Lisensefali, fetal dönemde nöronal migrasyon bozukluğu nedeniyle beyin kıvrımlarının oluşumunun engellendiği konjenital bir beyin malformasyonudur. Kelime kökeni Yunanca «lissos» (düz) ve «encephalus» (beyin) kelimelerine dayanır. Beyin kıvrımlarının yokluğu (agiri) veya geniş kıvrımlar (pakigiri) ile karakterizedir.
Lisensefali çoğunlukla kalıtsal bir hastalıktır. Gebeliğin ilk trimesterinde viral enfeksiyonlar ve fetal beyin kan akımı yetmezliği de neden olabilir. Sistemik bulgular arasında mikrosefali, epilepsi, yüz anomalileri, ekstremite malformasyonları, büyüme geriliği ve psikomotor gelişim geriliği sık görülür.
Oküler anormallikler tüm lizensefali tiplerinde görülür, ancak tip 2 (taş döşeli) daha şiddetli ve çeşitli bulgularla seyreder. Bu yazıda, hastalık alt tiplerine göre oküler bulgular özetlenmiştir.
Lizensefali nadir bir hastalıktır ve kesin prevalans raporları sınırlıdır. Oküler bulguların sıklığını sistematik olarak araştıran çalışmalar da azdır. Genetik testlerin yaygınlaşmasıyla tanı konulan vakalar artış eğilimindedir.
Lizensefaliye eşlik eden oküler anormalliklerin çoğu doğuştandır ve bebeklik döneminde fark edilir. Şiddetli psikomotor gerilik nedeniyle hastanın kendisinin semptomları ifade etmesi zordur.
Ebeveynlerin fark etmesi kolay belirtiler şunlardır:
Oftalmolojik bulgular tip 1 ve tip 2’de büyük farklılık gösterir.
Tip 1
VEP anormalliği: Görsel uyarılmış potansiyellerde genlik azalması ve latans uzaması görülür.
Kortikal körlük: Oksipital lobun gelişim bozukluğundan kaynaklanır.
Optik sinir hipoplazisi: Optik disk küçülmesi olarak gözlenir.
Makula hipoplazisi: Makula bölgesindeki fovea yapısının az gelişmiş olması.
Optik atrofi: İlerleyici optik sinir hasarını yansıtır.
Şaşılık: İçe veya dışa şaşılık. Gelişimsel gecikmesi olan çocuklarda yaygındır.
Tip 2
Mikroftalmi: Göz küresinin tam gelişememesi. Sık görülür.
Persistan hiperplastik primer vitreus (PHPV): Vitreusun embriyonik yapılarının kalıcı olması.
網膜異形成：網膜の構造異常。網膜剥離を伴うこともある。
コロボーマ：虹彩・網膜・視神経の先天性欠損。
先天緑内障・前房隅角異常：眼圧上昇を伴う前眼部異常。
白内障：先天性水晶体混濁。
タイプ2ではこれらの所見が複数合併することが多い。視神経低形成はタイプ1・2の両方で高頻度に認められる共通所見である。20例の滑脳症患児を対象とした後ろ向き研究では、タイプ1で約67%、タイプ2では100%に何らかの眼科的異常が認められたと報告されている [1]。
Tip 1, nöronların yetersiz göçü (under-migration) nedeniyle oluşur ve esas olarak serebral korteks hasarını yansıtır. Tip 2, nöronların aşırı göçü (over-migration) nedeniyle oluşur ve beyin yanı sıra göz gelişimini de yaygın olarak etkiler; bu nedenle ön segmentten arka segmente kadar çeşitli bulgular gösterir.
Lizensefali esas olarak gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Fenotipe göre tip 1 ve tip 2 olarak ikiye ayrılır, ancak genetik analizdeki ilerlemelerle birlikte nedensel genlere dayalı sınıflandırma daha doğru kabul edilmektedir.
Tip 2, konjenital musküler distrofi (CMD) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Aşağıdaki üç hastalık temsilidir.
Lizensefali tanısı beyin görüntüleme ile doğrulanır. Göz değerlendirmesi, genel yönetimin bir parçası olarak erken dönemde yapılmalıdır.
