Das PHACES-Syndrom ist ein neurokutanes Syndrom (Phakomatose), das mit einem großen zervikofazialen segmentalen infantilen Hämangiom und multiplen strukturellen Fehlbildungen einhergeht. OMIM-Nummer 606519. Phakomatosen sind eine Gruppe von Erkrankungen mit gutartigen proliferativen Läsionen der Haut, des Zentralnervensystems und des Auges und werden als eine Form der Neurokristopathie angesehen.
Die durch das Akronym angegebenen Bestandteile sind wie folgt.
P (Posterior fossa malformation) : Fehlbildung der hinteren Schädelgrube
H (Hemangioma) : Hämangiom im Hals-Gesichtsbereich von 5 cm oder größer
A (Arterial anomaly) : arterielle Anomalie
C (Cardiac anomaly) : Herzfehler
E (Eye anomaly) : Augenfehler
S (Sternaler/abdominaler Defekt) : Defekt des Brustbeins oder des Abdomens
1978 berichtete Pascual-Castroviejo erstmals darüber, und 1996 etablierte Frieden das Akronym PHACES1). 1998 erweiterte Boulinguez das Konzept als PHACES. Es wird auch als „PHACE-Assoziation“ oder „Pascual-Castroviejo-Typ-II-Syndrom (P-CIIS)“ bezeichnet. Der ICD-10-Code ist Q28.8.
Die epidemiologischen Merkmale sind wie folgt1).
Tritt bei 2–3 % aller infantilen Hämangiome auf
Assoziiert mit etwa 20 % der zervikofazialen Hämangiome. Bei riesigen oder segmentalen Hämangiomen 20–31 %
Geschlechterverhältnis 8:1 bis 10:1 (Hypothese einer X-chromosomal dominanten Vererbung)
Häufiger bei Weißen und Hispanics
Sporadisch, nicht erblich
QWie selten ist das PHACES-Syndrom?
A
Es tritt bei 2–3 % aller infantilen Hämangiome und bei etwa 20 % der zervikofazialen Hämangiome auf 1). Es wurden über 250 Fälle berichtet, aber es bleibt eine seltene Erkrankung, und es wurden noch keine Langzeit-Längsschnittstudien durchgeführt.
Da es sich um eine im Säuglingsalter entdeckte Erkrankung handelt, treten beim Patienten in der Regel keine subjektiven Symptome auf. Die Eltern suchen häufig einen Arzt auf, nachdem sie einen rötlich-violetten Tumor im Gesicht, eine Abweichung der Augenstellung oder einen fehlenden Blickkontakt bemerkt haben.
Ein segmentales Hämangiom im Gesichts-Hals-Bereich von mehr als 5 cm ist charakteristisch1). Es erstreckt sich entlang der Dermatomverteilung des Trigeminusnervs V1–V3. Ein Hämangiom im frontotemporalen Bereich birgt ein hohes Risiko für Gehirn und Augen, während ein Hämangiom im Unterkieferbereich ein hohes kardiovaskuläres Risiko birgt. Das Hämangiom bildet sich bis zum Alter von etwa 7 Jahren spontan zurück2). Bei begleitendem subglottischem Hämangiom kommt es in 25–50 % der Fälle zu einer Atemwegsstenose1).
Optikusatrophie/-hypoplasie : Hypoplasie oder Atrophie des Sehnervs.
Papillenödem : durch erhöhten intrakraniellen Druck infolge einer hinteren Schädelgrubenfehlbildung.
Peripapilläres Sklerastaphylom : angeborene Vorwölbung der Sklera nach außen.
Netzhautgefäßanomalien : abnormer Verlauf der Netzhautgefäße aufgrund einer Entwicklungsstörung.
Vorderabschnittsanomalien (Nebenkriterium)
Kolobom : angeborener Defekt des Augengewebes, der Iris, Aderhaut und Netzhaut betrifft.
Iris-Hypoplasie: Unterentwicklung der Iris.
Hornhauttrübung / skleralisierte Hornhaut: angeborene Trübung oder Skleralisierung der Hornhaut.
Katarakt: angeborene Trübung der Linse.
Mikrophthalmus: Unterentwicklung des gesamten Augapfels.
Weitere ophthalmologische Befunde sind Exophthalmus, angeborenes Glaukom, Horner-Syndrom, Strabismus sowie konjunktivale und choroidale Hämangiome. In bis zu zwei Dritteln der Fälle kann ein Gesichtshämangiom zu Amblyopie oder Strabismus führen.
