Konseling genetik adalah layanan medis yang bertujuan untuk memberikan informasi genetik yang benar. Layanan ini memberikan informasi kepada pasien dan keluarga tentang diagnosis, pola pewarisan, risiko kekambuhan, pemeriksaan yang tersedia, dan pilihan pengobatan untuk penyakit genetik, serta mendukung pengambilan keputusan secara mandiri. Definisi ini juga diakui secara internasional, dan tiga pilar konseling genetik adalah «pemberian informasi», «dukungan psikologis», dan «dukungan pengambilan keputusan»3).
Penyakit mata herediter mencakup sekitar 43% dari gangguan penglihatan kongenital1). Frekuensi kelainan kromosom pada keturunan sekitar 0,5–1%. Gangguan penglihatan warna merah-hijau adalah salah satu penyakit mata herediter yang paling umum, muncul pada sekitar 5% laki-laki dan 0,2% perempuan. Prevalensi retinitis pigmentosa sekitar 1/4.000–1/5.000, dan merupakan salah satu penyebab utama gangguan penglihatan2).
Sasaran konseling genetik bukan hanya pasien dengan penyakit herediter itu sendiri, tetapi juga anggota keluarga yang mungkin mengalaminya dan pembawa yang khawatir akan mewariskannya kepada anak di masa depan. Dokter mata berperan dalam menegakkan diagnosis sambil bekerja sama dengan dokter spesialis genetika dan konselor genetik bersertifikat untuk memberikan informasi.
Dapat diperoleh di bagian layanan genetika rumah sakit universitas atau rumah sakit inti, atau di fasilitas yang memiliki konselor genetik bersertifikat. Fasilitas dapat dicari dengan merujuk pada daftar konselor genetik bersertifikat dari Japanese Society of Genetic Counseling dan Japanese Society of Human Genetics. Situs web Nanbyo Information Center juga menyediakan panduan tempat berkonsultasi.
Pola pewarisan merupakan informasi inti dalam konseling genetik dan dibagi menjadi empat pola utama.
Pewarisan autosomal dominan
Kondisi muncul: Penyakit terjadi dengan mutasi pada satu alel (keadaan heterozigot).
Ciri pohon keluarga: Anggota yang terkena muncul pada generasi yang berurutan.
Risiko kekambuhan: Kemungkinan diturunkan ke anak adalah 50%.
Catatan: Jika penetrans tidak 100%, satu generasi dapat terlewat.
Pewarisan autosomal resesif
Kondisi muncul: Penyakit terjadi ketika kedua alel bermutasi (homozigot atau heterozigot majemuk).
Ciri pohon keluarga: Anggota yang terkena muncul di antara saudara kandung. Orang tua biasanya pembawa (heterozigot).
Risiko kekambuhan: Kemungkinan penyakit pada anak dari dua pembawa adalah 25%.
Tren terbaru: Karena pernikahan antarsepupu makin jarang, proporsi heterozigot majemuk meningkat.
Pewarisan terpaut X
Kondisi terjadinya: Sebagian besar pasien adalah laki-laki (hemizigot).
Pada perempuan: Karena memiliki dua kromosom X, bila satu mengalami mutasi maka menjadi pembawa.
Ciri silsilah: Penderita lebih banyak pada laki-laki, dan diturunkan dari ibu ke anak laki-laki.
Risiko kekambuhan: Kemungkinan putra dari ibu pembawa untuk mengalami penyakit adalah 50%.
Pewarisan maternal (pewarisan mitokondria)
Ciri: DNA mitokondria (mtDNA) pada sperma hampir seluruhnya diuraikan saat pembuahan. Karena itu, penularannya hanya dari ibu ke anak.
Penyakit khas: Neuropati optik herediter Leber (LHON).
Poin pembeda dengan pewarisan terpaut X: Bedanya, pasien perempuan juga dapat muncul.
