Лиссэнцефалия (гладкий мозг) — это врожденная аномалия головного мозга, вызванная нарушением миграции нейронов в эмбриональном периоде, что приводит к нарушению формирования извилин головного мозга. Термин происходит от греческих слов «lissos» (гладкий) и «encephalus» (мозг). Характеризуется отсутствием извилин (агирия) или широкими извилинами (пахигирия).
Лиссэнцефалия в основном является наследственным заболеванием. Вирусные инфекции в первом триместре беременности и недостаточность мозгового кровотока плода также могут быть причинами. Системные симптомы часто включают микроцефалию, эпилепсию, аномалии лица, пороки развития конечностей, задержку роста и психомоторную задержку развития.
Глазные аномалии наблюдаются при всех типах лиссэнцефалии, но при типе 2 (булыжная мостовая) они более тяжелые и разнообразные. В данной статье описываются офтальмологические находки в зависимости от типа заболевания.
Лиссэнцефалия — редкое заболевание, и точные данные о распространенности ограничены. Исследований, систематически изучающих частоту глазных проявлений, также мало. С распространением генетического тестирования число диагностированных случаев растет.
Большинство глазных аномалий, связанных с лиссэнцефалией, являются врожденными и выявляются в младенчестве. Из-за тяжелой задержки психомоторного развития ребенок не может жаловаться на симптомы.
Симптомы, которые родители могут легко заметить, включают следующее.
Офтальмологические находки значительно различаются между типом 1 и типом 2.
Тип 1
Аномалия ВП : снижение амплитуды и увеличение латентности зрительных вызванных потенциалов.
Корковая слепота : вследствие нарушения развития затылочной доли.
Гипоплазия зрительного нерва : наблюдается как уменьшение размеров диска зрительного нерва.
Гипоплазия макулы: недоразвитие структуры фовеа макулярной области.
Атрофия зрительного нерва: отражает прогрессирующее поражение зрительного нерва.
Косоглазие: эзотропия или экзотропия. Часто встречается у детей с задержкой развития.
Тип 2
Микрофтальм: недоразвитие всего глазного яблока. Наблюдается часто.
Персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело (ПГПСТ): сохранение эмбриональных структур стекловидного тела.
Ретинальная дисплазия : структурная аномалия сетчатки. Может сопровождаться отслойкой сетчатки.
Колобома : врожденный дефект радужки, сетчатки или зрительного нерва.
Врожденная глаукома и аномалия угла передней камеры : аномалия переднего сегмента с повышением внутриглазного давления.
Катаракта : Врожденное помутнение хрусталика.
При типе 2 эти признаки часто сочетаются. Гипоплазия зрительного нерва является частым общим признаком как при типе 1, так и при типе 2. В ретроспективном исследовании с участием 20 детей с лиссэнцефалией сообщалось, что офтальмологические аномалии наблюдались примерно у 67% случаев типа 1 и у 100% случаев типа 2 [1].
Тип 1 вызван недостаточной миграцией нейронов (under-migration) и в основном отражает поражение коры головного мозга. Тип 2 вызван чрезмерной миграцией нейронов (over-migration) и широко влияет не только на мозг, но и на развитие глаза, что приводит к разнообразным находкам от переднего до заднего отрезка глаза.
Лиссэнцефалия в основном вызывается генными мутациями. По фенотипу она делится на тип 1 и тип 2, но с прогрессом генетического анализа классификация по причинным генам считается более точной.
Тип 2 тесно связан с врожденной мышечной дистрофией (ВМД). Типичными являются следующие три заболевания.
Диагноз лиссэнцефалии подтверждается нейровизуализацией. Офтальмологическая оценка проводится на ранних этапах в рамках общего ведения пациента.
При диагностике лиссэнцефалии проводятся следующие офтальмологические оценки.
Радикального лечения самой лиссэнцефалии не существует. При офтальмологических аномалиях проводится симптоматическое лечение в зависимости от индивидуальных находок.
При значительной аномалии рефракции назначаются очки. Это максимизирует зрительную стимуляцию и способствует использованию остаточной зрительной функции.
Косоглазие часто встречается у детей с задержкой развития. Хирургическое вмешательство рассматривается, когда острота зрения улучшается до уровня фиксации и слежения, а угол косоглазия стабилизируется. По психосоциальным причинам операция может быть проведена даже при плохой остроте зрения.
При сопутствующей врожденной глаукоме необходим контроль внутриглазного давления. Лечение проводится с помощью глазных капель или хирургического вмешательства (например, трабекулотомии).
Врожденная катаракта, затрагивающая зрительную ось, является показанием к ранней операции. Для профилактики амблиопии вмешательство проводится как можно раньше.
Эпилепсия часто сочетается с лиссэнцефалией. Выбор подходящего противоэпилептического препарата является основой системного лечения. При типе Фукуяма сообщается, что стероидная терапия улучшает двигательную функцию на прогрессирующей стадии.
