Токсическая оптическая нейропатия — это поражение переднего зрительного пути вследствие воздействия химических веществ. Наиболее известными причинами являются табак, алкоголь и растворители, а среди лекарственных средств — этамбутол. Характерно двустороннее, почти одновременное и сходное нарушение зрения, которое, в отличие от оптического неврита, протекает безболезненно.
Причинные вещества токсической оптической нейропатии подразделяются на лекарственные и химические.
| Классификация | Основные причинные вещества |
|---|---|
| Противотуберкулезные препараты | Этамбутол (Эбутол®, Эсамбутол®), изониазид (Искотин®) |
| Антибиотики | Хлорамфеникол (Хломай®), стрептомицин, линезолид (Зайвокс®) |
| Антиаритмические препараты | Амиодарон (Анкарон®) |
| Противоопухолевые препараты | Цисплатин (Ранда®), карбоплатин, винкристин (Онковин®), 5-ФУ |
| Иммунодепрессанты | Циклоспорин (Неорал®), Такролимус (Програф®) |
| Другие препараты | Интерфероны, Тамоксифен (Нолвадекс®), Инфликсимаб (Ремикейд®), Силденафил (Виагра®) |
| Химические вещества | Метанол, угарный газ, сероуглерод, толуол (растворитель), четыреххлористый углерод, стирол, хинин |
Этамбутол является препаратом первой линии для лечения инфекций, вызванных микобактериями, особенно туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) и нетуберкулезных микобактериозов, таких как комплекс Mycobacterium avium (MAC). Этамбутоловая оптическая нейропатия (ЭОН) является наиболее серьезным побочным эффектом и занимает одно из первых мест по частоте среди лекарственных оптических нейропатий.
Распространенность ЭОН среди пациентов, получающих лечение от туберкулеза, оценивается в 1–2%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 9,2 миллиона новых случаев туберкулеза, что может приводить к возникновению до 100 000 новых случаев ЭОН в год.
Риск ЭОН сильно зависит от дозы. Ниже приведена оценочная распространенность в зависимости от дозы ЭМБ.
| Доза ЭМБ | Оценочная распространенность |
|---|---|
| <15 мг/кг/сут | Менее 1% |
| 25 мг/кг/сут | 5–6% |
| >35 мг/кг/день | 18–33% |
Однако сообщалось о развитии ЭОН даже при низких дозах (<15 мг/кг). Согласно национальному исследованию в Японии, 52,2% случаев ЭОН возникли при низких дозах, что указывает на отсутствие по-настоящему «безопасной» дозы3).
В 2009 году ВОЗ пересмотрела рекомендации по лечению туберкулеза, включив ЭМБ в поддерживающую фазу, что привело к увеличению продолжительности приема. Это изменение вызывает опасения по поводу повышения риска развития ЭОН1).
Причины делятся на лекарственные и химические. Среди лекарств наиболее частыми являются противотуберкулезные препараты этамбутол и изониазид, а также амиодарон, линезолид, цисплатин, интерферон, инфликсимаб и другие. Среди химических веществ — метанол, угарный газ, толуол (растворители) и другие. Общим для всех является двустороннее безболезненное снижение зрения и нарушение цветоощущения.
Общие характеристики токсической оптической нейропатии включают следующее.
В отличие от других токсических оптических нейропатий, ЭОН может развиться в относительно короткие сроки после начала лечения. Время возникновения варьируется от 1 до 36 месяцев после начала приема, но редко возникает в течение первых 2 месяцев, в среднем составляя 7 месяцев.
Основные субъективные симптомы включают:
Нарушение цветоощущения может быть первым признаком. Ощущение, что красный цвет стал менее ярким, может служить подсказкой. Снижение остроты зрения на оба глаза развивается незаметно, поэтому регулярная проверка остроты зрения и цветоощущения важна для раннего выявления.
Точный механизм нейротоксичности ЭМБ неизвестен, но основной причиной считается хелатирование металлов. ЭМБ и его метаболит 2,2-этилендиаминодимасляная кислота (ЭДБК) являются хелаторами и, как полагают, вызывают оптическую нейропатию по следующим путям 2).
Эксперименты на животных показали, что дефицит цинка связан с разрушением миелина и пролиферацией глиальных клеток. У людей длительное применение ЭМБ может усугублять оптическую нейропатию из-за дефицита витаминов E и B1.
Оптическая нейропатия, вызванная этамбутолом, линезолидом, месалазином и другими препаратами, считается приобретенной митохондриальной дисфункцией и может проявляться покраснением диска зрительного нерва и утолщением слоя нервных волокон выше и ниже диска, как при наследственной оптической нейропатии Лебера.
