La neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) est une neuropathie optique aiguë ou subaiguë causée par des mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial (mtDNA) et héritée par voie maternelle. Elle survient principalement chez les jeunes hommes et provoque une perte visuelle sévère bilatérale avec un scotome central. Le pronostic visuel est mauvais et elle a été désignée comme maladie rare en 2015.
Les trois mutations principales (mt3460, mt11778, mt14484) représentent environ 95 % de tous les cas. La mutation mt11778 (gène MT-ND4) est la plus fréquente, représentant environ 90 % des cas en Asie 1). La prévalence est de 1/31 000 à 1/68 000, et la fréquence des porteurs est estimée jusqu’à 1/1 000 2). La pénétrance est faible (2,5 à 17,5 %), donc la plupart des porteurs ne développent pas la maladie 2).
C’est une maladie rare avec une prévalence de 1/31 000 à 1/68 000, et le nombre total de patients au Japon est estimé à environ 4 000 à 5 000. Une enquête épidémiologique nationale de 2014 a rapporté 117 nouveaux cas par an. Elle est désignée comme maladie rare et est éligible au système d’aide aux frais médicaux pour les maladies rares.
| Site de mutation | Gène | Complexe | Fréquence au Japon | Taux de récupération spontanée | Gravité |
|---|---|---|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | Complexe I | Le plus fréquent | Quelques % (environ 11 % chez les 15 ans et plus)3) | Sévère |
| m.14484T>C | MT-ND6 | Complexe I | 2e | La plus élevée (37-71%) | Relativement léger |
| m.3460G>A | MT-ND1 | Complexe I | 3e | Intermédiaire | Sévère |
Les trois mutations principales représentent environ 95% des cas nationaux. mt11778 est la plus fréquente dans le monde (environ 70% en Europe, environ 90% en Asie)1). Le taux de récupération spontanée est élevé chez les patients de moins de 12 ans3).
Récemment, des cas de LHON dus à des mutations de gènes nucléaires autres que les mutations de l’ADNmt ont également été rapportés1).
| Catégorie | Condition |
|---|---|
| Cas confirmé (definite) | Remplit tous les critères principaux ①+②, ou ①+③ |
| Cas probable (probable) | Remplit le critère principal ① ou ③ + les résultats d’examen ①+② |
| Cas suspect (possible) | Remplit le critère principal ① ou ③ + les résultats d’examen ②+③ + hérédité maternelle évidente |
| Porteur (carrier) | Parent maternel d’un cas confirmé, probable ou suspect, porteur de la mutation sans symptôme visuel |
Il existe des sous-types avec des complications systémiques telles que des anomalies de la conduction cardiaque et des lésions de démyélinisation de type sclérose en plaques. Le syndrome de Harding est un sous-type fréquent chez les femmes, associant LHON et lésions de type sclérose en plaques2).
La première enquête épidémiologique nationale au Japon a été réalisée en 2014. Le nombre annuel de nouveaux cas a été estimé à 117 (109 hommes, 8 femmes), et 47 % des cas surviennent avant l’âge de 30 ans. Le ratio hommes/femmes était de 93,1 % pour les hommes, montrant une différence marquée. Le nombre total de patients au Japon est estimé entre 4 000 et 5 000, avec une prévalence similaire ou légèrement supérieure à celle d’autres pays.
La prévalence est de 1/31 000 à 1/68 0002), et la fréquence des porteurs peut atteindre 1/1 000. Deux pics d’apparition sont connus : le jeune adulte (10-30 ans) et l’âge moyen2). Plus de 80 % des patients sont des hommes4).
Les mutations de l’ADNmt peuvent exister sous forme d’hétéroplasmie (mélange d’ADNmt mutant et normal dans la cellule). Une hétéroplasmie est observée dans 10 à 15 % des cas, et une charge mutationnelle inférieure à 60-75 % peut ne pas entraîner de maladie.
Le tabagisme est un facteur de risque établi, et il est important de conseiller l’arrêt du tabac. Une consommation excessive d’alcool et l’utilisation de médicaments antituberculeux (comme l’éthambutol) sont également impliquées. L’haplogroupe J (haplogroupe de l’ADNmt) augmente la pénétrance1). On pense que les œstrogènes ont un effet neuroprotecteur et contribuent à la faible incidence chez les femmes2).
