Le conseil génétique est un service médical dont l’objectif est de fournir une information génétique exacte. Il donne aux patients et à leur famille des informations sur le diagnostic, le mode de transmission, le risque de récidive, les examens disponibles et les traitements des maladies génétiques, et soutient une prise de décision autonome. Cette définition est également partagée au niveau international, et les trois piliers du conseil génétique sont la « fourniture d’informations », le « soutien psychologique » et le « soutien à la prise de décision »3).
Les maladies oculaires héréditaires représentent environ 43 % des déficiences visuelles congénitales1). La fréquence des anomalies chromosomiques chez la descendance est d’environ 0,5 à 1 %. Le trouble de la vision rouge-vert est l’une des maladies oculaires héréditaires les plus fréquentes, touchant environ 5 % des hommes et 0,2 % des femmes. La prévalence de la rétinite pigmentaire est d’environ 1/4 000 à 1/5 000, ce qui en fait l’une des principales causes de déficience visuelle2).
Le conseil génétique ne concerne pas seulement le patient atteint de la maladie héréditaire, mais aussi les membres de la famille susceptibles de la développer et les porteurs qui s’inquiètent de la transmettre à leurs futurs enfants. L’ophtalmologiste, tout en assurant le diagnostic, travaille avec des spécialistes en génétique et des conseillers en génétique certifiés pour fournir des informations.
Il peut être reçu dans les services de génétique des hôpitaux universitaires ou des hôpitaux de référence, ou dans des établissements où exercent des conseillers en génétique certifiés. On peut trouver ces établissements en consultant les listes de conseillers en génétique certifiés de la Société japonaise de conseil génétique et de la Société japonaise de génétique humaine. Le site du Centre d’information sur les maladies rares fournit également des indications sur les lieux de consultation.
Le mode de transmission est une information essentielle du conseil génétique et se classe en quatre grands modes.
Hérédité autosomique dominante
Condition d’apparition : La maladie survient avec une mutation sur un seul allèle (état hétérozygote).
Caractéristiques de l’arbre généalogique : Les membres atteints apparaissent à des générations successives.
Risque de récidive : La probabilité de transmission à un enfant est de 50%.
Remarque : Si la pénétrance n’est pas de 100%, une génération peut être sautée.
Hérédité autosomique récessive
Condition d’apparition : La maladie survient lorsque les deux allèles sont mutés (homozygote ou hétérozygote composite).
Caractéristiques de l’arbre généalogique : Les membres atteints apparaissent entre frères et sœurs. Les parents sont généralement porteurs (hétérozygotes).
Risque de récidive : La probabilité de maladie chez un enfant de deux porteurs est de 25%.
Tendance récente : Comme les mariages entre cousins sont moins fréquents, la proportion d’hétérozygotes composites a augmenté.
Hérédité liée à l’X
Condition d’apparition : La plupart des patients sont des hommes (hémizygotes).
Chez les femmes : Comme elles ont deux chromosomes X, une mutation sur l’un d’eux les rend porteuses.
Caractéristiques de l’arbre généalogique : Les personnes atteintes sont surtout des hommes, et la transmission se fait de la mère au fils.
Risque de récurrence : La probabilité qu’un fils d’une mère porteuse soit atteint est de 50 %.
Hérédité maternelle (hérédité mitochondriale)
Caractéristique : L’ADN mitochondrial (mtDNA) du spermatozoïde est presque entièrement dégradé lors de la fécondation. Il est donc transmis uniquement par la mère à l’enfant.
Maladie représentative : Neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON).
Point de distinction avec l’hérédité liée à l’X : La différence est que des patientes sont aussi observées.
Hétéroplasmie : Lorsque l’ADN mitochondrial normal et l’ADN mitochondrial muté coexistent, le phénotype varie.
| Localisation | Nom de la maladie | Mode de transmission | Gène causal |
|---|---|---|---|
| cornée | dystrophie cornéenne gélatineuse en gouttes | autosomique récessive | TACSTD2 (1p) |
| cornée | dystrophie cornéenne granulaire, en réseau et d’Avellino | autosomique dominante | TGFBI (5q) |
| cristallin | cataracte congénitale | autosomique dominante (plusieurs gènes) | — |
| cristallin | syndrome de Marfan | autosomique dominante | FBN1 (15q) |
| rétine | rétinite pigmentaire | autosomique dominante, autosomique récessive et liée à l’X | plus de 100 gènes responsables2) |
| rétine | maladie de Stargardt | autosomique récessive | ABCA4 (1p) |
| rétine | schisis rétinien juvénile | lié à l’X | RS1 (Xp) |
| rétine | rétinoblastome | autosomique dominant | RB1 (13q) |
| nerf optique | neuropathie optique héréditaire de Leber | transmission maternelle (mtDNA) | — |
| nerf optique | atrophie optique dominante autosomique | autosomique dominante | OPA1 (3q) |
| vision des couleurs | déficit de la vision rouge-vert | lié à l’X | — |
Le mode de transmission varie. Dans l’hérédité autosomique dominante, la probabilité de transmission d’un parent atteint à un enfant est de 50 %. Dans l’hérédité autosomique récessive, si les deux parents sont porteurs, la probabilité qu’un enfant développe la maladie est de 25 %. Dans l’hérédité liée à l’X, la probabilité qu’un fils d’une mère porteuse soit atteint est de 50 %, et dans l’hérédité maternelle (mitochondriale), si la mère est atteinte ou porteuse, la transmission peut concerner tous les enfants. Pour chaque situation, il est recommandé de consulter un spécialiste en génétique ou un conseiller en génétique certifié.
Les mécanismes d’apparition des maladies oculaires héréditaires sont classés selon le type d’effet qu’une mutation génétique exerce sur la fonction des protéines.