Heteroplasmi: Jika mtDNA normal dan mtDNA mutan bercampur, maka fenotipnya menjadi bervariasi.
| Lokasi | Nama penyakit | Pola pewarisan | Gen penyebab |
|---|---|---|---|
| kornea | distrofi kornea gelatinosa berbentuk tetes | resesif autosomal | TACSTD2 (1p) |
| kornea | distrofi kornea granular, lattice, dan Avellino | dominan autosomal | TGFBI (5q) |
| lensa | katarak kongenital | dominan autosomal (beberapa gen) | — |
| lensa | sindrom Marfan | dominan autosom | FBN1 (15q) |
| retina | retinitis pigmentosa | dominan autosom, resesif autosom, dan terpaut X | lebih dari 100 gen penyebab2) |
| retina | penyakit Stargardt | resesif autosom | ABCA4 (1p) |
| retina | skisis retina juvenil | terkait kromosom X | RS1 (Xp) |
| retina | retinoblastoma | dominan autosomal | RB1 (13q) |
| saraf optik | neuropati optik herediter Leber | pewarisan maternal (mtDNA) | — |
| saraf optik | atrofi optik dominan autosomal | dominan autosomal | OPA1 (3q) |
| penglihatan warna | gangguan penglihatan warna merah-hijau | terpaut kromosom X | — |
Pola pewarisan berbeda. Pada pewarisan autosomal dominan, peluang menurunkannya dari orang tua yang terkena ke anak adalah 50%. Pada pewarisan autosomal resesif, jika kedua orang tua adalah pembawa, peluang anak terkena penyakit adalah 25%. Pada pewarisan terpaut kromosom X, peluang anak laki-laki dari ibu pembawa untuk terkena adalah 50%, dan pada pewarisan maternal (mitokondria), jika ibu terkena atau menjadi pembawa, penyakit dapat diteruskan ke semua anak. Untuk situasi masing-masing, disarankan berkonsultasi dengan dokter spesialis genetika atau konselor genetik bersertifikat.
Mekanisme terjadinya penyakit mata herediter diklasifikasikan menurut jenis dampak variasi genetik terhadap fungsi protein.
Lebih dari 100 gen penyebab retinitis pigmentosa telah diidentifikasi, dan fenotipe yang sama pun dapat disebabkan oleh banyak gen yang berbeda2). Keragaman genetik ini membuat diagnosis menjadi sulit.
Untuk menjalankan konseling genetik dengan tepat, diperlukan persiapan berikut.
| Jenis pemeriksaan | Target | Karakteristik |
|---|---|---|
| Metode PCR + sekuensing Sanger | Pencarian mutasi pada satu gen | Akurat tinggi. Cocok untuk memastikan lokasi mutasi yang sudah diketahui |
| Pemeriksaan panel (targeted sequencing) | Kelompok gen yang terkait dengan penyakit tertentu | Pemeriksaan serentak gen yang terkait dengan penyakit retina. Tingkat diagnosis tinggi5) |
| Analisis eksom (NGS) | Seluruh wilayah ekson | Mendeteksi varian yang belum diketahui. Berguna jika ada banyak gen penyebab penyakit |
| Analisis seluruh genom (WGS) | Seluruh genom | Mungkin memiliki tingkat diagnosis lebih tinggi daripada pemeriksaan NGS bertarget yang ada13) |
Pada distrofi retina herediter, ketika dicurigai penyakit akibat mutasi gen RPE65, dan dalam kasus seperti untuk membantu menentukan kelayakan terapi gen, beberapa pemeriksaan yang memenuhi syarat dapat dilakukan sebagai layanan medis yang ditanggung asuransi4).
Interpretasi varian memerlukan penilaian yang cermat. Diketahui bahwa sekitar 30% keterangan yang diterbitkan sebagai “varian” dalam artikel sebenarnya adalah polimorfisme (varian normal). Secara umum, perubahan urutan basa yang muncul pada 1 orang atau lebih dari setiap 100 orang sehat sebaiknya dianggap sebagai polimorfisme.
Basis data utama berikut digunakan.