Факторами риска являются: высокие дозы и длительный прием, возраст старше 65 лет, нарушение функции почек, гипертония, диабет, курение, одновременный прием изониазида. Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».
Изониазид (Искотин®) является основным противотуберкулезным препаратом наряду с EMB. Поскольку в процессе метаболизма изониазида расходуется витамин B6, во время приема этого препарата важно восполнять витамин B6. Совместное применение с EMB может еще больше повысить частоту развития оптической нейропатии.
Сообщалось о развитии токсической оптической нейропатии при приеме следующих препаратов. Риск варьируется в зависимости от дозы, продолжительности приема и индивидуальной чувствительности.
Оптическая нейропатия, вызванная табаком и алкоголем, имеет общие черты с алиментарной оптической нейропатией. Считается, что в ее основе лежит механизм преимущественного поражения p-клеток сетчатки, потребляющих много АТФ, что соответствует формированию центральной скотомы.
Диагноз токсической оптической нейропатии устанавливается клинически. В первую очередь при сборе анамнеза выясняют прием или воздействие этиологического агента (особенно противотуберкулезных препаратов, таких как EMB). Кроме того, с помощью МРТ и анализов крови исключают неврит зрительного нерва и другие оптические нейропатии.
В качестве скрининга желательно проводить проверку остроты зрения, поля зрения, критической частоты слияния мельканий и цветового зрения до начала приема противотуберкулезных препаратов (например, EMB), а во время лечения — каждые 1–2 месяца.
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП)
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): считаются наиболее чувствительным методом мониторинга. Для токсической оптической нейропатии характерно снижение амплитуды, а задержка латентности P100 обычно не наблюдается. Сообщалось об удлинении P100 более 107 мс у пациентов, принимающих этамбутол2). Полезны для выявления скрытого повреждения зрительного нерва, но не специфичны для EON.
Оптическая когерентная томография (ОКТ)
Оптическая когерентная томография (ОКТ): выявляет истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (pRNFL) и изменения ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя (GCIPL). Характерны изменения с височной стороны, сообщается о снижении на 20–79%2). Также полезна для оценки прогноза остроты зрения.
При дифференциальной диагностике токсической оптической нейропатии следует учитывать:
| Заболевание | Дифференциальный признак |
|---|---|
| Наследственная оптическая нейропатия Лебера | На ранних стадиях легко спутать с токсической (также связана с курением). Необходим поиск мутаций митохондриальной ДНК |
| Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва | Медленное прогрессирование, раннее развитие атрофии зрительного нерва |
| Компрессионная/инфильтративная оптическая нейропатия | Заболевания, поддающиеся лечению, которые следует исключить с помощью нейровизуализации |
| Двусторонний оптический неврит (воспалительный) | Наличие или отсутствие боли при движении глаз является важным дифференциальным признаком |
| Алиментарная оптическая нейропатия | Оптическая нейропатия вследствие дефицита витамина B12 и B1. Часто сочетается с табачной и алкогольной зависимостью |
| Макулопатия | Снижение центрального зрения. Дифференциация с помощью флуоресцентной ангиографии глазного дна и локальной электроретинографии |
Лечение токсической оптической нейропатии в основном заключается в прекращении воздействия токсического вещества. Специфического лекарства не существует. Нет лечения, превосходящего отмену препарата. Для раннего выявления заболевания важны оценка зрительных функций до начала приема препарата и регулярное наблюдение за остротой зрения, цветоощущением и полем зрения во время приема.
Установленного лечения ЭОН не существует. При подозрении на ЭОН наиболее важным действием является немедленная отмена ЭМБ. Офтальмолог должен напрямую связаться с лечащим врачом перед отменой ЭМБ.
После отмены ЭМБ ухудшение остроты зрения и дефекты поля зрения могут прогрессировать в течение 2–3 месяцев. Затем постепенно начинается восстановление, которое происходит медленно, в течение от полугода до двух лет.
Поскольку в процессе метаболизма изониазида расходуется витамин B6, во время приема изониазида важно восполнять витамин B6. При развитии ЭОН следует рассмотреть вопрос об отмене изониазида.
Курение оказывает дополнительное негативное влияние при токсическом воздействии толуола (растворителей) и ЭОН, поэтому его следует прекратить. При наличии основных заболеваний, влияющих на кровоток, таких как гипертония или диабет, необходимо проводить лечение совместно с терапевтом.
| Прогностический фактор | Влияние |
|---|---|
| Раннее выявление и прекращение | Улучшение зрения в 30–64% |
| Моложе 60 лет | Восстановление около 80% |
| 60 лет и старше | Восстановление около 20% |
У пациентов с восстановлением зрения наблюдается улучшение в среднем на 2 строки по таблице Снеллена2). Некоторые пациенты полностью восстанавливают зрение, у других остаются постоянные нарушения зрительных функций. Наличие бледности диска зрительного нерва на момент начала заболевания связано с плохим прогнозом.