Plus de 100 gènes responsables de la rétinite pigmentaire ont été identifiés, et un même phénotype peut même être causé par de nombreux gènes différents2). Cette diversité génétique rend le diagnostic difficile.
Pour réaliser correctement le conseil génétique, la préparation suivante est nécessaire.
| Type de test | Cible | Caractéristiques |
|---|---|---|
| PCR + séquençage de Sanger | Recherche de variants sur un seul gène | Très précis. Adapté à la confirmation de sites de mutation connus |
| Test en panel (séquençage ciblé) | Groupe de gènes associés à des maladies spécifiques | Recherche simultanée des gènes liés aux maladies de la rétine. Taux de diagnostic élevé5) |
| Analyse de l’exome (NGS) | Toutes les régions exoniques | Détecte les variants inconnus. Utile lorsqu’il existe de nombreux gènes responsables d’une maladie |
| Analyse du génome entier (WGS) | Génome entier | Peut avoir un taux de diagnostic plus élevé que les tests NGS ciblés existants13) |
Dans la dystrophie rétinienne héréditaire, lorsqu’une maladie due à une mutation du gène RPE65 est suspectée, et dans des cas tels que l’aide à la décision d’une indication de thérapie génique, certains examens remplissant les conditions peuvent être réalisés dans le cadre des soins pris en charge par l’assurance4).
L’interprétation des variants nécessite un jugement prudent. On sait qu’environ 30 % des descriptions publiées comme « variants » dans les articles sont en réalité des polymorphismes (variants normaux). En général, les modifications de séquence présentes chez une personne saine ou plus sur 100 doivent être considérées comme des polymorphismes.
Les principales bases de données suivantes sont utilisées.
Pour certaines maladies oculaires héréditaires, les tests génétiques peuvent être réalisés dans le cadre de soins pris en charge par l’assurance lorsque l’indication thérapeutique est déterminée et que les critères de l’établissement désigné sont remplis. Toutefois, la prise en charge dépend du type de test et de la maladie concernée, il faut donc vérifier auprès de l’établissement consulté. Les tests non couverts par l’assurance peuvent être à la charge du patient. Pour les maladies désignées comme incurables (par exemple la rétinite pigmentaire), un soutien financier peut également être disponible via le système de subvention des frais médicaux pour les maladies incurables désignées4).
Lors de la mise en place d’un conseil génétique, une collaboration avec un médecin spécialiste en génétique et un conseiller en génétique certifié est considérée comme idéale. Dans les hôpitaux universitaires, un examen par un comité d’éthique peut être nécessaire. Comme l’information génétique peut affecter non seulement le patient mais aussi les membres de sa famille, une attention particulière est requise dans sa gestion. Les débats de société sur la prévention des discriminations injustes fondées sur les informations génétiques progressent également8).
Les maladies oculaires héréditaires suivantes sont désignées comme maladies rares et ouvrent droit à une aide aux frais médicaux.
Chez les patients atteints de maladies rares, le reste à charge des frais médicaux est réduit. Un plafond mensuel est fixé pour le total des soins ambulatoires, des hospitalisations et des médicaments délivrés, et des catégories selon le revenu sont appliquées.
Le médicament de thérapie génique voretigene neparvovec pour la dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations du gène RPE65 est une préparation administrée par voie sous-rétinienne utilisant un vecteur AAV2. Son efficacité et sa sécurité ont été confirmées dans des essais randomisés contrôlés6). La décision d’indiquer le traitement nécessite la confirmation du type de maladie par test génétique.
Pour la thérapie par oligonucléotides antisens (ASO), l’administration intravitréenne d’une préparation destinée à l’amaurose congénitale de Leber de type 10 (LCA10) causée par des mutations de CEP290 est étudiée dans des essais cliniques9).
La transplantation autologue de cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien à l’aide de cellules iPS fait l’objet de recherches comme médecine régénérative pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge7). Bien qu’il s’agisse d’un domaine différent des maladies rétiniennes héréditaires, cela attire l’attention comme exemple concret de thérapie cellulaire rétinienne.
Dans la dystrophie rétinienne héréditaire due à une mutation de RPE65, l’efficacité et la sécurité du voretigene neparvovec ont été démontrées dans des ECR6). Pour confirmer l’indication du traitement, il faut préciser le type de maladie par un test génétique. Dans la LCA10 associée à une mutation de CEP290, l’injection intravitréenne de préparations d’ASO est étudiée dans des essais cliniques9).
L’hérédité autosomique dominante, autosomique récessive et liée à l’X suit les lois de Mendel. Cependant, les facteurs suivants peuvent rendre la prédiction simple difficile.
Les mitochondries se trouvent dans le cytoplasme, et seul l’ADN mitochondrial (mtDNA) provenant de l’ovule de la mère est transmis à l’enfant. Chaque cellule contient des milliers de copies de mtDNA, et un état où du mtDNA muté et du mtDNA normal coexistent (hétéroplasmie) peut apparaître. Plus la proportion d’hétéroplasmie est élevée, plus les symptômes ont tendance à être sévères. Dans la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), trois variants—11778 (le plus fréquent), 3460 et 14484—représentent environ 90 % de l’ensemble des variants.
La disomie uniparentale est une situation dans laquelle les deux chromosomes d’une paire proviennent du même parent, sans chromosome de l’autre parent. Un enfant né d’un porteur d’une maladie autosomique récessive peut développer la maladie même si l’autre parent n’est pas porteur, donnant l’apparence d’un cas sporadique10). Avec les variants de novo et les hétérozygotes composites, une maladie héréditaire doit être envisagée même en l’absence d’antécédents familiaux.