Lizensefali tanısı konulduğunda aşağıdaki oftalmolojik değerlendirmeler yapılır:
Lizensefali için küratif bir tedavi yoktur. Oküler anormallikler için bireysel bulgulara göre semptomatik tedavi uygulanır.
Anlamlı bir refraksiyon kusuru varsa gözlük reçetesi verilir. Görsel uyarımı maksimize eder ve kalan görsel fonksiyonun kullanımını teşvik eder.
Şaşılık, gelişimsel gecikmesi olan çocuklarda sık görülür. Görme keskinliği fiksasyon ve takip seviyesine düzeldiğinde ve şaşılık açısı stabilize olduğunda cerrahi düşünülür. Psikososyal nedenlerle, görme keskinliği düşük olan vakalarda bile cerrahi yapılabilir.
Konjenital glokom eşlik ediyorsa göz içi basıncının kontrolü gereklidir. Göz damlaları veya cerrahi (trabekülotomi gibi) ile tedavi edilir.
Görme aksını etkileyen konjenital katarakt erken cerrahi endikasyonudur. Ambliyopiyi önlemek için mümkün olduğunca erken müdahale edilir.
Epilepsi, lizensefaliye sıklıkla eşlik eder. Uygun antiepileptik ilaç seçimi sistemik yönetimin temelidir. Fukuyama tipinde, steroid tedavisinin ilerleyici dönemde motor fonksiyonu iyileştirdiği bildirilmiştir.
Lizensefalinin oftalmolojik anormalliklerinin çoğu doğuştan ve yapısaldır; belirgin görme düzelmesi genellikle zordur. Ancak refraksiyon düzeltmesi, şaşılık cerrahisi ve glokom yönetimi ile kalan görme işlevinden en iyi şekilde yararlanılabilir. Erken görsel destek ve rehabilitasyon önemlidir.
Lizensefalinin temel patofizyolojisi nöronal göç bozukluğudur. Beyin gelişimi sırasında nöral öncü hücreler ventriküler bölgeden serebral korteks yüzeyine doğru göç eder. Bu göçün bozulması normal girus oluşumunu engeller.
WWS, ilişkili üç CMD arasında en şiddetlisidir. Serebellar malformasyon, oksipital ensefalosel, konjenital hidrosefali ve ağır zihinsel engellilik eşlik eder. Yarık dudak-damak, inmemiş testis ve imperfore anüs de bildirilmiştir. Oküler anormalliklerin sıklığı çok yüksektir.
40 vakalık bir çalışmada aşağıdaki sıklıklar bildirilmiştir.
| Oftalmolojik bulgular | Sıklık |
|---|---|
| Optik sinir hipoplazisi | %95 |
| Mikroftalmi | %94 |
| PFV | %80 |
Ön kamara açısı anomalileri (%58), pupil anomalileri (%58), katarakt (%57), glokom (%50), retinal displazi (%43) ve kolobom (%11) da bildirilmiştir. Mikrokornea, korneal opasite, retinal gliozis ve «leopar desenli» periferik retinopati gösteren olgular da vardır. Otopsi olgularının incelenmesinde, iris, kornea ve lensin ciddi malformasyonlarının yanı sıra huni şeklinde retinal displazi ve ilkel retina dokusunun kalıntıları tanımlanmış olup, bu durum hastalığın oftalmik bulgularının «gerçek retina dekolmanı» ndan ziyade birincil bir gelişimsel anomaliye (displastik non-attachment) bağlı olduğunu düşündürmektedir [2].
Japonlarda sık görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Fukutin gen mutasyonundan kaynaklanır. WWS’ye benzer ancak fenotipi daha hafiftir. Şiddetli zihinsel engellilik, mikrosefali, epilepsi, CK yüksekliği ile birlikte kas güçsüzlüğü ve baldır psödohipertrofisi ile karakterizedir. Progresif hidrosefali nadirdir ve ensefalosel bildirilmemiştir.