Большинство офтальмологических аномалий при лиссэнцефалии являются врожденными и структурными, и значительное улучшение зрения часто затруднительно. Однако с помощью коррекции рефракции, хирургии косоглазия и лечения глаукомы можно максимально использовать остаточную зрительную функцию. Важны ранняя зрительная поддержка и реабилитация.
Основная патология лиссэнцефалии — нарушение миграции нейронов. В процессе развития мозга нейрональные клетки-предшественники мигрируют из желудочковой зоны к поверхности коры головного мозга. Когда эта миграция нарушается, нормальное образование извилин мозга затрудняется.
WWS является наиболее тяжелым из трех ассоциированных CMD. Он сопровождается мальформациями мозжечка, затылочной энцефалоцеле, врожденной гидроцефалией и тяжелой умственной отсталостью. Также сообщалось о расщелине губы и неба, крипторхизме и атрезии ануса. Частота глазных аномалий чрезвычайно высока.
В исследовании 40 случаев сообщалось о следующих частотах.
| Офтальмологические находки | Частота |
|---|---|
| Гипоплазия зрительного нерва | 95% |
| Микрофтальмия | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Классически это заболевание часто встречается у лиц финского происхождения. Оно проявляется неонатальной мышечной гипотонией, умеренной или тяжелой мышечной слабостью, тяжелой умственной отсталостью и эпилепсией. Системный фенотип сильно варьирует от человека к человеку.
Офтальмологические находки включают ювенильную катаракту, прогрессирующую миопию, отслойку сетчатки, атрофию сетчатки, гипоплазию и атрофию зрительного нерва, косоглазие и врожденную глаукому. В исследовании 20 финских пациентов примерно у 75% были выявлены так называемые «гигантские VEP» (гигантская амплитуда) при зрительных вызванных потенциалах (VEP) наряду с поражениями головного мозга, отражающими кору в виде булыжной мостовой, что считается имеющим высокую диагностическую ценность [4].
Вызвана микроделецией в 17p13.3, включающей мутацию LIS1. Проявляется умственной отсталостью и характерными чертами лица (микроцефалия, высокий лоб, двусторонняя височная атрофия, длинный фильтр, микрогнатия). Также могут наблюдаться врожденные пороки сердца и пупочные грыжи. Офтальмологически описаны микрокорнеа и птоз. Кроме того, у детей с синдромом Миллера-Дикера описана пролиферативная периферическая ретинопатия (ППР), напоминающая РН, и сообщалось о случаях, потребовавших лазерной фотокоагуляции или витрэктомии с сохранением хрусталика. Даже при лиссэнцефалии 1-го типа пациентам с подтвержденным диагнозом синдрома Миллера-Дикера рекомендуется раннее детальное исследование глазного дна [6].
Тубулинопатия, связанная с TUBA1A, является аутосомно-доминантным заболеванием. Мутации de novo вызывают пороки развития головного мозга, включая лиссэнцефалию, микроцефалию, задержку развития и эпилепсию.
В описаниях случаев у детей с мутацией TUBA1A выявлены двусторонняя персистирующая гиперплазия первичного стекловидного тела (ПГПСТ), гипоплазия зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело и периферические аваскулярные зоны сетчатки. Эти находки схожи с офтальмологическими признаками лиссэнцефалии 2 типа, поэтому детям с мутацией TUBA1A рекомендуется тщательное офтальмологическое обследование, включая флюоресцентную ангиографию [5].
Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы (FCMD) известна как частая форма у японцев. Она вызвана мутацией гена фукутина и классифицируется как лиссэнцефалия 2 типа. Хотя она протекает легче, чем синдром Уокера-Варбурга, она может сопровождаться офтальмологическими проявлениями, поэтому рекомендуются регулярные осмотры у офтальмолога.
Благодаря распространению секвенирования нового поколения (NGS) и экзомного анализа ускоряется идентификация генов, вызывающих лиссэнцефалию. В дополнение к традиционной фенотипической классификации становится возможной более точная классификация на основе генотипа. Ожидается, что это повысит точность прогнозирования риска офтальмологических осложнений и оценки прогноза.
Связи между мутациями в генах тубулина (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B и др.) и аномалиями коры головного мозга, а также нарушениями движений глаз становятся все более очевидными. Эти данные могут стать основой для будущей разработки молекулярно-таргетной терапии.
Изучается эффективность программы раннего зрительного вмешательства для детей с лиссэнцефалией, осложненной корковой зрительной недостаточностью (CVI). Подходы, направленные на максимизацию остаточной зрительной функции, такие как адаптация окружающей среды и использование устройств с подсветкой, привлекают внимание. CVI является наиболее частой причиной нарушения зрения у детей в развитых странах, и многие случаи имеют в основе корковые дисплазии (лиссэнцефалия, пахигирия, полимикрогирия и др.). Установление стандартизированных методов оценки и накопление рандомизированных контролируемых исследований являются будущими задачами [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
