La sindrome PHACES è una neurocutaneosi (facomatosi) caratterizzata da un grande emangioma infantile segmentario cervico-facciale associato a multiple malformazioni strutturali. Numero OMIM 606519. Le facomatosi sono un gruppo di malattie con lesioni proliferative benigne della pelle, del sistema nervoso centrale e dell’occhio, e sono considerate una forma di neurocristopatia.
I componenti indicati dall’acronimo sono i seguenti.
P (Posterior fossa malformation) : malformazione della fossa cranica posteriore
H (Hemangioma) : emangioma cervico-facciale di 5 cm o più
A (Arterial anomaly) : anomalia arteriosa
C (Cardiac anomaly) : anomalia cardiaca
E (Eye anomaly) : anomalia oculare
S (difetto sternale/addominale) : difetto dello sterno o dell’addome
Nel 1978 Pascual-Castroviejo riportò il primo caso e nel 1996 Frieden stabilì l’acronimo PHACES1). Nel 1998 Boulinguez estese il concetto come PHACES. È anche chiamato «associazione PHACE» o «sindrome di Pascual-Castroviejo tipo II (P-CIIS)». Il codice ICD-10 è Q28.8.
Le caratteristiche epidemiologiche sono le seguenti1).
Si verifica nel 2-3% di tutti gli emangiomi infantili
Associato a circa il 20% degli emangiomi cervico-facciali. Negli emangiomi giganti o segmentali, 20-31%
Rapporto maschi:femmine 8:1–10:1 (ipotesi di ereditarietà dominante legata all’X)
Più comune nei caucasici e negli ispanici
Sporadico, non ereditario
QQuanto è rara la sindrome PHACES?
A
Complica il 2–3% di tutti gli emangiomi infantili e circa il 20% degli emangiomi cervico-facciali 1). Sono stati riportati oltre 250 casi, ma rimane una malattia rara e non sono ancora stati condotti studi longitudinali a lungo termine.
Trattandosi di una malattia scoperta nell’infanzia, di solito non si osservano sintomi soggettivi nel paziente. I genitori spesso consultano un medico dopo aver notato una massa rosso-violacea sul viso, uno strabismo o uno sguardo che non fissa.
Un emangioma segmentale cervico-facciale di dimensioni superiori a 5 cm è caratteristico1). Si estende lungo la distribuzione dei dermatomi V1-V3 del nervo trigemino. L’emangioma frontotemporale comporta un alto rischio per cervello e occhi, mentre l’emangioma mandibolare comporta un alto rischio cardiovascolare. L’emangioma regredisce spontaneamente entro i 7 anni di età2). In caso di emangioma sottoglottico, si verifica stenosi delle vie aeree nel 25-50% dei casi1).
Altri reperti oftalmici includono esoftalmo, glaucoma congenito, sindrome di Horner, strabismo ed emangiomi congiuntivali e coroideali. In fino a due terzi dei casi, l’emangioma facciale può causare ambliopia o strabismo.
Le anomalie del segmento posteriore (anomalia della papilla a gloria mattutina, ipoplasia del nervo ottico, persistenza di vasi fetali, ecc.) costituiscono il criterio diagnostico principale 1). Le anomalie del segmento anteriore (coloboma, cataratta, microftalmia, ecc.) sono criteri secondari. In fino a 2/3 dei casi, l’emangioma facciale può causare ambliopia o strabismo.
L’eziologia è sconosciuta e si ritiene sporadica e non ereditaria. Sono state proposte le seguenti ipotesi.
Ipotesi di ereditarietà dominante legata all’X: Il rapporto maschi-femmine di 8:1-10:1 suggerisce una mutazione genica legata all’X 1). Il tasso di aborto spontaneo nei feti maschi potrebbe essere elevato.
Ipotesi del difetto di sviluppo embrionale: teoria secondo cui si tratti di un disturbo dello sviluppo embrionale tra la 3ª e la 12ª settimana di gravidanza
Ipotesi della mutazione somatica derivante dalla cresta neurale: è supportata dalla coincidenza dei difetti della linea mediana e del pattern di distribuzione delle anomalie arteriose con le vie di migrazione delle cellule della cresta neurale. Le anomalie dello sviluppo delle cellule della cresta neurale possono essere la causa sottostante dei sintomi oculari della facomatosi.
Multifattoriale : Un’analisi genome-wide delle variazioni del numero di copie in 98 soggetti non ha rilevato mutazioni comuni, suggerendo un’eziologia multifattoriale.
È stata riportata una frequenza significativamente elevata di preeclampsia e placenta previa. Anche l’ipossia è elencata come fattore di rischio. Non ci sono raccomandazioni per la prevenzione primaria.
In presenza di un emangioma cervico-facciale >5 cm, sospettare la sindrome PHACES. I criteri diagnostici sono stati stabiliti nel 2009 e rivisti nel 20161).
PHACES certo: emangioma cefalico >5 cm + 1 criterio maggiore, o 2 criteri minori
Caso sospetto: emangioma cefalico >5 cm + 1 criterio minore
I dettagli dei criteri principali e secondari sono i seguenti 1).
Sistema
Criteri principali
Criteri secondari
Struttura cerebrale
Malformazione della fossa cranica posteriore
Anomalia della linea mediana / displasia corticale
Vasi e arterie
Anomalie delle arterie cerebrali e cervicali, anastomosi carotido-vertebrobasilare persistente
Sindrome di Sturge-Weber : angioma facciale (territori V1 e V2 del trigemino, unilaterale) + angioma meningeo omolaterale + glaucoma. In presenza di angioma palpebrale, il tasso di glaucoma è del 30-70%. Il glaucoma ad esordio precoce si verifica in circa il 60% dei casi tra la nascita e i 4 anni.
