La neuropathie optique toxique est une lésion des voies visuelles antérieures due à l’exposition à des substances chimiques. Les causes les plus connues sont le tabac, l’alcool et les solvants, et parmi les médicaments, l’éthambutol est représentatif. Elle se caractérise par des troubles visuels bilatéraux survenant à peu près simultanément et de manière similaire, et contrairement à la névrite optique, elle est indolore.
Les substances causales de la neuropathie optique toxique sont divisées en deux catégories : les médicaments et les substances chimiques.
| Classification | Principales substances causales |
|---|---|
| Antituberculeux | Éthambutol (Ebutol®, Esambutol®), isoniazide (Iscotine®) |
| Antibiotiques | Chloramphénicol (Chloromycétine®), streptomycine, linézolide (Zyvox®) |
| Antiarythmiques | Amiodarone (Cordarone®) |
| Anticancéreux | Cisplatine (Randa®), carboplatine, vincristine (Oncovin®), 5-FU |
| Immunosuppresseurs | Ciclosporine (Néoral®), Tacrolimus (Prograf®) |
| Autres médicaments | Interférons, Tamoxifène (Nolvadex®), Infliximab (Remicade®), Sildénafil (Viagra®) |
| Substances chimiques | Méthanol, monoxyde de carbone, disulfure de carbone, toluène (diluant), tétrachlorure de carbone, styrène, quinine |
L’éthambutol est un médicament de première intention utilisé contre les mycobactéries, en particulier Mycobacterium tuberculosis et les mycobactéries non tuberculeuses comme le complexe Mycobacterium avium (MAC). La neuropathie optique à l’éthambutol (NOE) est son effet secondaire le plus grave et figure toujours parmi les neuropathies optiques médicamenteuses les plus fréquentes.
La prévalence de la NE chez les patients traités pour la tuberculose est estimée à 1-2 %. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 9,2 millions de nouveaux cas de tuberculose sont signalés chaque année, ce qui pourrait entraîner jusqu’à 100 000 nouveaux cas de NE par an.
Le risque de NE est fortement dose-dépendant. La prévalence estimée selon la dose d’EMB est présentée ci-dessous.
| Dose d’EMB | Prévalence estimée |
|---|---|
| <15 mg/kg/jour | Moins de 1 % |
| 25 mg/kg/jour | 5 à 6 % |
| >35 mg/kg/jour | 18 à 33% |
Cependant, des cas d’EON ont été rapportés même à faibles doses (<15 mg/kg). Dans une enquête nationale japonaise, 52,2 % des cas d’EON sont survenus à faibles doses, ce qui indique qu’il n’existe pas de dose vraiment « sûre » 3).
En 2009, l’OMS a révisé ses directives pour inclure l’EMB dans la phase d’entretien du traitement de la tuberculose, prolongeant ainsi la durée d’administration. Cette modification suscite des inquiétudes quant à une augmentation du risque de développer une EON 1).
Elle se divise en causes médicamenteuses et chimiques. Parmi les médicaments, les antituberculeux éthambutol et isoniazide sont les plus fréquents, suivis de l’amiodarone, du linézolide, du cisplatine, de l’interféron, de l’infliximab, etc. Les substances chimiques incluent le méthanol, le monoxyde de carbone, le toluène (diluant pour peinture), etc. Toutes ces causes partagent des caractéristiques communes : baisse de l’acuité visuelle bilatérale et indolore, et anomalies de la vision des couleurs.
Les caractéristiques communes de la neuropathie optique toxique sont les suivantes.
Contrairement à d’autres neuropathies optiques toxiques, la NOE peut survenir relativement peu de temps après le début du traitement. Le délai d’apparition varie de 1 à 36 mois après le début de la prise, mais il est rare dans les 2 premiers mois, avec une moyenne de 7 mois.