Сообщается, что уменьшение толщины RNFL продолжается даже после отмены EMB, и необратимая потеря зрения может произойти, несмотря на тщательный мониторинг и своевременную отмену препарата2). При выраженной атрофии зрительного нерва улучшение зрительных функций может не наступить.
Если EMB отменен до развития необратимой атрофии зрительного нерва, зрительные функции улучшаются у 30–64% пациентов. Однако полное восстановление встречается редко, среднее улучшение составляет 2 строки по таблице Снеллена. После отмены симптомы могут прогрессировать в течение 2–3 месяцев, поэтому необходимо постоянное наблюдение. Подробнее см. в разделе «Стандартные методы лечения».
Ретробульбарная нейропатия является наиболее распространенной формой ЭОН, при этом диск зрительного нерва при начале заболевания выглядит нормальным.
Считается, что лекарственные оптические нейропатии, вызванные этамбутолом, линезолидом, месалазином и другими препаратами, обусловлены приобретенной митохондриальной дисфункцией. Патогенез схож с наследственной оптической нейропатией Лебера, при этом может наблюдаться покраснение диска зрительного нерва и утолщение слоя нервных волокон выше и ниже диска.
Как ЭМБ, так и его метаболит ЭДБА действуют как хелаторы металлов. Предполагается, что ЭДБА вносит больший вклад в токсичность, поскольку его внутриглазной клиренс ниже, чем у самого этамбутола, что приводит к более высокой локальной концентрации2).
Основные пути повреждения следующие:
Парвоцеллюлярные аксоны (p-клеточные аксоны), составляющие папилломакулярный пучок, потребляют особенно много АТФ и имеют высокую потребность митохондрий в энергии. Поэтому при токсической и алиментарной оптической нейропатии эти аксоны повреждаются в первую очередь2). Это согласуется с механизмом формирования центральной скотомы.
Предполагается, что при оптической нейропатии, вызванной табаком и алкоголем, также преимущественно повреждаются p-клетки с высоким потреблением АТФ. С другой стороны, γ-клетки, участвующие в зрачковом рефлексе, сохраняются, поэтому зрачковый рефлекс относительно сохранен.
В экспериментах на животных было показано, что аксональная нейропатия, вызванная EMB, чаще возникает в хиазме, что согласуется с наличием клинических случаев битемпоральной гемианопсии.
Sabhapandit и соавт. (2023) провели систематический обзор 12 исследований (5818 человек, из них 309 с ЭОН), опубликованных в 2010–2021 годах, и сообщили, что длительное применение этамбутола более 2 месяцев приводит к значительной нейротоксичности зрительного нерва 1). Улучшение остроты зрения после отмены этамбутола было статистически значимым (P = 0,035). Улучшение цветоощущения и полей зрения не достигло уровня значимости.
Matsumoto и соавт. (2021) сообщили о случае 85-летнего мужчины, у которого, несмотря на низкую дозу этамбутола (12 мг/кг) и короткий курс (2,5 месяца), после отмены препарата произошло резкое ухудшение зрения с необратимой потерей 3). Корригированная острота зрения, составлявшая до отмены 20/17, снизилась за 3 недели до 20/330 (правый глаз) и 20/1000 (левый глаз). Это показывает, что даже низкие дозы могут привести к катастрофической потере зрения.
Peterson и Hawy (2022) сообщили о случае 82-летнего мужчины, у которого развилась поздняя ЭОН при приеме этамбутола в дозе <15 мг/кг/сут в течение 3 лет по поводу лечения MAC 4). После отмены этамбутола острота зрения улучшилась, и улучшение сохранялось через 10 месяцев. Хотя медиана времени развития составляет 9 месяцев, показано, что возможно развитие и после 3 лет приема.
Konana и соавт. (2024) сообщили о трех случаях дисфункции колбочек, вызванной токсичностью этамбутола5). Основными жалобами были светобоязнь и снижение остроты зрения, на электроретинограмме выявлена задержка латентности flicker-ответа. Это предполагает, что токсичность этамбутола влияет не только на зрительный нерв, но и на слои клеток сетчатки.
Ожидается, что внедрение фиксированных комбинированных таблеток (FDC: одна таблетка содержит изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) и увеличение продолжительности лечения приведут к росту заболеваемости EON2). Важными направлениями будущих исследований являются совершенствование системы скрининга, оценка полезности ОКТ и ВЗП для выявления скрытого EON, а также выяснение патогенеза EON и идентификация факторов риска.