Anomalien des hinteren Augenabschnitts (Morning-Glory-Papillenanomalie, Optikushypoplasie, persistierende fetale Gefäße usw.) sind das Hauptkriterium für die Diagnose 1). Anomalien des vorderen Augenabschnitts (Kolobom, Katarakt, Mikrophthalmie usw.) sind Nebenkriterien. Bei bis zu 2/3 der Fälle kann ein Gesichtshämangiom zu Amblyopie oder Strabismus führen.
Die Ätiologie ist unbekannt und gilt als sporadisch und nicht erblich. Folgende Hypothesen wurden vorgeschlagen.
X-chromosomal-dominante Vererbungshypothese: Das Geschlechterverhältnis von 8:1 bis 10:1 deutet auf eine X-chromosomale Genmutation hin 1). Die Rate spontaner Fehlgeburten bei männlichen Föten könnte hoch sein.
Hypothese der Entwicklungsstörung während der Embryogenese: Theorie, dass es sich um eine Störung der Embryonalentwicklung in der 3. bis 12. Schwangerschaftswoche handelt
Hypothese somatischer Mutationen aus der Neuralleiste: Sie wird dadurch gestützt, dass das Verteilungsmuster von Mittelliniendefekten und arteriellen Anomalien mit den Migrationswegen der Neuralleistenzellen übereinstimmt. Entwicklungsstörungen der Neuralleistenzellen könnten die zugrunde liegende Ursache der Augensymptome der Phakomatose sein.
Multifaktoriell : Eine genomweite Analyse der Kopienzahlvariation bei 98 Personen ergab keine häufigen Mutationen, was auf eine multifaktorielle Ätiologie hindeutet.
Es wurde eine signifikant erhöhte Häufigkeit von Präeklampsie und Placenta praevia berichtet. Hypoxie wird ebenfalls als Risikofaktor genannt. Es gibt keine Empfehlungen zur Primärprävention.
Bei einem zervikofazialen Hämangiom >5 cm sollte ein PHACES-Syndrom vermutet werden. Die Diagnosekriterien wurden 2009 festgelegt und 2016 überarbeitet1).
Gesichertes PHACES: Kopfhämangiom >5 cm + 1 Hauptkriterium oder 2 Nebenkriterien
Verdachtsfall: Kopfhämangiom >5 cm + 1 Nebenkriterium
Die Einzelheiten der Haupt- und Nebenkriterien sind wie folgt 1).
System
Hauptkriterien
Nebenkriterien
Gehirnstruktur
Fehlbildung der hinteren Schädelgrube
Mittellinienanomalie / kortikale Dysplasie
Gefäße und Arterien
Anomalien der Hirn- und Halsarterien, persistierende Karotis-Vertebrobasilar-Anastomose
Sturge-Weber-Syndrom : Gesichtshämangiom (Trigeminus V1/V2, einseitig) + ipsilaterales meningeales Hämangiom + Glaukom. Bei Lidhämangiom beträgt die Glaukomrate 30–70 %. Frühmanifestes Glaukom tritt bei etwa 60 % zwischen Geburt und 4 Jahren auf.
Isoliertes infantiles Hämangiom : Einzelläsion, die die PHACES-Kriterien nicht erfüllt.
Feuermal : Kapilläre Fehlbildung, die nicht zurückgeht.
LUMBAR-Syndrom : Kombination aus lumbosakralem Hämangiom und Beckenorgananomalien.
Wyburn-Mason-Syndrom: arteriovenöse Malformationen der Netzhaut und des zentralen Nervensystems
QWas sind die Kriterien für eine definitive Diagnose?
A
Nach den 2016 überarbeiteten Diagnosekriterien 1). Ein definitives PHACES wird diagnostiziert, wenn ein >5 cm großes Kopfhämangiom zusammen mit einem Hauptkriterium (oder zwei Nebenkriterien) vorliegt. Bei nur einem Nebenkriterium handelt es sich um einen Verdachtsfall. Eine systematische Screening-Untersuchung mittels MRT/MRA, Echokardiographie und augenärztlicher Untersuchung ist für die Diagnose erforderlich.
Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit (Neurologie, Kardiologie, Augenheilkunde) ist unerlässlich. Es gibt kein etabliertes Standardprotokoll; die Behandlung erfolgt individuell je nach Symptomen.
Dosierung : 2 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen2). Mittel der ersten Wahl bei infantilem Hämangiom.
Vorsicht bei PHACES-Patienten : Bei zerebraler Arterienstenose kann ein Blutdruckabfall das Risiko einer zerebralen Ischämie auslösen1). Vor Beginn ist eine zerebrale Gefäßbeurteilung mittels MRA usw. erforderlich.
Nebenwirkungsmanagement : Bei Bradykardie sollte Atropin in Betracht gezogen werden1).
Adjuvante Medikamente
Aspirin : Wird zur Prävention ischämischer Ereignisse eingesetzt.