Les principaux symptômes subjectifs sont les suivants :
Une anomalie de la vision des couleurs peut être le premier signe. La sensation que le rouge n’est plus aussi vif qu’avant peut être un indice. La baisse d’acuité visuelle bilatérale progresse de manière insidieuse, donc des contrôles réguliers de l’acuité visuelle et de la vision des couleurs sont importants pour une détection précoce.
Le mécanisme exact de la neurotoxicité de l’EMB est inconnu, mais on pense que son effet chélateur de métaux en est la cause principale. L’EMB et son métabolite, l’acide 2,2-éthylènediaminodibutyrique (EDBA), sont tous deux des agents chélateurs et provoqueraient une neuropathie optique par les voies suivantes 2).
Des études animales ont montré qu’une carence en zinc est associée à la destruction de la gaine de myéline et à la prolifération des cellules gliales. Chez l’homme, une carence en vitamines E et B1 due à l’utilisation à long terme d’EMB peut aggraver la neuropathie optique.
La neuropathie optique induite par l’éthambutol, le linézolide, la mésalazine, etc., est considérée comme un dysfonctionnement mitochondrial acquis et, comme dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, on peut observer une rougeur de la papille optique et un épaississement des couches de fibres nerveuses au-dessus et en dessous de la papille.
Les facteurs de risque connus incluent des doses élevées et une utilisation prolongée, un âge supérieur à 65 ans, une insuffisance rénale, l’hypertension, le diabète, le tabagisme et l’utilisation concomitante d’isoniazide. Pour plus de détails, voir la section « Causes et facteurs de risque ».
L’isoniazide (Iscotine®) est un médicament antituberculeux majeur, au même titre que l’EMB. L’isoniazide consomme de la vitamine B6 au cours de son métabolisme, il est donc important de supplémenter en vitamine B6 pendant le traitement. L’association avec l’EMB peut augmenter la fréquence de survenue de la neuropathie optique.
Les médicaments suivants ont également été rapportés comme pouvant provoquer une neuropathie optique toxique. Le risque varie selon la dose, la durée d’administration et la sensibilité individuelle.
La neuropathie optique due au tabac et à l’alcool peut chevaucher la neuropathie optique nutritionnelle. On pense que le mécanisme implique une atteinte préférentielle des cellules P de la rétine, qui ont une consommation élevée d’ATP, ce qui correspond à la formation d’un scotome central.
Le diagnostic de la neuropathie optique toxique est clinique. Tout d’abord, l’interrogatoire recherche une prise ou une exposition à des substances causales (en particulier les antituberculeux comme l’EMB). Ensuite, une IRM et des analyses sanguines permettent d’exclure une névrite optique ou d’autres neuropathies optiques.
En dépistage, il est souhaitable de réaliser un examen de l’acuité visuelle, du champ visuel, de la fréquence critique de fusion et de la vision des couleurs avant l’administration d’antituberculeux comme l’EMB, et de vérifier tous les 1 à 2 mois pendant le traitement.
VEP
Potentiels évoqués visuels (PEV) : considéré comme l’examen le plus sensible pour la surveillance. Dans la neuropathie optique toxique, une diminution de l’amplitude est caractéristique, tandis qu’un retard de la latence de P100 n’est généralement pas observé. Chez les patients prenant de l’éthambutol, un allongement de P100 au-delà de 107 ms a été rapporté2). Utile pour détecter une lésion optique potentielle, mais non spécifique de la neuropathie optique éthambutolique.
OCT
Tomographie par cohérence optique (OCT) : détecte l’amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires (pRNFL) et les modifications de la couche des cellules ganglionnaires et de la couche plexiforme interne (GCIPL). Les modifications prédominantes du côté temporal sont caractéristiques, avec une réduction de 20 à 79 % rapportée2). Également utile pour évaluer le pronostic visuel.