Signes de la phase aiguë
Rougeur et gonflement de la papille optique : elle est uniformément rouge et enflée.
Télangiectasies et tortuosité des capillaires péripapillaires : peuvent être observées s’étendant vers la rétine temporale.
Élargissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes : observé autour de la papille.
Hémorragies péripapillaires : rarement observées.
Signes de la phase chronique
Atrophie optique : principalement une atrophie centrée sur le faisceau papillo-maculaire.
Amincissement de la RNFL : transition progressive depuis l’épaississement œdémateux de la phase aiguë.
Image finale : papille optique pâle. L’atrophie du faisceau papillo-maculaire précède et finit par devenir circonférentielle.
| Stade | Signes |
|---|---|
| Phase asymptomatique (porteur) | Épaississement du pRNFL temporal à l’OCT. Peut présenter un pseudo-œdème papillaire minime et une télangiectasie au fond d’œil. |
| Phase subaiguë (jusqu’à 6 mois) | Rougeur et gonflement papillaire (pseudo-œdème), télangiectasie et tortuosité péripapillaires, absence de fuite à l’angiographie à la fluorescéine, scotome central. |
| Phase dynamique (6 à 12 mois) | Régression de l’œdème du pRNFL, aggravation persistante de l’acuité visuelle et du champ visuel. |
| Phase chronique (après 12 mois) | Atrophie optique établie (pâleur papillaire), amincissement du pRNFL, baisse de l’acuité visuelle et déficit central du champ visuel fixé. |
Critère principal 1) Signes principaux
Critère principal 2) Résultats d’examens
| Maladie | Points clés du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Névrite optique | RAPD nettement positif, douleur aux mouvements oculaires, rehaussement du nerf optique à l’IRM, fuite de fluorescence à l’angiographie à la fluorescéine |
| Neuropathie optique toxique | Antécédents de prise d’éthambutol, bilatérale symétrique, amélioration possible après arrêt du médicament |
| Atrophie optique autosomique dominante (ADOA) | Début à l’âge scolaire, transmission autosomique dominante (mutation OPA1), progression lente, baisse de vision légère |
| Neuropathie optique compressive | Lésion expansive à l’IRM/CT, souvent unilatérale |
| Neuropathie optique nutritionnelle | Carence en vitamine B12 et acide folique, mauvais état nutritionnel général |
Dans la LHON, les points suivants permettent de la différencier de la névrite optique : ① indolore (pas de douleur aux mouvements oculaires), ② absence de fuite de fluorescence papillaire à l’angiographie à la fluorescéine, ③ absence de rehaussement du nerf optique à l’IRM, ④ RAPD peu marqué (atteinte bilatérale symétrique), ⑤ antécédents familiaux maternels possibles. En particulier, l’absence de fuite à l’angiographie à la fluorescéine est le signe différentiel le plus important.
Il n’existe pas de traitement standard établi. L’arrêt du tabac est primordial, et il est également recommandé d’éviter une consommation excessive d’alcool.
L’idébénone est un dérivé synthétique de la coenzyme Q10, qui traverse facilement la membrane mitochondriale interne et franchit également la barrière hémato-encéphalique. Elle favorise le transfert d’électrons du complexe I au complexe III de la chaîne respiratoire et aide à la production d’ATP 1).
| Groupe de traitement | CRR au niveau oculaire | Nombre de patients |
|---|---|---|
| Évolution naturelle (sans traitement) | 17 % (IC à 95 % : 7 à 30 %) | 316 yeux |
| Idébénone | 31 % (IC à 95 % : 24 à 40 %) | 313 yeux |
| Lénadogène nolparvovec (thérapie génique) | 59 % (IC à 95 % : 54 à 64 %) | 348 yeux |
Un gradient d’efficacité a été observé : thérapie génique > idébénone > évolution naturelle.
L’idébénone n’est pas approuvée au Japon. En Europe (Raxone®), elle est approuvée pour les patients atteints de LHON à partir de l’adolescence, et certains patients l’importent pour usage personnel. Actuellement, au Japon, la coenzyme Q10 et les suppléments de vitamines B et C sont utilisés selon le jugement de chaque établissement. Il est conseillé de consulter un spécialiste pour connaître les futures approbations nationales.