Pada beberapa penyakit mata herediter, tes genetik dapat dilakukan sebagai layanan medis yang ditanggung asuransi ketika indikasi terapi sedang ditentukan dan persyaratan fasilitas yang ditetapkan terpenuhi. Namun, apakah ditanggung atau tidak bergantung pada jenis tes dan penyakit yang diperiksa, sehingga perlu dikonfirmasi di fasilitas yang dikunjungi. Tes yang tidak ditanggung asuransi mungkin menjadi biaya pribadi. Pada penyakit tertentu yang ditetapkan sebagai penyakit sulit diobati (seperti retinitis pigmentosa), dukungan keuangan melalui sistem subsidi biaya medis untuk penyakit sulit diobati yang ditetapkan juga mungkin tersedia4).
Dalam pelaksanaan konseling genetik, kolaborasi dengan dokter spesialis genetika dan konselor genetik tersertifikasi dianggap ideal. Di rumah sakit universitas, peninjauan oleh komite etik mungkin diperlukan. Karena informasi genetik dapat memengaruhi tidak hanya pasien tetapi juga anggota keluarga, diperlukan perhatian khusus dalam penanganannya. Diskusi sosial tentang pencegahan diskriminasi yang tidak adil berdasarkan informasi genetik juga terus berkembang8).
Penyakit mata herediter berikut telah ditetapkan sebagai penyakit langka dan menjadi sasaran bantuan biaya medis.
Pada pasien dengan penyakit langka, beban biaya medis pribadi dikurangi. Ditetapkan batas bulanan untuk total biaya rawat jalan, rawat inap, dan obat, serta diterapkan kategori berdasarkan pendapatan.
Obat terapi gen voretigene neparvovec untuk distrofi retina herediter akibat mutasi gen RPE65 adalah sediaan yang diberikan secara subretina dengan vektor AAV2. Khasiat dan keamanannya telah dikonfirmasi dalam uji coba terkontrol acak6). Penentuan apakah terapi ini diindikasikan memerlukan penegasan tipe penyakit melalui pemeriksaan genetik.
Untuk terapi oligonukleotida antisense (ASO), pemberian intravitreal dari sediaan untuk Leber congenital amaurosis tipe 10 (LCA10) yang disebabkan oleh mutasi CEP290 sedang diteliti dalam uji klinis9).
Transplantasi sel epitel pigmen retina autologus menggunakan sel iPS sedang diteliti sebagai pengobatan regeneratif untuk degenerasi makula terkait usia7). Meskipun merupakan bidang yang berbeda dari penyakit retina herediter, hal ini menarik perhatian sebagai contoh nyata terapi sel retina.
Pada distrofi retina herediter akibat mutasi RPE65, efektivitas dan keamanan voretigene neparvovec telah ditunjukkan dalam RCT6). Untuk memastikan kelayakan terapi, diperlukan penentuan jenis penyakit melalui pemeriksaan genetik. Pada LCA10 dengan mutasi CEP290, injeksi intravitreal sediaan ASO sedang dipelajari dalam uji klinis9).
Pewarisan autosomal dominan, autosomal resesif, dan terpaut X mengikuti hukum Mendel. Namun, faktor-faktor berikut dapat membuat prediksi sederhana menjadi sulit.
Mitokondria berada di sitoplasma, dan hanya mtDNA yang berasal dari sel telur ibu yang diwariskan kepada anak. Di setiap sel terdapat ribuan salinan mtDNA, dan keadaan ketika mtDNA mutan dan mtDNA normal bercampur (heteroplasmi) dapat terjadi. Semakin tinggi proporsi heteroplasmi, gejala cenderung semakin berat. Pada Leber hereditary optic neuropathy (LHON), tiga mutasi—11778 (paling sering), 3460, dan 14484—mencakup sekitar 90% dari seluruh mutasi.
Disomi uniparental adalah keadaan ketika sepasang kromosom berasal dari orang tua yang sama, tanpa kromosom dari orang tua lainnya. Anak yang lahir dari pembawa penyakit autosomal resesif dapat mengalami penyakit meskipun orang tua lainnya bukan pembawa, sehingga tampak sebagai kasus sporadis10). Bersama dengan mutasi de novo dan heterozigot majemuk, penyakit herediter perlu dipertimbangkan meskipun tidak ada riwayat keluarga.