Emangioma infantile isolato : lesione singola che non soddisfa i criteri PHACES.
Macchia di vino porto : malformazione capillare che non regredisce.
Sindrome LUMBAR : associazione di emangioma lombo-sacrale e anomalie degli organi pelvici.
Sindrome di Wyburn-Mason: malformazioni artero-venose della retina e del sistema nervoso centrale
QQuali sono i criteri per una diagnosi definitiva?
A
Secondo i criteri diagnostici rivisti nel 2016 1). Una diagnosi definitiva di PHACES viene posta in presenza di un emangioma cefalico >5 cm associato ad almeno un criterio maggiore (o due criteri minori). Se è presente un solo criterio minore, si tratta di un caso sospetto. Per la diagnosi è necessario uno screening sistematico con RMN/ARM, ecocardiografia ed esame oftalmologico.
È essenziale una collaborazione multidisciplinare (neurologia, cardiologia, oftalmologia). Non esiste un protocollo standard stabilito; il trattamento è individualizzato in base ai sintomi.
Posologia : 2 mg/kg/die in 3 dosi frazionate2). Farmaco di prima scelta per l’emangioma infantile.
Attenzione nei pazienti PHACES : In caso di stenosi arteriosa cerebrale, un calo pressorio può indurre ischemia cerebrale1). Prima dell’inizio è necessaria una valutazione vascolare cerebrale con ARM o altro.
Gestione degli effetti collaterali : In caso di bradicardia, considerare l’atropina1).
Farmaci adiuvanti
Aspirina : Utilizzata per la prevenzione di eventi ischemici.
Captopril : utilizzato in caso di insufficienza cardiaca 1).
Sirolimus : utilizzato nei casi refrattari al propranololo1)2). Come inibitore di mTOR, sopprime la proliferazione degli emangiomi.
Corticosteroidi: desametasone1)・prednisolone 2 mg/kg/die2). Attualmente non raccomandato.
È necessario un follow-up multidisciplinare continuo. La prognosi dipende dal tipo e dalla gravità delle manifestazioni extracutanee. Gli emangiomi regrediscono spontaneamente entro i 7 anni di età 2), ma nella fase proliferativa con rischio di compressione d’organo è importante un intervento precoce 2).
QQuali sono le precauzioni da prendere durante la somministrazione di propranololo?
A
Nei pazienti con PHACES, l’incidenza di stenosi delle arterie cerebrali è elevata, quindi la riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca causata dal propranololo comporta il rischio di ischemia cerebrale 1). Prima della somministrazione, valutare i vasi cerebrali con MRA e utilizzare con cautela mantenendo la pressione di perfusione cerebrale. In caso di bradicardia, considerare la somministrazione di atropina.
6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati
Questa teoria sostiene che durante il periodo embrionale dalla 3ª alla 12ª settimana di gestazione, quando i tessuti cervico-facciali, cerebrali, cardiovascolari e oculari si formano in modo coordinato, si verifichi uno sviluppo insufficiente. Si ritiene che anomalie vascolari e distruzione della parete arteriosa siano coinvolte.
Ipotesi 2: Mutazione somatica delle cellule derivate dalla cresta neurale
Questa ipotesi è supportata dalla corrispondenza dei pattern di difetti della linea mediana e anomalie arteriose con le vie di migrazione delle cellule della cresta neurale. Poiché la maggior parte delle cellule mesenchimali della formazione oculare derivano dalla cresta neurale, un’anomalia dello sviluppo delle cellule della cresta neurale potrebbe essere la causa sottostante dei sintomi oculari della facomatosi.
Il rapporto maschi-femmine di 8:1-10:1 suggerisce una mutazione genetica dominante legata all’X 1), ma studi comparativi non hanno confermato un fenotipo grave nei maschi. Un’analisi genome-wide delle variazioni del numero di copie su 98 persone non ha rilevato mutazioni comuni, suggerendo una malattia multifattoriale. Si ritiene che una formazione vascolare anomala e un indebolimento della parete arteriosa siano coinvolti in modo complesso.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Le analisi genome-wide non hanno rilevato varianti comuni e si riconosce la necessità del sequenziamento dell’intero genoma. Sebbene siano stati riportati oltre 250 casi, non sono stati condotti studi longitudinali a lungo termine1) e la chiarificazione della storia naturale rimane una sfida futura.
L’uso del sirolimus, un inibitore di mTOR, per emangiomi resistenti al propranololo è stato riportato1)2).
AbouZeid et al. (2021) hanno riportato due casi di emangiomi cutanei dorsali ed emangiomi paravertebrali mediastinici che hanno richiesto sirolimus dopo il trattamento standard con propranololo e prednisolone2). Viene sottolineata l’importanza di un intervento precoce negli emangiomi proliferativi a rischio di compressione d’organo (atrofia renale, stenosi delle vie aeree).
Nella gestione anestesiologica dei pazienti con PHACES, è stata riportata l’utilità del monitoraggio dell’ossigenazione cerebrale (rSO2) mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS)1). La valutazione continua della perfusione cerebrale potrebbe consentire la diagnosi precoce di eventi ischemici durante l’anestesia.
Abtahi D, Shakeri A, Tajbakhsh A. Facing PHACES Syndrome; Anesthesiologist’s Point of View. Anesth Pain Med. 2024;13(6):e141896.
AbouZeid AA, Mohammad SA, Ragab IA, Aly HG. Posterior Mediastinal and Cutaneous Back Hemangiomas in Infants: A New Association. Eur J Pediatr Surg Rep. 2021;9:e37-e40.
Hartemink DA, Chiu YE, Drolet BA, Kerschner JE. PHACES syndrome: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73(2):181-7. PMID: 19101041.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
