin A dan minyak hati ikan.

Perawatan Low Vision

Kaca pembesar dan monokuler: Untuk memaksimalkan fungsi visual yang tersisa.

Kacamata pelindung cahaya: Berguna untuk mengurangi fotofobia.

Dukungan belajar: Pada usia sekolah, penting menggunakan buku teks yang diperbesar, pengaturan tempat duduk, dan penggunaan tablet.

Dukungan sosial: Memperoleh kartu disabilitas penglihatan dan koordinasi dengan dukungan pekerjaan.

Terapi dalam Tahap Penelitian

Terapi gen: Uji klinis penggantian gen ABCA4 menggunakan vektor AAV dan dual AAV, CRISPR/Cas9, dan terapi AON sedang berlangsung.

Terapi sel punca: Penelitian klinis transplantasi sel RPE yang berasal dari hESC. ¹³⁾

Terapi senyawa: ALK-001 (vitamin A terdeuterasi), emixustat hidroklorida, dll.

Konseling Genetik

Pada pewarisan resesif autosomal, probabilitas lahirnya anak yang terkena dari kedua orang tua karier adalah 25% untuk setiap kehamilan. Skrining karier dalam keluarga berdasarkan hasil tes genetik dimungkinkan, dan diagnosis genetik juga penting untuk menentukan kelayakan terapi gen di masa depan. ¹⁾

Catatan tentang Pengobatan

• Terapi obat saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum ditetapkan sebagai terapi standar
• Penting untuk berbagi secara penuh dengan pasien dan keluarga bahwa penyakit ini belum ada obatnya, dan juga memberikan dukungan psikologis
• Jika mempertimbangkan partisipasi dalam uji klinis terapi gen, konseling genetik di fasilitas khusus sangat diperlukan

Q Kapan terapi gen akan tersedia?

A

Beberapa uji klinis terapi gen yang menargetkan ABCA4 sedang berlangsung, tetapi pada tahun 2026 belum pada tahap yang dapat digunakan sebagai praktik umum. Lihat bagian penelitian terbaru dan prospek masa depan untuk detailnya. Jika ingin berpartisipasi, perlu menghubungi fasilitas khusus.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail

Patofisiologi sentral penyakit Stargardt adalah gangguan siklus visual dan akumulasi lipofusin.

Fungsi Protein ABCA4

Protein ABCA4 adalah satu-satunya importer di antara transporter ABC mamalia yang terlokalisasi di membran cakram segmen luar fotoreseptor, dan berfungsi sebagai flippase. ¹¹⁾ Ia mentranspor N-retinilidena-fosfatidiletanolamina (NRPE) dan fosfatidiletanolamina (PE) dari lumen membran cakram ke sisi sitoplasma, dan berperan mencegah akumulasi all-trans-retinal. ¹¹⁾ ABCA4 juga diekspresikan di RPE, menunjukkan peran tambahan di RPE. ¹⁾

Dua Tahap Patofisiologi

1. Tahap 1 (Gangguan ABCA4): Transfer NRPE terhambat, all-trans-retinal menumpuk di lumen diskus membran ¹⁾
2. Tahap 2 (Gangguan RDH8): Jika fungsi enzim RDH8 yang mereduksi all-trans-retinal menjadi all-trans-retinol juga terganggu, penumpukan semakin memburuk ²⁾

Akibat gangguan ini, all-trans-retinal mengalami dimerisasi membentuk A2E (N-retiniliden-N-retinil-etanolamin). A2E terakumulasi di lisosom sel RPE membentuk lipofuscin dan menunjukkan sitotoksisitas.

Jalur Kematian Sel dan Korelasi Genotipe-Fenotipe

• Feroptosis (kematian sel terregulasi akibat peroksidasi lipid yang bergantung pada besi) mulai diketahui perannya ²⁾
• Jalur inflamasi melalui aktivasi TLR3 (Toll-like receptor 3) juga telah dilaporkan ²⁾
• Korelasi genotipe-fenotipe: Dua alel loss-of-function menyebabkan fenotip cone-rod dystrophy / RP berat onset dini, sedangkan loss-of-function + mutasi ringan menyebabkan STGD1 klasik ¹⁾
• Rapid-onset chorioretinopathy (ROC): Tipe khusus yang onset sebelum usia 10 tahun dan progresif cepat menuju atrofi seluruh kutub posterior ¹⁵⁾

Q Apakah yang dimaksud dengan feroptosis?

