La lissencefalia (cervello liscio) è una malformazione cerebrale congenita causata da un disturbo della migrazione neuronale durante il periodo fetale, che compromette la formazione delle circonvoluzioni cerebrali. Il termine deriva dal greco «lissos» (liscio) e «encephalus» (cervello). È caratterizzata dall’assenza di circonvoluzioni (agiria) o da circonvoluzioni larghe (pachigiria).
La lissencefalia è principalmente una malattia genetica. Anche le infezioni virali nel primo trimestre di gravidanza e l’insufficienza del flusso sanguigno cerebrale fetale possono esserne causa. I sintomi sistemici includono frequentemente microcefalia, epilessia, anomalie facciali, malformazioni degli arti, ritardo della crescita e ritardo dello sviluppo psicomotorio.
Le anomalie oculari sono presenti in tutti i tipi di lissencefalia, ma nel tipo 2 (a ciottoli) si manifestano con reperti più gravi e vari. Questo articolo descrive i reperti oculari per ciascun sottotipo.
QQuanto è rara la lissencefalia?
A
La lissencefalia è una malattia rara e i dati precisi sulla prevalenza sono limitati. Anche gli studi che hanno indagato sistematicamente l’incidenza dei reperti oculari sono scarsi. Con la diffusione dei test genetici, il numero di casi diagnosticati è in aumento.
La maggior parte delle anomalie oculari associate alla lissencefalia sono congenite e vengono scoperte nell’infanzia. A causa del grave ritardo dello sviluppo psicomotorio, è difficile per il bambino riferire i sintomi.
I sintomi che i genitori notano facilmente sono i seguenti.
Nel tipo 2, questi reperti sono spesso associati. L’ipoplasia del nervo ottico è un reperto comune sia nel tipo 1 che nel tipo 2. Uno studio retrospettivo su 20 bambini con lissencefalia ha riportato anomalie oftalmologiche in circa il 67% dei casi di tipo 1 e nel 100% dei casi di tipo 2 [1].
QPerché la gravità dei reperti oculari differisce tra il tipo 1 e il tipo 2?
A
Il tipo 1 è causato da una migrazione insufficiente dei neuroni (under-migration) e riflette principalmente un danno alla corteccia cerebrale. Il tipo 2 è causato da una migrazione eccessiva dei neuroni (over-migration) e colpisce ampiamente non solo il cervello ma anche lo sviluppo oculare, presentando reperti variabili dal segmento anteriore a quello posteriore dell’occhio.
La lissencefalia è causata principalmente da mutazioni genetiche. In base al fenotipo viene suddivisa in tipo 1 e tipo 2, ma con i progressi dell’analisi genetica, la classificazione basata sui geni causali è considerata più accurata.
Mutazione del gene LIS1: il gene causale più rappresentativo. Associato alla lissencefalia isolata di tipo 1.
Sindrome di Miller-Dieker: sindrome da geni contigui dovuta a una microdelezione del cromosoma 17p13.3 che include LIS1. Presenta anomalie facciali caratteristiche.
Mutazione TUBA1A : malattia autosomica dominante causata da una mutazione de novo della tubulina alfa-A, che porta a varie malformazioni cerebrali tra cui la lissencefalia. Sono stati riportati casi con segni oculari simili al tipo 2.
La diagnosi di lissencefalia è confermata dall’imaging cerebrale. La valutazione oftalmologica viene effettuata precocemente nell’ambito della gestione globale.
Risonanza magnetica (RM) : È l’esame più importante per visualizzare l’assenza di circonvoluzioni, la pachigiria e l’aspetto a ciottoli. Consente anche di valutare malformazioni cerebellari, ventricolomegalia ed encefalocele.
Non esiste una terapia curativa per la lissencefalia stessa. Per le anomalie oftalmiche, viene eseguito un trattamento sintomatico in base ai singoli reperti.
In caso di errore refrattivo significativo, viene prescritto un paio di occhiali. Ciò massimizza la stimolazione visiva e incoraggia l’uso della funzione visiva residua.
Lo strabismo è comune nei bambini con ritardo dello sviluppo. L’intervento chirurgico viene preso in considerazione quando l’acuità visiva migliora al livello di fissazione e inseguimento e l’angolo di strabismo è stabile. Per ragioni psicosociali, l’intervento può essere eseguito anche in caso di scarsa acuità visiva.
In caso di glaucoma congenito associato, è necessario il controllo della pressione intraoculare. Si tratta con colliri o chirurgia (ad esempio, trabeculotomia).
La cataratta congenita che interessa l’asse visivo è indicazione per un intervento precoce. Per prevenire l’ambliopia, si interviene il più presto possibile.
L’epilessia è frequentemente associata alla lissencefalia. La scelta di un appropriato farmaco antiepilettico è fondamentale per la gestione sistemica. Nel tipo Fukuyama, è stato riportato che la terapia steroidea migliora la funzione motoria nella fase progressiva.
QSi può sperare in un miglioramento della vista?
A
La maggior parte delle anomalie oftalmologiche della lissencefalia sono congenite e strutturali, e un significativo miglioramento della vista è spesso difficile. Tuttavia, attraverso la correzione refrattiva, la chirurgia dello strabismo e la gestione del glaucoma, è possibile massimizzare l’uso della funzione visiva residua. Il supporto visivo precoce e la riabilitazione sono importanti.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La patologia fondamentale della lissencefalia è un disturbo della migrazione neuronale. Durante lo sviluppo cerebrale, le cellule progenitrici neuronali migrano dalla zona ventricolare verso la superficie della corteccia cerebrale. Quando questa migrazione è compromessa, la normale formazione delle circonvoluzioni cerebrali viene ostacolata.