Pour le diagnostic différentiel de la neuropathie optique toxique, envisager les éléments suivants.
| Maladie | Points de différenciation |
|---|---|
| Neuropathie optique héréditaire de Leber | Au stade précoce, elle peut être confondue avec une neuropathie toxique (le tabagisme est également impliqué). Une recherche de mutation de l’ADN mitochondrial est nécessaire. |
| Atrophie optique autosomique dominante | Progression lente, apparition précoce de l’atrophie optique |
| Neuropathie optique compressive/infiltrative | Maladies traitables à exclure par imagerie cérébrale |
| Névrite optique bilatérale (inflammatoire) | Présence ou absence de douleur oculaire à la mobilisation : point clé de diagnostic différentiel |
| Neuropathie optique nutritionnelle | Neuropathie optique due à une carence en vitamine B12/B1. Souvent associée à la dépendance au tabac et à l’alcool |
| Maculopathie | Baisse de l’acuité visuelle centrale. Diagnostic différentiel par angiographie à la fluorescéine et électrorétinographie locale. |
Le traitement de la neuropathie optique toxique repose principalement sur l’arrêt de la substance toxique. Il n’existe pas de traitement spécifique. Aucun traitement n’est plus efficace que l’arrêt du médicament. Une évaluation de la fonction visuelle avant l’administration et une surveillance régulière de l’acuité visuelle, de la vision des couleurs et du champ visuel pendant le traitement sont essentielles pour une détection précoce.
Il n’existe pas de traitement établi pour la neuropathie optique à l’éthambutol (NOE). En cas de suspicion de NOE, l’arrêt rapide de l’éthambutol (EMB) est la mesure la plus importante. L’ophtalmologiste doit contacter directement le médecin prescripteur avant d’arrêter l’EMB.
Après l’arrêt de l’EMB, la baisse de l’acuité visuelle et les troubles du champ visuel peuvent progresser pendant environ 2 à 3 mois. Ensuite, une récupération progressive se produit, mais elle est lente, s’étalant sur 6 mois à 2 ans.
Étant donné que la vitamine B6 est consommée lors du métabolisme de l’isoniazide, la supplémentation en vitamine B6 est importante pendant le traitement par isoniazide. En cas de complication d’EON, l’arrêt de l’isoniazide doit également être envisagé.
Le tabagisme doit être arrêté car il a un effet néfaste additif dans l’intoxication au toluène (dissolvant) et l’EON. En présence de maladies sous-jacentes affectant le flux sanguin, telles que l’hypertension ou le diabète, un traitement doit être effectué en collaboration avec un interniste.
| Facteurs pronostiques | Impact |
|---|---|
| Détection précoce et arrêt précoce | Amélioration de la vision dans 30 à 64 % des cas |
| Moins de 60 ans | Taux de récupération d’environ 80 % |
| 60 ans et plus | Taux de récupération d’environ 20 % |
Chez les patients dont la vision récupère, on observe une amélioration moyenne de 2 lignes sur l’échelle de Snellen2). Certains patients retrouvent une vision complète, tandis que d’autres conservent un déficit visuel permanent. La présence d’une pâleur papillaire au moment de l’apparition est associée à un mauvais pronostic.
Il a été rapporté que la diminution de l’épaisseur de la RNFL persiste après l’arrêt de l’EMB, et une perte de vision irréversible peut survenir malgré une surveillance étroite et un arrêt rapide du médicament2). En cas d’atrophie optique sévère, l’amélioration de la fonction visuelle peut ne pas être obtenue.
Si l’EMB est arrêté avant l’apparition d’une atrophie optique irréversible, la fonction visuelle s’améliore chez 30 à 64 % des patients. Cependant, la récupération complète est rare et l’amélioration moyenne est de 2 lignes sur l’échelle de Snellen. Les symptômes peuvent progresser pendant 2 à 3 mois après l’arrêt, d’où la nécessité d’un suivi continu. Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
La neuropathie optique rétrobulbaire est la forme la plus courante de la neuropathie optique d’origine éthambutol (EON), et la papille optique semble normale au début.