A

Feroptosis adalah kematian sel terregulasi akibat peroksidasi lipid yang bergantung pada besi. Akumulasi A2E meningkatkan stres oksidatif sel RPE, yang diduga menginduksi feroptosis. ²⁾ Inhibitor feroptosis sedang diteliti sebagai target terapi baru untuk penyakit Stargardt.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Identifikasi Mutasi RDH8

Zampatti dkk. (2023) untuk pertama kalinya di dunia mengidentifikasi mutasi heterozigot majemuk pada RDH8 pada pasien Stargardt yang tidak memiliki mutasi ABCA4. ²⁾ Temuan ini menunjukkan pentingnya RDH8 pada tahap kedua siklus visual (reduksi all-trans-retinal), dan mengusulkan jalur ferroptosis serta aktivasi TLR3 sebagai target terapi baru. ²⁾

Terapi Gen

• Vektor lentivirus (SAR422459): Uji coba fase I/II telah dilakukan tetapi selesai. Data efektivitas belum dipublikasikan ¹⁾
• Strategi AAV ganda: Karena cDNA ABCA4 (6,8 kb) melebihi kapasitas muatan AAV, pengenalan terbagi menggunakan dua vektor telah dikembangkan. Penurunan akumulasi lipofuscin dikonfirmasi pada tikus knockout Abca4 ¹⁾
• Penghantaran nanopartikel: Penghantaran cDNA ABCA4 melalui nanopartikel menunjukkan ekspresi transgen yang bertahan selama 8 bulan setelah injeksi subretinal pada tikus ¹⁾
• Terapi AON (oligonukleotida antisense): Efektif untuk mengoreksi penyambungan abnormal akibat mutasi intron dalam. Efektivitas AON terhadap beberapa mutasi intron dalam ABCA4 telah dibuktikan secara in vitro ¹⁾. Pada LCA akibat mutasi CEP290, hasil antara positif telah dilaporkan dari uji klinis AON yang disuntikkan intravitreal ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: Pendekatan perbaikan spesifik mutasi sedang diteliti pada tahap praklinis ¹⁾

Terapi Sel Punca

Pada uji coba fase I/II transplantasi sel RPE yang berasal dari ESC manusia, keamanan dikonfirmasi, dan sebagian besar dari 9 kasus menunjukkan kecenderungan perbaikan fungsi visual dibandingkan mata kontralateral. ¹³⁾ Namun, karena ABCA4 terutama diekspresikan di fotoreseptor, penggantian sel RPE saja mungkin memiliki efek jangka panjang yang terbatas, dan transplantasi lembaran komposit RPE + fotoreseptor sedang dipertimbangkan sebagai arah masa depan. ¹⁾

Terapi Senyawa (Terapi Obat)

• ALK-001 (vitamin A terdeuterasi): Menghambat pembentukan dimer vitamin A dan mengurangi akumulasi lipofuscin. Penurunan pembentukan A2E telah dibuktikan pada tikus knockout Abca4, dan uji coba fase II sedang berlangsung ¹⁾
• Emixustat hidroklorida: Penghambat isomerase RPE65. Memperlambat siklus visual. Uji coba fase III multisenter sedang berlangsung (direncanakan 162 kasus) ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): Aptamer penghambat komplemen C5. Dikembangkan dari indikasi AMD ¹⁾
• Kunyit (komponen karotenoid): Uji coba silang pada 31 kasus menunjukkan tolerabilitas. Tidak menunjukkan perbaikan fungsi visual jangka pendek ¹⁴⁾
• DHA (asam dokosaheksaenoat): Uji coba silang pada 11 kasus tidak menunjukkan perbaikan fungsi visual ¹⁾
• Soraprazan: Penghambat H+,K+-ATPase. Efek penghilangan lipofuscin RPE dilaporkan pada primata. Uji klinis sedang berlangsung¹⁾

8. Referensi

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.