Captopril : Anwendung bei Herzinsuffizienz 1).
Sirolimus : Anwendung bei Propranolol-refraktären Fällen1)2). Als mTOR-Inhibitor hemmt es die Proliferation von Hämangiomen.
Nebennierenrindensteroide: Dexamethason1)・Prednisolon 2 mg/kg/Tag2). Derzeit nicht empfohlen.
Eine kontinuierliche multidisziplinäre Nachsorge ist erforderlich. Die Prognose hängt von der Art und Schwere der extrakutanen Manifestationen ab. Hämangiome bilden sich bis zum Alter von etwa 7 Jahren spontan zurück 2), aber in der proliferativen Phase mit Risiko einer Organkompression ist eine frühzeitige Intervention wichtig 2).
QWas ist bei der Verabreichung von Propranolol zu beachten?
A
Bei PHACES-Patienten ist die Komplikationsrate von Hirnarterienstenosen hoch, daher besteht bei einer durch Propranolol verursachten Senkung von Blutdruck und Herzfrequenz das Risiko einer zerebralen Ischämie 1). Vor der Verabreichung sollte eine zerebrale Gefäßbeurteilung mittels MRA erfolgen, und das Medikament sollte vorsichtig unter Aufrechterhaltung des zerebralen Perfusionsdrucks eingesetzt werden. Bei Auftreten einer Bradykardie sollte die Gabe von Atropin in Betracht gezogen werden.
Diese Theorie besagt, dass während der Embryonalperiode der 3. bis 12. Schwangerschaftswoche, wenn sich die kraniofazialen, zerebralen, kardiovaskulären und okulären Gewebe koordiniert bilden, eine Entwicklungsstörung auftritt. Es wird angenommen, dass Gefäßanomalien und Zerstörung der Arterienwand beteiligt sind.
Hypothese 2: Somatische Mutation von Neuralleistenzellen
Diese Hypothese wird durch die Übereinstimmung der Verteilungsmuster von Mittelliniendefekten und arteriellen Anomalien mit den Migrationswegen der Neuralleistenzellen gestützt. Da der Großteil der mesenchymalen Zellen der Augenbildung von Neuralleistenzellen abstammt, könnte eine Entwicklungsstörung der Neuralleistenzellen die zugrunde liegende Ursache der Augensymptome der Phakomatose sein.
Das Geschlechterverhältnis von 8:1 bis 10:1 deutet auf eine X-chromosomal dominante Genmutation hin 1), aber vergleichende Studien haben keinen schweren Phänotyp bei Männern bestätigt. Eine genomweite Kopienzahlvariationsanalyse bei 98 Personen ergab keine gemeinsamen Mutationen, was auf eine multifaktorielle Erkrankung hindeutet. Es wird angenommen, dass eine abnormale Gefäßbildung und eine Schwächung der Arterienwand komplex beteiligt sind.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Genomweite Analysen haben keine häufigen Varianten ergeben, und die Notwendigkeit einer Gesamtgenomsequenzierung wird erkannt. Obwohl über 250 Fälle berichtet wurden, wurden keine Langzeit-Längsschnittstudien durchgeführt1), und die Aufklärung des natürlichen Verlaufs bleibt eine zukünftige Herausforderung.
Die Verwendung des mTOR-Inhibitors Sirolimus bei Propranolol-resistenten Hämangiomen wurde berichtet1)2).
AbouZeid et al. (2021) berichteten über zwei Fälle mit Hämangiomen der Rückenhauthaut und mediastinalen paravertebralen Hämangiomen, die nach einer Standardtherapie mit Propranolol und Prednisolon dennoch Sirolimus benötigten2). Die Bedeutung einer frühzeitigen Intervention bei proliferativen Hämangiomen mit Risiko einer Organkompression (Nierenatrophie, Atemwegsstenose) wird betont.
Bei der Anästhesie von PHACES-Patienten wurde der Nutzen der zerebralen Oxygenierungsüberwachung (rSO2) mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) berichtet1). Die kontinuierliche Beurteilung der Hirnperfusion könnte eine frühzeitige Erkennung ischämischer Ereignisse während der Narkose ermöglichen.
Abtahi D, Shakeri A, Tajbakhsh A. Facing PHACES Syndrome; Anesthesiologist’s Point of View. Anesth Pain Med. 2024;13(6):e141896.
AbouZeid AA, Mohammad SA, Ragab IA, Aly HG. Posterior Mediastinal and Cutaneous Back Hemangiomas in Infants: A New Association. Eur J Pediatr Surg Rep. 2021;9:e37-e40.
Hartemink DA, Chiu YE, Drolet BA, Kerschner JE. PHACES syndrome: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73(2):181-7. PMID: 19101041.
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