Les neuropathies optiques médicamenteuses dues à l’éthambutol, au linézolide, à la mésalazine, etc., sont considérées comme étant causées par un dysfonctionnement mitochondrial acquis. Le mécanisme est similaire à celui de la neuropathie optique héréditaire de Leber, et une rougeur de la papille optique ou un épaississement de la couche des fibres nerveuses au-dessus et en dessous de la papille peuvent être observés.
L’EMB et son métabolite EDBA agissent tous deux comme des chélateurs de métaux. L’EDBA a une clairance intraoculaire plus faible que l’éthambutol lui-même, et sa concentration locale plus élevée contribuerait davantage à la toxicité2).
Les principales voies de lésion sont les suivantes :
Les axones parvocellulaires (axones des cellules P) qui composent le faisceau papillo-maculaire (papillomacular bundle) ont une consommation d’ATP particulièrement élevée et des besoins énergétiques mitochondriaux importants. Par conséquent, dans les neuropathies optiques toxiques et nutritionnelles, ces axones sont préférentiellement endommagés2). Cela correspond au mécanisme de formation du scotome central.
Dans la neuropathie optique due au tabac et à l’alcool, on estime également que les cellules P, qui consomment beaucoup d’ATP, sont principalement touchées. En revanche, les cellules γ impliquées dans le réflexe pupillaire sont préservées, de sorte que le réflexe pupillaire est relativement maintenu.
Des études animales suggèrent que la neuropathie axonale induite par l’EMB survient fréquemment au niveau du chiasma optique, ce qui concorde avec l’existence de cas cliniques présentant une hémianopsie bitemporale.
Sabhapandit et al. (2023) ont réalisé une revue systématique de 12 études publiées entre 2010 et 2021 (5818 personnes, dont 309 atteintes de neuropathie optique à l’éthambutol) et ont rapporté que l’utilisation prolongée d’EMB au-delà de 2 mois entraîne une neurotoxicité optique significative 1). L’amélioration de l’acuité visuelle après l’arrêt de l’EMB était statistiquement significative (P = 0,035). L’amélioration des anomalies de la vision des couleurs et du champ visuel n’a pas atteint le seuil de signification.
Matsumoto et al. (2021) ont rapporté le cas d’un homme de 85 ans qui, malgré une faible dose d’EMB (12 mg/kg) et une courte durée (2,5 mois), a présenté une détérioration rapide de l’acuité visuelle après l’arrêt de l’EMB, conduisant à une perte de vision irréversible 3). L’acuité visuelle corrigée, qui était de 20/17 avant l’arrêt, a chuté à 20/330 (œil droit) et 20/1000 (œil gauche) en 3 semaines. Cela montre qu’une perte de vision catastrophique peut survenir même à faible dose.
Peterson & Hawy (2022) ont rapporté le cas d’un homme de 82 ans traité pour une infection à MAC avec de l’EMB à <15 mg/kg/jour pendant 3 ans, qui a développé une neuropathie optique à l’éthambutol tardive 4). Après l’arrêt de l’EMB, l’acuité visuelle s’est améliorée et l’amélioration a persisté après 10 mois. Bien que le délai médian d’apparition soit de 9 mois, il a été démontré qu’une apparition après plus de 3 ans est possible.
Konana et al. (2024) ont rapporté trois cas de dysfonctionnement des cônes dû à la toxicité de l’éthambutol5). Les patients présentaient une photophobie et une baisse de l’acuité visuelle, avec un retard de latence de la réponse au flicker à l’électrorétinogramme. Cela suggère que la toxicité de l’éthambutol affecte non seulement le nerf optique mais aussi les couches cellulaires rétiniennes.
L’introduction de comprimés à dose fixe (FDC : contenant isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol par comprimé) et la prolongation de la durée du traitement devraient entraîner une augmentation de l’incidence de la neuropathie optique due à l’éthambutol (EON)2). Les futures priorités de recherche incluent la mise en place de systèmes de dépistage, la validation de l’utilité de l’OCT et des VEP pour détecter l’EON infraclinique, ainsi que l’élucidation des mécanismes pathogéniques et l’identification des facteurs de risque de l’EON.