Les mutations ponctuelles de l’ADNmt entraînent un dysfonctionnement des sous-unités du complexe I de la chaîne de transport des électrons (ND1/ND4/ND6). Les électrons non transmis génèrent des espèces réactives de l’oxygène (ROS), induisant l’apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine (RGC). La double atteinte de la diminution de la synthèse d’ATP et de l’augmentation de la production de ROS constitue le cœur de la pathologie1).
La plupart des porteurs ne développent pas la maladie (pénétrance de 2,5 à 17,5 %)2). Le fait qu’elle ne se déclare pas avant un certain âge suggère l’implication de facteurs environnementaux (tabac, alcool, médicaments). Des gènes modificateurs nucléaires (PRICKLE3, YARS2, DNAJC30) pourraient influencer la pénétrance et les différences entre sexes1).
Les mutations de l’ADNmt sont héritées par voie maternelle sans différence entre les sexes, mais environ 80 % des personnes atteintes sont des hommes. Il a été suggéré que les mutations du gène PRICKLE3 sur le chromosome X affectent la fonction de l’ATP synthase (complexe V), et que chez les femmes, le chromosome X controlatéral pourrait compenser1).
Les axones de petit diamètre du faisceau papillo-maculaire sont les plus vulnérables. Cela est dû à la longue portion non myélinisée près de la papille, qui nécessite une forte demande énergétique. L’atrophie optique commence dans le faisceau papillo-maculaire et s’étend finalement à toute la circonférence.
Dans la plupart des cas, une baisse de l’acuité visuelle et un scotome central persistent. L’acuité visuelle corrigée finale est souvent d’environ 0,01. Bien que rare, certains cas montrent une amélioration jusqu’à 1,0 même après une atrophie optique. Le taux d’amélioration de la fonction visuelle varie selon le type de mutation génétique.
| Mutation | Taux de récupération spontanée | Pronostic |
|---|---|---|
| mt11778 | Quelques % à 14-20 % (environ 11 % chez les 15 ans et plus)3) | Le plus défavorable |
| mt14484 | Le plus élevé (37-71 %) | Relativement bon |
| mt3460 | Intermédiaire | Forme sévère |
Dans l’essai LEROS, l’effet thérapeutique a persisté jusqu’à 24 mois, avec une amélioration continue7). Dans la cohorte galloise, une différence significative a été observée à 24 mois : CRR de 71 % contre 24 % dans le groupe d’évolution naturelle (p<0,001)2). Le pic d’amélioration de l’acuité visuelle se situe autour de 27 mois, suivi d’un maintien ou d’une légère diminution2).
Il s’agit d’une formulation utilisant un vecteur AAV2 portant le gène MT-ND4 de type sauvage, avec une séquence de signal de translocation mitochondriale ajoutée3). Elle utilise une méthode d’expression allotopique par injection intravitréenne pour introduire le gène ND4 dans les cellules ganglionnaires de la rétine.
Des recherches sont en cours pour restaurer la dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) via le transfert de miRNA par des exosomes de CSM dérivées de la moelle osseuse. La restauration de la fonction mitochondriale par transplantation de CSM dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-CSM) et le transfert intercellulaire de mitochondries saines via des nanotubes tunnels (TNT) sont également étudiés. Toutes ces approches pour la LHON sont encore au stade préclinique.
L’arLHON due à une mutation du gène DNAJC30 se caractérise par un âge d’apparition précoce et un taux élevé de récupération visuelle. DNAJC30 est une protéine chaperonne de réparation du complexe I et est considérée comme une cible thérapeutique spécifique. Comme le tableau clinique se chevauche avec celui de la LHON typique, un test génétique par panel est recommandé chez les patients à début précoce. Une LHON d’origine nucléaire due à une mutation du gène MCAT a également été rapportée8).
Il a été suggéré que les modifications de l’OCT (épaississement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes) avant l’apparition des symptômes visuels chez les porteurs pourraient être un marqueur prédictif de la maladie5). La validation de l’efficacité d’interventions préventives (comme l’administration précoce d’idébénone) est un défi futur.
Chez l’enfant, la LHON peut être confondue avec une amblyopie. Si le traitement de l’amblyopie est inefficace, un test génétique en gardant à l’esprit la LHON est recommandé9).