Oftalmik bulgular WWS’ye göre daha hafif ve daha az sıklıktadır. Optik solukluk, katarakt, retinal benekli değişiklikler ve vasküler değişiklikler bildirilmiştir. Otopsi gözlerinin patolojik incelemesinde retinal kıvrımlar, füzyon ve displazi saptanmış olup, Müller hücrelerinin katılımı ve bazal membran bileşenlerinde azalma olduğu düşünülmektedir [3].
古典的にはフィンランド系に多い。新生児期の筋緊張低下・中等度から重度の筋力低下・重度知的障害・てんかんを呈する。全身の表現型は個人差が大きい。
眼科的所見には若年性白内障・進行性近視・網膜剥離・網膜萎縮・視神経低形成および萎縮・斜視・先天緑内障が含まれる。フィンランド人20例の検討では、石畳様皮質を反映する大脳病変とともに、視覚誘発電位（VEP）でいわゆる「giant VEP（巨大振幅）」が約75%に認められ、診断的価値が高いとされている [4]。
LIS1変異を含む17p13.3の微小欠失による。知的障害と特徴的顔貌（小頭症・高い額・両側側頭部萎縮・長い人中・小顎症）を呈する。先天性心疾患・臍帯ヘルニアの合併もある。眼科的には微小角膜・眼瞼下垂が報告されている。さらに、Miller-Dieker症候群罹患児ではROP様の増殖性周辺部網膜症（PPR）が記載されており、レーザー光凝固術や水晶体温存硝子体手術を要した症例も報告されている。タイプ1滑脳症であってもMiller-Dieker症候群と確定診断された症例には早期に詳細な眼底検査を行うことが推奨される [6]。
TUBA1A ile ilişkili tübülinopatiler otozomal dominant hastalıklardır. De novo mutasyonlar, lizensefali dahil beyin malformasyonları, mikrosefali, gelişme geriliği ve epilepsiye neden olur.
Vaka raporlarında, TUBA1A mutasyonu olan çocuklarda bilateral persistan hiperplastik primer vitreus (PHPV), optik sinir hipoplazisi, vitreus hemorajisi ve periferik retinal avasküler alanlar gözlenmiştir. Bu bulgular tip 2 lizensefalinin oftalmik özellikleriyle ortaktır ve TUBA1A mutasyonu olan hastalarda floresein anjiyografi dahil kapsamlı oftalmolojik değerlendirme önerilir [5].
Fukuyama konjenital musküler distrofisi (FCMD), Japonlarda sık görülen bir tip olarak bilinir. Fukutin gen mutasyonundan kaynaklanır ve tip 2 lizensefali olarak sınıflandırılır. WWS’den daha hafif olmasına rağmen oftalmik bulgular eşlik edebileceğinden düzenli göz muayenesi önerilir.
Yeni nesil dizileme (NGS) ve ekzom analizinin yaygınlaşmasıyla, lizensefaliye neden olan genlerin tanımlanması hızlanmıştır. Geleneksel fenotipik sınıflandırmaya ek olarak, genotipe dayalı daha hassas bir sınıflandırma mümkün hale gelmektedir. Bunun, oftalmolojik komplikasyon riskinin tahmini ve prognoz değerlendirmesinin doğruluğunu artırması beklenmektedir.
Tubulin gen grubundaki (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B gibi) mutasyonlar ile serebral kortikal malformasyonlar ve oküler motor anormallikler arasındaki ilişki giderek netleşmektedir. Bu bulgular, gelecekteki moleküler hedefli tedavilerin geliştirilmesi için bir temel oluşturabilir.
Lizensefali ve kortikal görme bozukluğu (CVI) olan çocuklarda erken görsel müdahale programlarının etkinliği araştırılmaktadır. Çevresel düzenlemeler ve arkadan aydınlatmalı cihazların kullanımı gibi, kalan görsel işlevi en üst düzeye çıkarmaya yönelik yaklaşımlar dikkat çekmektedir. CVI, gelişmiş ülkelerde çocukluk çağı görme bozukluğunun en yaygın nedeni olup, birçok vakada kortikal displazi (lizensefali, pakigiri, polimikrogiri vb.) altta yatan bir durumdur. Standart değerlendirme yöntemlerinin oluşturulması ve randomize kontrollü çalışmaların birikmesi gelecekteki zorluklardır [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