Tipo 1 (migrazione insufficiente) : I neuroni non raggiungono la superficie corticale e formano una corteccia spessa a 4 strati. Il prodotto del gene LIS1 regola la dinamica dei microtubuli; la mutazione inibisce la migrazione cellulare.
Tipo 2 (migrazione eccessiva) : I neuroni migrano eccessivamente oltre la membrana basale, dando un aspetto irregolare a ciottoli sulla superficie cerebrale. La causa principale è una glicosilazione anomala della membrana basale (distroglicanopatia).
La WWS è la più grave delle tre CMD associate. Si accompagna a malformazioni cerebellari, encefalocele occipitale, idrocefalo congenito e grave disabilità intellettiva. Sono state riportate anche labiopalatoschisi, criptorchidismo e atresia anale. La frequenza di anomalie oculari è estremamente elevata.
Uno studio su 40 casi ha riportato le seguenti frequenze.
Classicamente è frequente nelle persone di origine finlandese. Si presenta con ipotonia neonatale, debolezza muscolare da moderata a grave, grave disabilità intellettiva ed epilessia. Il fenotipo sistemico varia notevolmente da individuo a individuo.
I reperti oftalmologici includono cataratta giovanile, miopia progressiva, distacco di retina, atrofia retinica, ipoplasia e atrofia del nervo ottico, strabismo e glaucoma congenito. In uno studio su 20 pazienti finlandesi, circa il 75% presentava i cosiddetti «VEP giganti» (ampiezza gigante) ai potenziali evocati visivi (VEP), insieme a lesioni cerebrali che riflettono una corteccia a ciottoli, considerati di alto valore diagnostico [4].
Causata da una microdelezione in 17p13.3 che include la mutazione LIS1. Si presenta con disabilità intellettiva e tratti facciali caratteristici (microcefalia, fronte alta, atrofia temporale bilaterale, filtro lungo, micrognazia). Possono essere associate anche cardiopatie congenite ed ernia ombelicale. Dal punto di vista oftalmologico sono stati riportati microcornea e ptosi. Inoltre, nei bambini affetti da sindrome di Miller-Dieker è stata descritta una retinopatia periferica proliferativa (PPR) simile alla ROP, e sono stati riportati casi che hanno richiesto fotocoagulazione laser o vitrectomia con risparmio del cristallino. Anche in caso di lissencefalia di tipo 1, si raccomanda un esame precoce e dettagliato del fondo oculare nei pazienti con diagnosi certa di sindrome di Miller-Dieker [6].
La tubulinopatia associata a TUBA1A è una malattia autosomica dominante. Le mutazioni de novo causano malformazioni cerebrali tra cui lissencefalia, microcefalia, ritardo dello sviluppo ed epilessia.
In case report, bambini con mutazione TUBA1A presentano iperplasia vitreale primitiva persistente bilaterale (PFV), ipoplasia del nervo ottico, emorragia vitreale e aree retiniche periferiche avascolari. Questi reperti sono comuni alle caratteristiche oftalmologiche della lissencefalia di tipo 2, e si raccomanda una valutazione oftalmologica completa, inclusa l’angiografia con fluoresceina, nei bambini con mutazione TUBA1A [5].
QQual è la malattia associata alla lissencefalia più comune in Giappone?
A
La distrofia muscolare congenita di Fukuyama (FCMD) è nota come forma frequente nei giapponesi. Causata da una mutazione del gene fukutina, è classificata come lissencefalia di tipo 2. Sebbene più lieve della sindrome di Walker-Warburg, può presentare reperti oftalmologici, pertanto si raccomandano controlli oculistici regolari.
Con la diffusione del sequenziamento di nuova generazione (NGS) e dell’analisi dell’esoma, l’identificazione dei geni responsabili della lissencefalia sta accelerando. Oltre alla classificazione fenotipica tradizionale, sta diventando possibile una classificazione più precisa basata sul genotipo. Ciò dovrebbe migliorare l’accuratezza della previsione del rischio di complicanze oftalmologiche e della valutazione prognostica.
Meccanismi molecolari dei disturbi della migrazione neuronale
Le correlazioni tra le mutazioni dei geni della tubulina (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B, ecc.) e le anomalie della formazione della corteccia cerebrale, nonché i disturbi dei movimenti oculari, stanno diventando sempre più chiare. Queste conoscenze potrebbero costituire la base per lo sviluppo futuro di terapie molecolari mirate.
Viene studiata l’efficacia di un programma di intervento visivo precoce per bambini con lissencefalia complicata da deficit visivo corticale (CVI). Approcci come l’adattamento ambientale e l’uso di dispositivi retroilluminati per massimizzare la funzione visiva residua stanno attirando l’attenzione. La CVI è la causa più comune di disabilità visiva infantile nei paesi sviluppati e molti casi presentano displasie corticali sottostanti (lissencefalia, pachigiria, polimicrogiria, ecc.). La definizione di metodi di valutazione standardizzati e l’accumulo di studi randomizzati controllati sono sfide future [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
